[PDF] Contrôle épigénétique du développement

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I m/s n°6-7, vol.12, juin-juillet 96

Société Française de Génétique

Au XVIII

e siècle, deux théories du dé- veloppement s'affrontaient: la préfor- mation et l'épigenèse. Pour les parti- sans de la préformation, le nouvel être préexiste, déjà tout formé, à l'état de germe dans l'oeuf. Cette théorie a pour corollaire l'existence, dans les gamètes de l'un des deux sexes, d'autant de germes, emboîtés comme des poupées russes, que de générations à venir. Selon l'épigenè- se, l'embryon se forme graduelle- ment, à partir d'un oeuf indifférencié, par formation successive de parties nouvelles. Cette dernière théorie s'est progressivement imposée. La décou- verte du matériel génétique a fourni à l'épigenèse une base explicative: l'oeuf contient le programme qui va permettre le déroulement correct des phases successives du développement.

Ce dernier permet, à partir d'une cel-

lule oeuf originelle, la différenciation de milliers de types cellulaires diffé- rents coexistant et se divisant dans l'organisme adulte. Cela implique une diversification au cours du temps de l'expression du matériel génétique et le maintien des profils spécifiques d'expression à l'intérieur de chaque tissu. L'étude des mécanismes qui conduisent à ces changements d'ex- pression et qui assurent leur maintien et leur perpétuation constitue la base de l'épigénétique, telle qu'elle est dé- finie par R. Holliday [1].

A de rares exceptions près, telles que

la différenciation des gènes des immu- noglobulines dans les cellules lympho- cytaires, ces changements d'expression sont réversibles, et ne s'accompagnent pas de modifications dans la séquence des bases de l'ADN. Cela a conduit R.

Holliday à proposer une seconde défi-nition qui complète et élargit la pre-mière, selon laquelle l'épigénétiquedésigne "les processus d'hérédité nu-cléaire qui ne sont pas fondés sur desdifférences dans la séquence d'ADN».

Variété des processus épigénétiques

Plusieurs processus peuvent assurer

un changement stable et transmis- sible d expression g nique.

Un premier type de processus agit au

niveau post-transcriptionnel. Ainsi, le contr le de l expression du g ne Sex- lethal (Sxl)qui intervient dans le dé- terminisme du sexe chez la drosophi- le, s effectue au niveau de la maturation des ARNm. La protéine

Sxl, pr

sente seulement chez la fe- melle, est n cessaire à l'épissage de son propre ARN prémessager, éta- blissant ainsi un rétrocontrôle positif [2]. La stabilité de la protéine Sxl au cours de la division cellulaire assure la transmission de l tat épigénétique actif, puisque les deux cellules filles se retrouvent dans l'état d'expression de la cellule m re.

Un second type de processus agit au

niveau transcriptionnel. Ce type de processus est mis en oe uvre dans le contr le de la lysog nie chez le bac- t riophage lambda ([3] pour revue).

Deux s

ries de g nes y sont exprim s de mani re mutuellement exclusive.

La premi

re contient un g ne r pres- seur de la seconde et, r ciproque- ment, la seconde contient un gène r presseur de la premi re. Apr s l in- fection de la bactérie hôte, les deux s ries de g nes sont exprim es, mais tr s vite, un faible déséquilibre favori- sant l expression de l'un des deux ré- presseurs conduira à l'expressionContrôle épigénétique du développement

Marie-Odile Fauvarque

Jean-Luc RossignolSociété Française

de G n tique Pr sident

A. Nicolas

Pr sident d honneur

F. Jacob

Vice-pr

sidents

R. Berger

H. Pinon

C. Stoll

Secr taire g n ral

M. Solignac

Tr sorier

P.-M. Sinet

Pri re d adresser toute correspondance au Secr tariat g n ral de la SFG, Mi- chel Solignac, laboratoire de biologie et g n tique évolutives, bâtiment 13,

Cnrs, 91198 Gif-sur-Yvette Cedex,

France.

Comit de r daction

A. Bernheim

M. Bolotin-Fukuhara

M. Fellous

J. G nermont

B. Michel

R. Motta

A. Nicolas

S. Sommer

P. Thuriaux

D. de Vienne

Secr taire

M.-L. Prunier

Société Française de Génétique

II m/s n

°6-7, vol.12, juin-juillet 96

stable de la s rie de g nes correspon- dante, au d triment de l autre.

Le troisi

ème type de processus est

peut-

être le plus répandu, et sûre-

ment le plus

étudié actuellement. Il

correspond à des changements de configuration chromatinienne qui modulent l 'accès à l'ADN des facteurs de transcription pr

ésents dans la cel-

lule. En effet, ce n'est pas l'ADN nu qui sert de support moléculaire à la machinerie de transcription mais la chromatine, c 'est-à-dire l'ADN associé

à des protéines histones et non-his-

tones. Les modifications chromati- niennes permettent, comme dans le second cas, un contr

ôle au niveau

transcriptionneldel 'activitédesgènes.

Pourtant, ce contrôle n'est pas régi

par la pr

ésence dans la cellule de fac-

teurs de transcription, mais il suppose l'existence d'une nouvelle configura- tion chromatinienne qui, une fois éta- blie, est capable de s 'autoperpétuer.

L'inactivation épigénétique est asso-

ci

ée chez certains organismes à une

empreinte chimique de l'ADN. Chez les mammif

ères, la méthylation des

cytosines joue un rôle important dans le d

éveloppement: l'inactivation du

gène de la méthyltransférase qui contr

ôle cette méthylation entraîne la

mort pr

écoce de l'embryon de souris

[4]. Des protéines spécifiques recon- naissent l 'ADN méthylé [5], suggé- rant que la méthylation pourrait favo- riser le recrutement de protéines qui participent à l'état de la chromatine.

Bien que les exp

ériences de transfec-

tion montrent que la m

éthylation suf-

fit

à entraîner l'inactivation, le rôle de

la m

éthylation dans l'établissement

d'un état inactif n'est pas clair. L inactivation du chromosome X chez les femelles de mammif res [6] constitue un exemple remarquable de contr le épigénétique associé à une modification de l'état de la chro- matine. Cette inactivation s'effectue au d but du d veloppement et touche al atoirement un seul des deux X pr sents dans chaque cellule.

Elle assure chez les m

les et les fe- melles un niveau quivalent d expres- sion des g nes port s par le chromo- some X. Pour un g ne port par l X, la coexistence dans la même cellule des deux all les actif et inactif in- dique que les facteurs de transcrip-tion nécessaires sont bien présents dans le noyau: c'est l'accessibilité de ces facteurs aux g nes port s par le chromosome inactif qui est en cause.

Cela est mat

rialis par le change- ment d tat chromatinien tout à fait spectaculaire que subit le chromoso- me X inactiv ,qui se manifeste sur le plan cytologique par l'apparition du corpuscule de Barr. Le chromosome

X inactiv

pr sente aussi une hyper- m thylation. Toutefois, celle-ci n'est d cel e qu apr s l tablissement de l inactivation [6]. Le ph nom ne d empreinte g no- mique parentale chez les mammi- f res [7, 8] est galement associ des diff rences dans l tat de m thy- lation et pourrait impliquer des changements de l'état chromatinien.

Dans ce cas, les deux all

les ont t soumis dans la lignée germinale de chaque parent une empreinte diff rente, de sorte que seul l'un des deux est fonctionnel dans l'embryon (m/s n

°2, vol. 10, p. 216). Selon la nature

du g ne soumis l'empreinte, l'allèle inactif peut tre soit d origine pater- nelle, soit d origine maternelle. L encore, la coexistence dans la m me cellule des deux allèles, actif et inac- tif, indique que c'est l'accessibilité de l all le inactif qui est en cause.

La stabilit

mitotique et la repro- grammation à chaque génération sexu e de l inactivation du chromo- some X et de l empreinte g nomique parentale attestent de leur nature pig n tique.

Modifications de la chromatine au

cours du d veloppement

Les exp

riences de parth nogen se artificielle conduisent à des em- bryons avort s. D autres exp riences montrent que des gènes dont l'ex- pression est restreinte aux allèles d origine maternelle sont nécessaires au d veloppement de l'embryon, alors que ceux dont l'expression est restreinte aux all les d origine pater- nelle sont n cessaires au d veloppe- ment des annexes embryonnaires [7]. Une perturbation de l'empreinte g nomique parentale a donc des cons quences dramatiques sur le dé- veloppement, de même, en ce qui concerne l

inactivation du chromoso-me X. Pourtant, ces phénomènes sedistinguent des systèmes épigéné-

tiques jouant sur l activit des g nes qui interviennent directement dans le dquotesdbs_dbs1.pdfusesText_1

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