[PDF] Structure évolution et expression de gènes `` chimériques

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COLE DOCTORALE SCIENCE PRATIQUE ÉCOLE NORMALE SUPERIEURE DE CACHAN

THÈSE DE DOCTORAT

DE L"ÉCOLE NORMALE SUPÉRIEURE DE CACHAN

Présentée par

Monsieur Ashveen PEERBAYE

pour obtenir le grade de DOCTEUR DE L"ÉCOLE NORMALE SUPÉRIEURE DE CACHAN

Domaine :

SOCIOLOGIE

Sujet de la thèse :

LA CONSTRUCTION DE L"ESPACE GÉNOMIQUE EN FRANCE :

LA PLACE DES DISPOSITIFS INSTRUMENTAUX

Thèse présentée et soutenue à Cachan le 22 décembre 2004 devant le jury composé de :

Michel CALLON

Arie RIP

Vincent MANGEMATIN

Jean-Paul GAUDILLIÈRE

Pierre-Paul ZALIO

Catherine PARADEISE PROFESSEUR PROFESSEUR DIRECTEUR DE RECHERCHE DIRECTEUR DE RECHERCHE MAITRE DE CONFERENCES PROFESSEUR Président Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Directrice de thèse

G

ROUPE D"ANALYSE DES POLITIQUES PUBLIQUES

ENS CACHAN - CNRS - UPR 268

61, avenue du Président Wilson, 94235 CACHAN Cedex (France)

TABLE DES MATIERES

3

Table des matières

Remerciements

6

Introduction

7 Chapitre 1 - Séquences et conséquences du Projet Génome Humain

Introduction

1 - Séquencer le génome humain : où, comment et pourquoi ?

1.1 - Un peu de biologie...

1.2 - L"émergence d"un projet génome humain au Department of Energy

(1983-1986)

1.3 - La mise en place mouvementée d"un programme fédéral de

séquençage du génome humain (1986-1990)

2 - Cartes, séquences et chronomètre

2.1 - Un projet bicéphale : les débuts du HGP au NIH et au DOE (1990-

1992)

2.2 - L"après-Watson (1992-1996)

2.3 - La course au génome (1996-2003)

27
27
29
29
35
40
47
48
57
61

Chapitre 2 - L"espace génomique

Introduction

1 - Une révolution génomique ?

1.1 - La paillasse et la puce : petite visite guidée d"un laboratoire de

génomique fonctionnelle

1.2 - Qu"est-ce que la génomique ? À la recherche d"une définition de

travail

1.3 - L"espace génomique, un nouvel espace cognitif

2 - Aspects sociotechniques de l"espace génomique

2.1 - Shotgun hiérarchique vs. shotgun aléatoire global, ou la guerre des

stratégies de séquençage entre public et privé

2.2 - Les STS, un langage commun pour cartographier le génome humain :

la fin de l"économie des clones ?

2.3 - Un espace façonné par les attentes et les " visions » du futur

79
79
81
82
85
89
101
102
108
113
Chapitre 3 - Traditions et ruptures dans l"espace génomique français

Introduction

1 - Traditions biologiques

1.1 - L"école française de génétique

1.2 - Phylogénie moléculaire, réseaux neuronaux, intelligence

artificielle... : les premiers pas de la bioinformatique génomique en France

1.3 - Le Centre d"Études du Polymorphisme Humain

117
117
118
119
126
131

TABLE DES MATIERES

4

2 - Discontinuités et réorientations

2.1 - Généthon : une alliance inédite entre l"AFM et le CEPH

2.2 - La mise en place du GREG et du GDR 1029

2.3 - Réorientations de trajectoires : la fin du GREG et la création du CNS

et du CNG 135
135
140
144
Chapitre 4 - Une " genomics valley » dans le " désert »...

Introduction

1 - Traduire et reconfigurer : l"AFM, entre l"État et l"industrie

1.1 - L"AFM : une certaine conception de l"espace génomique

1.2 - Devenir un intermédiaire incontournable

1.3 - Traduire pour reconfigurer

2 - Passer le relais

2.1 - " L"État doit prendre le relais »

2.2 - De Génopole à Genopole® Evry

2.3 - Genopole Evry : la manifestation d"un réseau thématique d"action

publique ? 156
156
158
160
167
173
177
178
182
186

Chapitre 5 - Idéogrammes et intermédiaires

Introduction

1 - Génome, croissance et emploi

1.1 - , , ... : un nouveau faisceau

d"" idéogrammes » pour l"action publique ?

1.2 - et : " deux mots [...] bel et bien liés »

1.3 - Rompre avec les schémas anciens

2 - De l"expérience au modèle ?

2.1 - Engagements

2.2 - " Tout est à inventer »

2.3 - De Genopole Evry aux génopoles

193
193
195
196
202
206
212
214
218
223
Chapitre 6 - La culture matérielle de la génomique

Introduction

1 - Les formes élémentaires de la " machinerie épistémique » en génomique

1.1 - Outils, instruments et " machines épistémiques »

1.2 - Mètres, scopes, graphes et chambres

1.3 - Formes élémentaires et assemblages

2 - Assemblages en action : l"exemple des puces à ADN (microarrays)

2.1 - Origines et fondements des microarrays

2.2 - Une technologie protéiforme, transversale et à usages multiples

2.3 - Les microarrays comme plateforme

248
248
250
250
253
257
260
261
266
271
Chapitre 7 - Des plateformes dans l"espace génomique

Introduction

1 - Une politique des instruments ?

1.1 - Partager des instruments de recherche : la mise en place des

plateformes génomiques

1.2 - Définitions, recensements, évaluations 276

276
280
281
284

TABLE DES MATIERES

5

1.3 - Les plateformes génomiques comme investissement de forme

2 - La reconfiguration des usagers et des usages

2.1 - Comment les plateformes génomiques définissent, contraignent et

habilitent leurs utilisateurs

2.2 - Les plateformes génomiques et le " problème de la coopération » en

biologie moléculaire

2.3 - En guise de conclusion

289
298
298
305
313

Conclusion

316

Annexes

319

Bibliographie

321

REMERCIEMENTS

6

Remerciements

Cette thèse est l"aboutissement d"un travail rendu possible grâce aux investissements de toute une série de personnes et de collectifs, que je tiens tout particulièrement à remercier ici. Pierre Tambourin et Hélène Pollard m"ont accueilli au sein de Genopole Evry, et ont permis que mon séjour parmi eux se passe dans les meilleures conditions. Sans leur coopération et leur vigilance, il est probable que mon travail de terrain n"aurait jamais pu

aboutir. À Evry, j"ai rencontré plusieurs personnes qui de près ou de loin, par leur

attention, leurs patientes explications, leurs questions et leurs réponses m"ont rendu ce lieu et son fonctionnement un peu plus familiers. Je suis en particulier très redevable envers Hélène Pollard (Genopole Recherche), Geneviève Pietu (SGF/CEA), Patrick Faure, Véronique Dufay et Marina Bunelle (Genopole Entreprises). Je tiens également à remercier les autres personnes recontrées sur les sites secondaires de mon enquête, en particulier Hubert Vidal (Lyon), Jérôme Garin et Jacques

Joyard (Grenoble).

Catherine Paradeise a suivi et dirigé cette thèse avec un intérêt bienveillant et une encourageante exigence. Elle connaît plus que quiconque les multiples et hésitants

chemins que j"ai explorés lors de la construction de mes réflexions. Ses qualités de lectrice

attentive, en particulier, ont été pour moi un atout indéniable dans ce parcours. Vincent Mangematin a été un stimulant et agréable compagnon de route de cette thèse. J"ai beaucoup appris au gré de notre collaboration, et grâce à ses commentaires, ses critiques, et ses suggestions de lecture. Franck Aggeri, Anne Branciard, Maurice Cassier, Michel Grossetti, Philippe Larédo, Arie Rip, Terry Shinn, et Dominique Vinck ont tous manifesté à un moment ou à

un autre leur intérêt pour ce travail, en ont lu des versions préliminaires, et ont suggéré

des pistes et des lectures qui ont contribué de manière cruciale à enrichir mes réflexions.

Je remercie également Michael Hopkins, Thomas Le Bianic, Pascal Le Masson, Séverine Louvel et Alexandre Siné pour les échanges que nous avons pu avoir autour de ce travail. L"écriture de cette thèse a été une aventure qui a bénéficié de l"encourageante

énergie, de l"indéfectible amitié, et des patientes relectures de plusieurs amis. Je suis en

particulier redevable à mes collègues du Bureau 427 : Jean-Samuel Beuscart, Antoine Bernard de Raymond, Anne Revillard et Laure de Verdalle. Je tiens à remercier Gilles

Bastin, Élodie Béthoux, Sylvie Chicharro, Christel Finet, Sandrine Gousset, Éléonore

Lépinard, Séverine Louvel, Grégoire Mallard, Arnaud Mias, Takenori Motohashi, Sheel

Ram, et Pierre-Paul Zalio pour avoir été là aux moments cruciaux, et pour m"avoir

soutenu au quotidien. Cette thèse est pour eux. Elle est aussi pour Nirmala, Sullimanjee, Anoushka, et Francis.

INTRODUCTION

7

Introduction

En 1991, Walter Gilbert, figure proéminente de la biologie moléculaire

1, publiait

dans la revue Nature un article

2 exprimant sa vision d"un " changement de paradigme » en

train de se produire dans la biologie contemporaine, sous l"action catalytique du vaste programme de séquençage du génome humain qui commençait alors à se déployer (le Human Genome Project) et des prodigieuses évolutions technologiques affectant la biologie moléculaire :

Notre paradigme est en train de changer. La biologie moléculaire, qui est née de la

conviction que la meilleure approche consiste à commencer par identifier une région

appropriée de l"ADN, un gène, de le cloner puis de le séquencer, sert maintenant de base à

toutes les sciences biologiques. [...] À présent, le projet génome se propose d"établir le

motif général et la séquence complète de l"ADN composant l"ensemble des gènes qui

caractérisent toutes les espèces modèles que les biologistes étudient - y compris les êtres

humains. [...] La science en marche ne cesse de mettre au point des techniques de plus en

plus puissantes et inédites. Les techniques couramment utilisées débutent leur carrière en

tant que percées dans un laboratoire, pour être ensuite utilisées par plusieurs chercheurs, puis par des techniciens. Elles sont ensuite enseignées aux étudiants, et commercialisées sous la forme de services - pour finir éventuellement par être remplacées. Quinze ans plus tôt, personne ne pouvait établir des séquences d"ADN. Aujourd"hui tous les biologistes moléculaires le font et, d"ici cinq ans, il sera possible de les acheter à un fournisseur

extérieur. Tout cela aura été rendu possible simplement grâce aux enzymes de restriction.

En 1970, chacun de mes étudiants désirant travailler sur des molécules d"ADN devait produire ses propres enzymes de restriction. Dès 1976, ces enzymes étaient disponibles à la vente, et aujourd"hui aucun de mes étudiants ne sait plus les fabriquer. Il fut un temps où l"on devait synthétiser des triphosphates pour faire des expériences ; il fut également un temps, bien entendu, où l"on devait souffler soi-même le verre pour fabriquer ses ustensiles de laboratoire. 3 L"avènement du nouveau paradigme annoncé par Gilbert était envisagé comme un

bouleversement radical dans la manière dont la recherche en biologie était jusqu"alors

entreprise. La primauté de l"expérimentation et de l"observation dans les investigations

biologiques allait être renversée par les questionnements théoriques rendus possibles grâce

1 Physicien et chimiste de formation, reconverti à la biologie dans les années 1960, Gilbert reçut le prix

Nobel de chimie en 1980 pour ses travaux sur le séquençage de l"ADN.

2 W. GILBERT, 1991, "Towards a Paradigm Shift in Biology", Nature, 349 (10), p. 99.

3 Ibidem (traduction de l"auteur.)

INTRODUCTION

8

à la connaissance préalable des données génomiques et leur disponibilité dans des bases de

données informatiques :

Dans le paradigme actuel, la manière de s"attaquer aux problèmes de la biologie est

purement expérimentale. L"approche " correcte » est d"identifier un gène par une méthode expérimentale directe quelconque [...], de le cloner, le séquencer, obtenir son produit et

continuer ainsi le travail expérimental afin de chercher à comprendre sa fonction. Le

nouveau paradigme qui émerge désormais repose sur le fait que tous les gènes seront connus (en ce sens qu"ils résideront dans des bases de données accessibles électroniquement), et que le point de départ d"une investigation biologique sera théorique. Un chercheur individuel commencera par élaborer une conjecture théorique, et se tournera seulement alors vers l"expérimentation afin de poursuivre ou tester cette

hypothèse. La biologie elle-même continuera à être pratiquée comme une science à petite

échelle (small science) - soumise à l"inspiration et à l"intuition individuelles pour produire

des connaissances nouvelles - mais les réactifs que le chercheur utilisera inclueront la connaissance de la séquence primaire de l"organisme, ainsi qu"une liste de toutes les

déductions antérieures produites à partir de cette séquence. À quelle vitesse ce changement

se produira-t-il ? Il se produit aujourd"hui même. 4 Afin de pouvoir s"inscrire dans ce nouveau paradigme, Walter Gilbert évoquait la

nécessité pour les biologistes de développer les compétences informatiques indispensables

pour accéder aux données de séquences, et invitait ses collègues à transformer

radicalement leurs manières de travailler, en mettant leurs données en réseau et en les rendant immédiatement accessibles : Afin d"utiliser ce flot de connaissances, qui vont submerger les réseaux informatiques du monde entier, les biologistes doivent non seulement s"initier à l"informatique, mais également modifier leur approche du problème de la connaissance de la vie. La multiplication par dix qui se produira prochainement dans la quantité d"informations contenues dans les bases de données va bientôt diviser le monde entre ceux qui ont et ceux qui n"ont pas, à moins que chacun d"entre nous se connecte à ces informations et apprenne à les examiner pour y repérer les éléments dont nous avons besoin. [...] Nous devons connecter nos ordinateurs au réseau mondial qui nous donne accès aux changements quotidiens dans les bases de données et rend immédiates les communications entre nous. Il

est nécessaire d"améliorer les logiciels de visualisation et d"analyse des matériels - et nous

devons apprendre à les utiliser plus efficacement. Tout comme des kits commerciaux, ces programmes nous simplifieront la vie, mais comme avec les kits, nous devons en savoir suffisamment sur leur fonctionnement pour les utiliser efficacement .5 Onze ans plus tard, le 24 avril 2002, en France. Le ministre de la Recherche, Roger

Schwartzenberg, procède à l"installation d"un Groupement d"intérêt scientifique : l"Institut

National de Génomique des Cancers. Dans le discours qu"il prononce à cette occasion, le

4 Ibidem.

5 Ibidem.

INTRODUCTION

9

ministre évoque les réalisations des pouvoirs publics en matière de génomique, et résume à

grand renfort d"abréviations la stratégie retenue dans l"organisation du programme national

visant à permettre à la France de " répondre au défi de la génomique », un programme qui

lie explicitement la " bataille du savoir » en génomique à des questions de santé publique

et à des préoccupations économiques :

La création de [cet institut] s"inscrit dans une démarche générale du ministère de la

Recherche visant à construire des instituts sans murs, dotés de moyens spécifiques, pour soutenir des grands programmes coordonnés de recherche portant sur des problèmes majeurs de santé publique. [...] J"installais ici même la semaine dernière le Consortium National de Recherche en Génomique, qui regroupe maintenant le Réseau National des Génopoles, [...] ainsi que les deux centres de ressources nationaux, le [Centre National de

Séquençage] et le [Centre National de Génotypage]. Ce Groupement d"Interêt Public

venait lui-même compléter la consolidation du pôle de génomique d"Evry [...]. Le

programme génomique, qui a été lancé le 1er février 1999, est le programme le plus

important de ce ministère. Nous avons ainsi pu répondre au défi de la génomique en dotant

la France de plateaux technologiques permettant à nos chercheurs d"avoir le même accès que leurs concurrents et de développer de grands programmes nationaux qui ont permis

d"accroître la visibilité de nos recherches. Cette bataille du savoir en génomique est

d"abord une bataille pour les malades. Le programme génomique a été construit sur les postulats suivants :

• Le séquençage des génomes entiers, et en particulier celui de l"homme, est nécessaire

mais ne permettra pas de comprendre la fonction du vivant. Il faut donc se donner les moyens (plates-formes techniques, ressources biologiques, bio-informatique, exploration fonctionnelle) pour analyser la fonction des gènes. Ces moyens ne peuvent être développés par un seul organisme de recherche mais doivent être des ressources nationales ou régionales accessibles à la communauté scientifique, quel que soit l"organisme ou l"université d"appartenance.

• Les moyens à mettre en oeuvre sont des moyens importants et nécessitent la création et

la gestion d"instituts (avec ou sans murs) du type [Institut Fédératif de Recherche], dont la gestion devrait se faire de manière coordonnée entre les organismes.

• Les progrès de la connaissance en génomique entraînent le développement rapide

d"une industrie de la génomique. Les plates-formes technologiques soutenues par le secteur public ne doivent pas entrer en concurrence avec le secteur marchand. Ellesquotesdbs_dbs29.pdfusesText_35

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