[PDF] Vitamine C et risque lithiasique

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La lithiase rénale est une pathologie fréquente, récidivante et en constante expansion. Dans les pays industrialisés, elle affecte 5 à

10% de la population et est composée d"oxalate de calcium dans

80% des cas. En France, elle touche 8 à 10% de la population et

récidive dans environ 60% des cas. En 1993 aux Etats-Unis, la lithiase rénale était responsable de 0,9% des hospitalisations avec une durée moyenne de séjour de 3 jours et un coût de 1,83 milliards de dollars [1, 43]. En France, la colique néphrétique aiguÎ est responsable de 1% des consultations dans les services d"accueil et d"urgences et 80% des coliques néphrétiques sont d"origine lithia- sique [60]. La morbidité liée à la lithiase rénale est considérable en raison des épisodes d"obstruction, d"infections ou d"hématurie. Si la lithotritie extra-corporelle et l"endo-urologie ont révolutionné le traitement des calculs, l"exploration biologique et la prévention des récidives ne doivent pas pour autant être négligées. La compré- hension des mécanismes de formation de la lithiase urinaire est donc essentielle pour la prise en charge médicale des patients afin de réduire l"incidence, la morbidité et le coût de la lithiase rénale [38]. Les principaux facteurs de risque de la lithiase oxalo-calcique sont connus. Il s"agit de l"hyperoxalurie, l"hypercalciurie, l"hyperu- raturie, l"hypocitraturie, le pH urinaire bas et le faible volume des urines [11]. L "acide ascorbique a été impliqué dans la formation des calculs oxalo-calciques en raison de sa conversion en oxalate. Cependant, les études évaluant l"ef fet de l"acide ascorbique sur la lithogénèse ont produit des résultats contradictoires [6, 7, 39, 51]. L "acide ascorbique a été également lar gement utilisé comme acidifiant des urines pour le traitement des infections urinaires chroniques ou récidivantes [3, 36, 59]. Là encore, les données de la littérature sont contradictoires.

Le but de cet article a été de faire le point sur les effets de l"acideascorbique sur la lithogénèse et le pH urinaire à partir d"une revue

de la littérature.

ETATDES CONNAISSANCES

Historique

Le nombre d"articles originaux de recherche ou de revue concer- nant l"acide ascorbique (vitamine C l"acide ascorbique a été utilisé comme acidifiant des urines chez les patients porteurs de sondes urinaires à demeure ou souffrant d"in- fections urinaires à répétition [6, 36, 59]. L"acidification des urines potentialise l"action de certains antiseptiques urinaires. Ainsi, la Méthénamine (Mictasol®, Uraseptine Rogier®, Uromil®) est convertie de façon importante en milieu acide en formaldéhyde (métabolite actif de la Méthénamine Cependant, les études évaluant l"acidification des urines par l"acide ascorbique ont produit des résultats contradictoires. McD

ONALDet

M URPHYont mis en évidence un effet acidifiant des urines après prise orale quotidienne de 2, de vitamine C [31, 34, 35].

Al"op-

posé, W ALLet TISELIUSn"ont pas noté de modification du pH uri- naire après prise orale d"acide ascorbique [56]. La popularité de la vitamine C est en grande partie liée à Linus P AU- LINGqui, dans les années 70, a recommandé son utilisation pour la prévention de la grippe [20, 40, 41]. Depuis, la prise de vitamine C s"est généralisée et elle est largement utilisée pour des pathologies ? ARTICLE DE REVUE

Progrès en Urologie (2003

Vitamine C et risque lithiasique

Olivier TRAXER (1, Margaret Sue PEARLE (2, Bernard GATTEGNO (1, Philippe THIBAULT(1 (1Service d"Urologie, Hôpital Tenon, Paris, France, (2Department of Urology and Center for Mineral Metabolism and Clinical Research, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA

RESUME

La popularité de la vitamine C est liée à Linus Pauling qui, dans les années 70, a recommandé son utilisation

pour la prévention de la grippe. Depuis, la prise de vitamine C s"est généralisée et elle est largement utilisée dans

diverses pathologies. L"acide ascorbique (vitamine Cde risque de la lithiase oxalo-calcique en raison

de sa conversion enzymatique en oxalate. Cette responsabilité lithogène n"a cependant jamais été clairement éta-

blie. Les études évaluant l"effet de l"acide ascorbique sur la lithogénèse ont produit des résultats contradictoires.

L"acide ascorbique a également été largement utilisé comme acidifiant des urines pour le traitement des infec-

tions urinaires chroniques ou récidivantes. Là encore, les données de la littérature sont contradictoires.

Le but de cet article a été de faire le point surles effets de l"acide ascorbique surla lithogénèse et le pH urinai-

res à partir d"une revue de la littérature. Mots clés : Acide ascorbique, vitamine C, lithiase rénale, calcul, oxalate. 1290
Manuscrit reçu : juillet 2003, accepté : octobre 2003 Adresse pour correspondance : Dr. O. Traxer, Service d"Urologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris. e-mail : olivier.traxer@tnn.ap-hop-paris.fr Ref : TRAXER O., PEARLE M.S., GATTEGNO B., THIBAULT P., Prog. Urol., 2003, 13,

1290-1294 .

aussi diverses que le diabète, l"asthme, la cataracte, les maladies cardio-vasculaires ou cancéreuses et depuis peu dans les phénomè- nes de vieillissement en raison de son rôle anti-oxydant [15,16]. Ainsi, et particulièrement aux Etats-Unis, la consommation de vita- mine C dépasse régulièrement de 10 à 20 fois les apports journaliers recommandés (60 mg/jour En raison de cet excès de consommation d"acide ascorbique et de sa conversion en oxalate, plusieurs auteurs se sont interrogés sur un possible effet lithogène de la vitamine C [21, 33, 47-49]. Là enco- re, les résultats se sont révélés contradictoires [17]. Les controver- ses viennent principalement de la difficulté à doser l"oxalate en pré- sence d"ascorbate et de sa possible conversion in vitro en oxalate [4,

10, 42].

De nombreuses études ont rapporté une élévation de l"oxalate uri- naire chez des sujets sains après prise d"acide ascorbique, alors que d"autres n"ont pas noté de modifications. Les résultats ont été tout aussi contradictoires pour les patients lithiasiques [9, 17].

Pharmacocinétique de l"acide ascorbique

L"absorption de la vitamine C se fait dans le tube digestif par l"in- termédiaire d"un transporteur actif sodium-dépendant . Ce procédé est saturable et la capacité d"absorption est atteinte après une dose unique de 3 grammes [4, 22-24]. La pharmacocinétique de l"acide ascorbique suit une distribution non linéaire, l"absorption gastro- intestinale et la réabsorption tubulaire rénale étant deux procédés saturables. En utilisant de l"acide ascorbique marqué au carbone 14, H ORNINGa montré qu"avec une prise unique de 1, 2, 3, 4 et 5 g d"acide ascorbique la proportion d"acide ascorbique excrété dans les urines diminuait de 75% pour une dose absorbée de 1g, à 20% pour une dose absorbée de [24]. Une autre étude a montré que le taux d"acide ascorbique urinaire diminuait de 57% pour une prise de 2 fois 500 mg à 19% pour une prise de 3 fois par jour [25]. Selon l"étude deM

ÉLÉTHIL, la clearance rénale de l"acide

ascorbique serait directement dépendante de la concentration plas- matique [32]. En raison d"un processus saturable pour la réabsorp- tion tubulaire, la proportion d"acide ascorbique retrouvé dans les urines diminue de 73,2 +/- 25,7% pour un apport de 500 mg/j à

35,8 +/- 12% pour un apport de de vitamine C. Une étude

récente a montré que pour obtenir un taux d"acide ascorbique uri- naire détectable il fallait consommer des doses supérieure à 500 mg toutes les 12 heures [27]. L"acide ascorbique retrouvé dans les uri- nes correspond à la part non métabolisée mais l"acide ascorbique peut également être excrété au niveau urinaire sous la forme d"oxa- late et pour une moindre part au niveau respiratoire sous la forme de CO2. Au niveau urinaire, le rapport entre oxalate et acide ascor- bique décroît avec l"augmentation de la concentration urinaire d"a- cide ascorbique. Ceci explique que le processus de transformation de l"acide ascorbique en oxalate est également un processus limité [53].

Origines et mesure de l"oxalate urinaire

Classiquement, l"adulte sain excrète dans ses urines entre 15 et

40 mg/j d"oxalate (170 à 450 μmol/j) sous régime alimentaire

équilibré. Les patients atteints d"hyperoxalurie primaire peuvent excréter des quantités très importantes d"oxalate pouvant dépas- ser 100 mg par jour (supérieur à 1100 μmol/j). Une partie de l"oxalate urinaire est d"origine alimentaire. Les aliments riches en oxalate sont nombreux et variés (cacao, thé, épinards, rhubar- be, bettes, poivre ...). L "apport moyen en oxalate dans un régi- me alimentaire équilibré varie entre 80 et 100 mg (890 à

1100μmol/j). Cependant, une grande partie de l"oxalate est com-

plexée par le calcium dans l"intestin grêle puis excrété dans les selles sous forme d"oxalate de calcium. Ainsi, l"absorption digestive d"oxalate n"excède pas 10 à 20% des apports alimen- taires [30, 58]. H

ECKERSa montré que la concentration urinaire

d"oxalate pouvait augmenter de plus de 50% en cas d"alimenta- tion riche en oxalate [19]. Cependant, la majeure partie de l"oxa- late urinaire est d"origine endogène correspondant au produit du métabolisme de l"acide glycoxylique et de l"acide ascorbique. L"acide glycoxylique dérive lui-même du métabolisme de la gly- cine, de l"acide glycolique, de la sérine et représente environ 50 à 70% de l"oxalate urinaire. L"acide ascorbique est à l"origine d"environ 35 à 55% (10 à 20 mg une part mineure est liée au métabolisme du tryptophane, de la phénylalanine, de la tyrosine, de l"acide aspartique et des puri- nes. Les techniques récentes de mesure de l"oxalurie (par chromatogra- phie) ont montré que les anciens procédés étaient inappropriés parce qu"ils favorisaient la conversion in vitro de la vitamine C uri- naire en oxalate. Parallèlement, le stockage des urines sur milieu alcalin augmente artificiellement l"oxalurie par conversion in vitro de l"acide ascorbique en oxalate. F

ITURIa ainsi montré que le

chauffage des échantillons d"urine contenant de l"acide ascorbique augmentait de façon artificielle l"oxalurie de 298 +/- 120 à 434 +/-

260 μmol [14]. De la même façon, H

UGHESa montré chez 39 sujets

volontaires sains que l"utilisation d"une méthode de mesure colori- métrique nécessitant de chauffer les échantillons d"urine augmen- tait par un facteur 2 la concentration d"oxalate urinaire en compa- raison avec une méthode de mesure enzymatique sans chauffage, et ceci qu"elle que soit la prise d"acide ascorbique (1, 3, 6 ou 9g par jour). Les mêmes auteurs ont également montré que pour ces mêmes doses, la majeure partie était excrétée dans les urines sous forme inchangée [25]. Par ailleurs, S

CHMITTa montré que l"excré-

tion d"oxalate urinaire retournait à son niveau de base au plus tard un jour après arrêt de la prise orale d"acide ascorbique [46]. La mesure de la concentration d"oxalate urinaire après prise de de vitamine C dans des urines fraîches ou après stockage pendant 90 jours a montré qu"une grande partie de l"oxalate urinaire se formait in vitro au moment du stockage. Qui plus est, cette conversion in vitro est d"autant plus importante que le stockage se fait à tempé- rature ambiante et en milieu alcalin. Cette conversion in vitro de l"acide ascorbique urinaire en oxalate, au moment des procédures de stockage et de mesure, souligne l"im- portance de la préparation des échantillons urinaires avant mesure de l"oxalate urinaire. Malheureusement la majeure partie des publi cations ne spécifie pas les conditions et la durée de stockage des

échantillons urinaires.

Par ailleurs, les comprimés d"acide ascorbique utilisés dans toutes ces études ne sont pas toujours constitués d"acide ascorbique pur. La présence d"excipients, présents dans les comprimés du commer ce, a pu également modifier les résultats. Là encore, la majorité des publications ne spécifie pas la nature exacte des comprimés utilisés. Ces différences méthodologiques peuvent expliquer à elles-seules et en grande partie les résultats contradictoires rapportés dans la lit térature. Désormais, on sait que la mesure de l"oxalate urinaire en présence d"a- cide ascorbique doit s"effectuer sur des urines collectées en milieu acide et immédiatement réfrigérées pour permettre de bloquer la conversion non-enzymatique (in vitro

O. Traxer et coll., Progrès en Urologie (2003

1291

DONNEES CLINIQUES

Acide ascorbique et lithogénèse

Les résultats des études cliniques évaluant la responsabilité de l"a- cide ascorbique dans la lithogénèse oxalo-calcique sont contradic- toires.

Chez le sujet sain

Les études les plus anciennes ont rapporté une augmentation de l"oxalurie. Lamden a mis en évidence une augmentation de 45 mg/jour du taux d"oxalate urinaire après prise orale de 8 g/jour de vitamine C [28]. T AKENOUCHIa confirmé ces résultats, de même que T

AKIGUCHI(3 g/jourBRIGGSa rapporté une

augmentation de 622 μmol/jour du taux d"oxalate urinaire après prise orale de 4 g/jour de vitamine C [5]. K

ALLNERet HATCHont eux

aussi rapporté une augmentation de l"oxalurie en rapport avec des prises importantes de vitamine C (respectivement 5 et 4 g/jour 26
l"augmentation de l"oxalurie, elle n"est pas suffisante pour expli- quer de telles augmentations, particulièrement pour l"observation de B RIGGS[5]. C"est précisément dans ces études que les conditions de mesure de l"oxalurie et de stockage des échantillons d"urine font défaut. Il semble donc que la conversion in vitro d"acide ascorbique en oxalate soit le principal facteur de ces modifications. Les études les plus récentes contrôlant la conversion in vitro de l"a- cide ascorbique n"ont pas retrouvé de modification de l"oxalurie ou dans de faibles proportions. Ainsi, L

EVINEa montré qu"il existait

une augmentation de l"oxalurie de 300 à 440 μmol/j après une prise de 1 gramme d"acide ascorbique chez le sujet sain. Les auteurs ont utilisé une méthode prévenant la conversion in vitro de l"acide ascorbique en oxalate. Même si une oxalurie de 440 μmol/j reste dans les normes, l"augmentation a été statistiquement significative [29]. Al"inverse, les études de S

CHMIDT, HUGHESet FITURIn"ont pas

noté de modification de l"oxalurie après prise quotidienne de 2 ou 4 grammes d"acide ascorbique [14, 25, 46]. Finalement, la Troisième Conférence de Consensus sur la Vitamine C concluait en 1987 qu"il "semblait raisonnable d"affirmer que la prise orale de doses impor- tantes de vitamine C ne constituait pas un facteur de risque pour la lithiase oxalo-calcique chez la majorité des sujets sains" [44].

Chez le sujet lithiasique

Les résultats des études chez les sujets lithiasiques sont encore moins précis.

En 1978, S

MITHa rapporté une augmentation importante de l"oxa- lurie chez 5 sujets lithiasiques après prise de 4 g/jour d"acide ascor bique [50]. Là encore, cette augmentation semble avoir été liée à la méthode de mesure qui aurait favorisé la conversion non-enzyma- tique de l"acide ascorbique en oxalate. En 1985, P

ENDSEa observé

une augmentation significative de l"oxalurie chez des patients lithiasiques après prise de 6 g/jour de vitamine C en ayant contrôlé la conversion in vitro de l"acide ascorbique en oxalate [42].

En 1986, C

HALMERSa proposé une théorie séduisante pour expli- quer les modifications de l"oxalurie chez les sujets lithiasiques. Il a montré que l"hyper-oxalurie des sujets lithiasiques après prise orale de vitamine C, était liée à une hyper-absorption intestinale d"oxala- te provenant de la conversion in situ de l"acide ascorbique en oxa- late [8]. U RIVETZKYa confirmé les résultats de CHALMERS[55]. Les études les plus récentes n"ont pas rapporté de modification de l"oxa- lurie chez les sujets lithiasiques après prise orale de vitamine C [7,

12, 13, 57]. Ainsi, les études prospectives récentes de C

URHANn"ont

pas mis en évidence d"augmentation du risque lithogène lié à la prise d"acide ascorbique. Il a par ailleurs montré que les sujets lithiasiques, par comparaison aux sujets sains, n"avaient pas d"ap- ports plus importants en vitamine C [12-13]. En 2002, R

ODGERSa

publié les résultats d"une étude évaluant les effets de 5 régimes ali- mentaires différents sur la lithogénèse urinaire chez deux groupes de sujets sains de race noire et de race blanche. Un des cinq régi- mes était enrichi en vitamine C (2 grammes par jour n"ont pas noté de modification de l"oxalurie pour les deux groupes de sujets en rapport avec la prise d"acide ascorbique [45]. Deux cri- tiques majeures peuvent cependant être faites : les auteurs ont éva- lué uniquement des sujets sains sans antécédents lithiasiques, et ils n"ont pas contrôlé de façon stricte les apports alimentaires. Finalement, deux très récentes études sont venues une fois de plus contredire les données de la littérature en affirmant que l"acide ascorbique était un facteur de risque pour la lithiase oxalo-calcique [2, 54]. B AXMANNa évalué l"effet de l"acide ascorbique sur la lithogénèse et le pH urinaire chez 47 sujets lithiasiques et 20 sujets sains. 23 sujets lithiasiques et 20 sujets sains ont reçu 1 gramme de vitamine C/jour pendant 3 jours et les 24 autres sujets lithiasiques ont reçu 2 grammes/jour pendant 3 jours. Les auteurs ont observé une aug- mentation significative de l"oxalurie chez les patients lithiasiques et les sujets sains qu"elle que soit la dose d"acide ascorbique absorbée. Ils ont également montré qu"il existait une augmentation significa- tive du risque lithiasique par calcul de l"index de Tiselius. Enfin, aucune modification du risque lithiasique n"a été observée pour les deux groupes de patients et pour les deux dosages d"acide ascor- bique. Bien que les apports alimentaires n"aient pas été contrôlés de manière stricte, les résultats de cette étude sont en accord avec ceux de T

RAXER[2, 54].

Cette seconde étude a été menée sur un groupe de sujets sains et un groupe de sujets lithiasiques et a évalué les effets de l"acide ascor- bique sur la lithogénèse et le pH urinaire. Douze sujets volontaires sains et douze sujets aux antécédents de calculs oxalo-calciques ont participé à cette étude. Il s"agissait d"une étude randomisée en dou- ble aveugle comprenant une phase thérapeutique de 7 jours (admi- nistration d"acide ascorbique pur) et une phase contrôle de 7 jours (placebo Durant la phase thérapeutique (acide ascorbique chaque jour 2 grammes d"acide ascorbique. Durant la phase contrô le (placebo més d"acide ascorbique. L "alimentation et les boissons ont été iden- tiques et contrôlées durant les 2 phases de l"étude ("cage métabo- lique"). Les urines de 24 heures ont été collectées les deux derniers jours de chaque phase pour les études biochimiques et physico-chi- miques (J5-J6 et J6-J7 fectuée pour moitié sur milieu acide (10 ml HCl sion in vitro de l"acide ascorbique en oxalate et pour moitié sur milieu huileux (30 ml urique. Chaque collection a été immédiatement réfrigérée pour pré venir la conversion in vitro de l"acide ascorbique en oxalate. Un bilan sanguin a été réalisé la veille (J0 jours de chaque phase (J6-J7 Aucune anomalie n"a été notée sur les bilans sanguins réalisés à J0, J6 et J7 pour tous les sujets et pour les 2 phases de l"étude. Pour chaque sujet, aucune dif férence significative n"a été observée entre les 2 phases de l"étude pour l"ensemble des paramètres sanguins. L "augmentation de l"oxalurie a été significative pour les deux grou- pes de sujets : augmentation de 20% pour les sujets sains et de 33% 1292

O.Traxer et coll., Progrès en Urologie (2003

pour les sujets lithiasiques. De la même manière, le taux de satura- tion relative des urines en oxalate de calcium a significativement augmenté pour les deux groupes de sujets. La signification clinique d"une telle augmentation n"a pas été évaluée et à partir des résultats de cette étude, seule une augmentation du risque lithogène peut être évoquée. Enfin, les sujets sains et lithiasiques ont répondu de la même façon à la prise d"acide ascorbique. En effet, l"augmentation du risque lithogène n"a pas été plus importante pour les sujets lithia- siques [54].

Acide ascorbique et pH urinaire

MCDONALDet MURPHYont mis en évidence un effet acidifiant des urines après prise orale quotidienne de de vitamine C [31, 34,

35]. Al"opposé, W

ALLet TISELIUSn"ont pas noté de modification du pH urinaire [56]. Les deux récentes études sur l"effet de l"acide ascorbique chez le sujet sain et le sujet lithiasique ont confirmé les travaux les plus récents. Asavoir, l"absence d"acidification des urines pour une prise de 1 à 2 grammes par jour d"acide ascorbique [2, 54]. Toutefois, ces études ne permettent pas de conclure sur l"effet de doses plus importantes. Il faut cependant se souvenir que l"absorption intesti- nale de vitamine C est un processus actif saturé pour une prise orale unique de 3 grammes [27].

IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES

Pour les patients aux antécédents de calculs oxalo-calciques les données de la littérature permettent d"affirmer qu"ils doivent limi- ter leurs apports quotidiens en vitamine C sans dépasser une dose quotidienne que l"on peut fixer à 500 mg. D"une façon encore plus stricte, il est possible de recommander aux patients lithiasiques de ne pas dépasser les apports quotidiens nécessaires de 60 mg [37]. En pratique, cette dose d"acide ascorbique est apportée par 2 verres de jus d"orange (1 litre de jus d"orange contenant 350 mg de vita- mine C).[22]. Pour les sujets sains, il ne semble pas licite de préconiser une limi- tation d"apport en vitamine C. Enfin, l"utilisation de l"acide ascorbique à la dose de 2g/jour est inefficace pour acidifier les urines. Son utilisation dans cette indi- cation n"est donc pas recommandée.

CONCLUSION

L"acide ascorbique (vitamine C

risque de la lithiase oxalo-calcique en raison de sa conversion enzy- matique en oxalate. Cette responsabilité lithogène n"a jamais été clairement établie, de même que son effet acidifiant des urines. Les données les plus récentes de la littérature ont montré que la prise quotidienne de 1 à 2 grammes d"acide ascorbique augmentait de façon significative l"oxalurie chez les sujets sains et lithiasiques et de façon significative les taux de saturation relative des urines en oxalate de calcium. L"ensemble de ces résultats confirme que l"a- cide ascorbique est un facteur de risque pour la lithiase oxalo-cal- cique, même si la signification clinique d"un tel risque n"a pas été

évaluée.

Al"inverse, aucun effet de l"acide ascorbique sur le pH urinaire n"a été mis en évidence aux doses de 1 à 2 grammes par jour.

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