[PDF] Dualité fonctionnelle de LMP1: implication dans lapoptose et la

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AVERTISSEMENT

thesebum@ujf LIENS LIENS http://www.cfcopies.com/juridique/droit http://www.culture.gouv.fr/culture/infos 1

UNIVERSITE GRENOBLE ALPES

FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE

Année : 2016

Transformation des adénocarcinomes en cancer

bronchique à petites cellules :

Un mode de résistance au traitement

THESE

E DIPLOME

FERRER LÉONIE

THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE MEDECINE DE

GRENOBLE*

Le : 02/09/2016

DEVANT LE JURY COMPOSE DE

ux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. 2

Doyen de la FacultéM. le Pr. Jean Paul ROMANET

Année 2015

CORPS NOM-PRENOM Discipline universitaire

PU-PH ALBALADEJO Pierre Anesthésiologie réanimation

PU-PH APTEL Florent Ophtalmologie

PU-PH ARVIEUX-BARTHELEMY Catherine Chirurgie générale

PU-PH BALOSSO Jacques Radiothérapie

PU-PH BARONE-ROCHETTE Gilles Cardiologie

PU-PH BARRET Luc Médecine légale et droit de la santé PU-PH BENHAMOU Pierre Yves Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques

PU-PH BERGER François Biologie cellulaire

MCU-PH BIDART-COUTTON Marie Biologie cellulaire

MCU-PH BOISSET Sandrine Agents infectieux

PU-PH BONAZ Bruno Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie PU-PH BONNETERRE Vincent Médecine et santé au travail PU-PH BOSSON Jean-Luc Biostatiques, informatique médicale et technologies de com- munication

MCU-PH BOTTARI Serge Biologie cellulaire

PU-PH BOUGEROL Thierry Psychiatrie d'adultes

PU-PH BOUILLET Laurence Médecine interne

MCU-PH BOUZAT Pierre Réanimation

PU-PH BRAMBILLA Christian Pneumologie

PU-PH BRAMBILLA Elisabeth Anatomie et cytologie pathologiques MCU-PH BRENIER-PINCHART Marie Pierre Parasitologie et mycologie PU-PH BRICAULT Ivan Radiologie et imagerie médicale PU-PH BRICHON Pierre-Yves Chirurgie thoracique et cardio- vasculaire MCU-PH BRIOT Raphaël Thérapeutique, médecine d'urgence

PU-PH CAHN Jean-Yves Hématologie

MCU-PH CALLANAN-WILSON Mary Hématologie, transfusion PU-PH CARPENTIER Françoise Thérapeutique, médecine d'urgence PU-PH CARPENTIER Patrick Chirurgie vasculaire, médecine vasculaire

PU-PH CESBRON Jean-Yves Immunologie

PU-PH CHABARDES Stephan Neurochirurgie

PU-PH CHABRE Olivier Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques

PU-PH CHAFFANJON Philippe Anatomie

PU-PH CHARLES Julie Dermatologie

PU-PH CHAVANON Olivier Chirurgie thoracique et cardio- vasculaire

PU-PH CHIQUET Christophe Ophtalmologie

3 PU-PH CINQUIN PhilippeBiostatiques, informatique médicale et technologies de com- munication PU-PH COHEN OlivierBiostatiques, informatique médicale et technologies de com- munication PU-PH COUTURIER PascalGériatrie et biologie du vieillissement PU-PH CRACOWSKI Jean-LucPharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique

PU-PH CURE Hervé Oncologie

PU-PH DEBILLON ThierryPédiatrie

PU-PH DECAENS ThomasGastro-entérologie, Hépatologie

PU-PH DEMATTEIS MauriceAddictologie

MCU-PH DERANSART ColinPhysiologie

PU-PH DESCOTES Jean-LucUrologie

MCU-PH DETANTE OlivierNeurologie

MCU-PH DIETERICH KlausGénétique et procréation

MCU-PH DOUTRELEAU Stéphane Physiologie

MCU-PH DUMESTRE-PERARD ChantalImmunologie

PU-PH EPAULARD Olivier Maladies Infectieuses et Tropicales PU-PH ESTEVE FrançoisBiophysique et médecine nucléaire MCU-PH EYSSERIC HélèneMédecine légale et droit de la santé PU-PH FAGRET DanielBiophysique et médecine nucléaire

PU-PH FAUCHERON Jean-LucChirurgie générale

MCU-PH FAURE JulienBiochimie et biologie moléculaire PU-PH FERRETTI GilbertRadiologie et imagerie médicale

PU-PH FEUERSTEIN ClaudePhysiologie

PU-PH FONTAINE ÉricNutrition

PU-PH FRANCOIS PatriceEpidémiologie, économie de la santé et prévention PU-PH GARBAN FrédéricHématologie, transfusion

PU-PH GAUDIN PhilippeRhumatologie

PU-PH GAVAZZI GaétanGériatrie et biologie du vieillissement

PU-PH GAY EmmanuelNeurochirurgie

MCU-PH GILLOIS PierreBiostatiques, informatique médicale et technologies de com- munication MCU-PH GRAND SylvieRadiologie et imagerie médicale

PU-PH GRIFFET JacquesChirurgie infantile

PU-PH GUEBRE-EGZIABHER Fitsum Néphrologie

MCU-PH GUZUN RitaEndocrinologie, diabétologie, nutrition, éducation thérapeu- tique PU-PH HAINAUT Pierre Biochimie, biologie moléculaire PU-PH HENNEBICQ SylvianeGénétique et procréation PU-PH HOFFMANN PascaleGynécologie obstétrique

PU-PH HOMMEL MarcNeurologie

PU-PH JOUK Pierre-SimonGénétique

PU-PH JUVIN RobertRhumatologie

4

PU-PH KAHANE PhilippePhysiologie

PU-PH KRACK PaulNeurologie

PU-PH KRAINIK AlexandreRadiologie et imagerie médicale PU-PH LABARERE JoséEpidémiologie ; Eco. de la Santé PU-PH LANTUEJOUL SylvieAnatomie et cytologie pathologiques MCU-PH LAPORTE FrançoisBiochimie et biologie moléculaire MCU-PH LARDY BernardBiochimie et biologie moléculaire

MCU-PH LARRAT SylvieBactériologie, virologie

PU-PH LECCIA Marie-ThérèseDermato-vénéréologie

PU-PH LEROUX DominiqueGénétique

PU-PH LEROY VincentGastro-entérologie, hépatologie, addictologie

PU-PH LETOUBLON ChristianChirurgie générale

PU-PH LEVY PatrickPhysiologie

MCU-PH LONG Jean-AlexandreUrologie

PU-PH MACHECOURT JacquesCardiologie

PU-PH MAGNE Jean-LucChirurgie vasculaire

MCU-PH MAIGNAN MaximeThérapeutique, médecine d'urgence PU-PH MAITRE AnneMédecine et santé au travail MCU-PH MALLARET Marie-ReineEpidémiologie, économie de la santé et prévention MCU-PH MARLU RaphaëlHématologie, transfusion MCU-PH MAUBON DanièleParasitologie et mycologie

PU-PH MAURIN MaxBactériologie - virologie

MCU-PH MCLEER AnneCytologie et histologie

PU-PH MERLOZ PhilippeChirurgie orthopédique et traumatologie

PU-PH MORAND PatriceBactériologie - virologie

PU-PH MOREAU-GAUDRY AlexandreBiostatiques, informatique médicale et technologies de com- munication

PU-PH MORO ElenaNeurologie

PU-PH MORO-SIBILOT DenisPneumologie

MCU-PH MOUCHET PatrickPhysiologie

PU-PH MOUSSEAU MireilleCancérologie

PU-PH MOUTET FrançoisChirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, brûlogie MCU-PH PACLET Marie-HélèneBiochimie et biologie moléculaire

PU-PH PALOMBI OlivierAnatomie

PU-PH PARK SophieHémato - transfusion

PU-PH PASSAGGIA Jean-GuyAnatomie

PU-PH PAYEN DE LA GARANDERIE Jean-

FrançoisAnesthésiologie réanimation

MCU-PH PAYSANT FrançoisMédecine légale et droit de la santé

MCU-PH PELLETIER LaurentBiologie cellulaire

PU-PH PELLOUX HervéParasitologie et mycologie

5

PU-PH PEPIN Jean-LouisPhysiologie

PU-PH PERENNOU DominiqueMédecine physique et de réadaptation

PU-PH PERNOD GillesMédecine vasculaire

PU-PH PIOLAT ChristianChirurgie infantile

PU-PH PISON ChristophePneumologie

PU-PH PLANTAZ DominiquePédiatrie

PU-PH POIGNARD Pascal Virologie

PU-PH POLACK BenoîtHématologie

PU-PH POLOSAN MirceaPsychiatrie d'adultes

PU-PH PONS Jean-ClaudeGynécologie obstétrique

PU-PH RAMBEAUD JacquesUrologie

MCU-PH RAY PierreGénétique

PU-PH REYT ÉmileOto-rhino-laryngologie

MCU-PH RIALLE VincentBiostatiques, informatique médicale et technologies de com- munication

PU-PH RIGHINI ChristianOto-rhino-laryngologie

PU-PH ROMANET J. PaulOphtalmologie

MCU-PH ROUSTIT MatthieuPharmacologie fondamentale, pharmaco clinique, addictolo- gie MCU-PH ROUX-BUISSON NathalieBiochimie, toxicologie et pharmacologie PU-PH SARAGAGLIA DominiqueChirurgie orthopédique et traumatologie

MCU-PH SATRE VéroniqueGénétique

PU-PH SAUDOU Frédéric Biologie Cellulaire

PU-PH SCHMERBER SébastienOto-rhino-laryngologie PU-PH SCHWEBEL-CANALI CaroleRéanimation médicale PU-PH SCOLAN VirginieMédecine légale et droit de la santé MCU-PH SEIGNEURIN ArnaudEpidémiologie, économie de la santé et prévention PU-PH STAHL Jean-PaulMaladies infectieuses, maladies tropicales PU-PH STANKE FrançoisePharmacologie fondamentale MCU-PH STASIA Marie-JoséBiochimie et biologie moléculaire

PU-PH TAMISIER RenaudPhysiologie

PU-PH TERZI Nicolas Réanimation

PU-PH TONETTI JérômeChirurgie orthopédique et traumatologie PU-PH TOUSSAINT BertrandBiochimie et biologie moléculaire

PU-PH VANZETTO GéraldCardiologie

PU-PH VUILLEZ Jean-PhilippeBiophysique et médecine nucléaire PU-PH WEIL GeorgesEpidémiologie, économie de la santé et prévention

PU-PH ZAOUI PhilippeNéphrologie

PU-PH ZARSKI Jean-PierreGastro-entérologie, hépatologie, addictologie

PU: Professeur des

MCU: Maître de Conférences des Universités et Praticiens Hospitaliers 6 A mon président et directeur de thèse, Pr Denis Moro, Je vous remercie chaleureusement pour votre aide et votre enthousiasme, depuis pouvoir profiter longtemps de vos conseils.

Pr Christophe Pison, merci de

Pr Nicolas Girard,

conseils. Dr , merci pour ton aide et ta grande disponibilité. Je suis très Dr Giaj Levra, merci pour ton aide au cours de ce travail que nous allons poursuivre

Merci à tous les oncologues t,

possible. 7

Table des matières

Table des matières

8

Abréviations

CNPC 9 I

Épidémiologie du cancer bronc

Il représente la forme histologique la plus

15,9%3)

ique et le 10

CBNPC et analyses moléculaires

Il est actuellement recommandé de réaliser des analyses moléculaires sur le tissu de

Les 6 mutations et translocat

Quarante pour cent

s fréquentes que le patient est non comme ALK, PIK3CA, BRAF et HER2. 11

Barlesi F et al. Lancet 2016

8) Ces mutations surviennent entre les exons 18 et 21, qui codent pour une partie du des mutation 12 nt

Les mutations

l

Dans la majorité des casGFR ne

mutations connues. Traitement des CBNPC de stades avancés mutés EGFR 13

Ces mo

La médiane de survie s

mois, avec une qualité de vie supérieure à celle sous chimiothérapie.17) des patients.

Rosell R et al, Lancet Oncol. 2012

14 Les mécanismes de résistance aux ITKs ont été décrits dans plusieurs cas cliniques quist 21)
si ithélio 23)
Selon les études, 4 à 14% des patients présentent au moment de la résistance aux 30)
15 Les différents mécanismes de résistance aux ITK en fonction de leur

Yu H , Clin Cancer Res 2013

CBPC un mécanisme de résistance

29,31,32)

Les au diagnostic initial sont principalement des mutations 16 Ces CPC évalués sur des séries limitées en nombre de patients sont ou non porteu aux chimiothérapies de référence des CPC. Une partie des mécanismes moléculaires est connue mais compte tenu de la rareté cancers bronchiques non à petites cellules (CNPC) non mutés ont été aussi (21) progression, afin de

ème

La re

17 patient.40) de prélèvement, la procédure optimale et le coût effectif de ces re

Le CBPC

Le

Parmi les CPC, 2 % surviennent chez des

Le traitement

Pour les CBPC de stade I à III une radio chimiothérapie est proposée avec une survie 1 La transformation histologique des CNPC bronchique en CPC a été rarement 19 HWWH pWXGHHVW SURSRVpH SRXU PLHX[ FRQQDLWUH FHV UDUHV REVHUYDWLRQV GH

WUDQVIRUPDWLRQVHQ&3&

Matériel et méthode

V

WUDQVIRUPDWLRQ

pPLRORJLTXHV

VIRUPDWLRQ

HW 20 )UDQFRSKRQH GH &DQFpURORJLH 7KRUDFLTXH ,)&7 HWSDU XQ UpVHDX LQIRUPHO )UDQFHHWHQ,WDOLH VRXV

GHQRQLQFOXVLRQ

QWGH&3&RXGHFDUFLQRPHQHXURHQGRFULQHRQWpWp

SUpQRPqUHOHWWUHGX

21

UHFXHLOOLHVOHPDL

WXPRUDOUpSRQVHDXWUDLWHPHQW

LDJQRVWLFGHWUDQVIRUPDWLRQODERUDWRLUHGDWH

UDLWHPHQWHQFRXUVDXPRPHQWGHODELRSVLH

UW\SH

IUDQoDLVHWFDVLWDOLHQV

YDULDEOHVTXDOLWDWLYHV

O DLGHG

XQWHVWGXFKL

RXGH:LOFR[RQ

22
Les patients ont été suivis jusqu'au 26 mai 2015. 6$6 23

Résultats

DFWLIV

SOXSDUWGHVSDWLHQWVQ RQWGHVFDQFHUVSXOPRQDLUHVGHVWDGH,9OHV VXUODWXPHXUSULPLWLYHSXOPRQDLUHGHVFDVQ 'HX[FDVRQWEpQpILFLpVGH 24

SDWLHQWV

Tous (n=47) EGFR mutés

(n=34)

EGFR non mutés

(n=13) chi2 test ou

Wilcoxon

Age (années) 62 [56-70] 61 [54-73] 62 [56-64] 0.49 genre (féminin)(%) 27 (57) 21 (61) 6 (46) 0.33

PS (données

manquantes=2) (%) 0.54

0 18 (40) 12 (28) 6 (46)

1 25 (56) 19 (59) 6 (46)

2 2 (4) 1 (3) 1 (8)

Tabagisme

(données manquantes=4)(%) 0.04

Actif 4 (9) 2 (7) 2 (15)

Sevré 17 (40) 9 (30) 8 (62)

Jamais 22 (51) 19 (63) 3 (23)

Paquets/année

(données manquantes=5)

5 (31) 4 (44) 1 (14)

quotesdbs_dbs29.pdfusesText_35

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