[PDF] Etude des éléments régulateurs de lexpression des gènes chez l

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I "La vie, c"est comme une bicyclette, il faut avancer pour ne pas perdre l"équi- libre."

Albert Einstein

II

Remerciements

A 8 semaines de la soutenance de thèse, il est maintenant grand temps de fina- liser mon mémoire et de retourner un petit peu à la "vraie science" comme dirait mon directeur de thèse Charles Lecellier. Je vais justement commencer par le remer- cier, pour m"avoir accueillie dans son équipe et avoir été si disponible durant ces 3 années. Il a été patient quand j"en avais besoin, je lui en suis reconnaissante. C"est un passionné, jamais à court d"idées et à coté de qui l"on apprend beaucoup. Je le remercie également pour cette opportunité qu"il me donne, je dirais même cette chance, d"aller faire un court séjour à Vancouver. Je tiens également à remercier Laurent Bréhélin et Sophie Lèbre, sans qui notre équipe de travail ne serait pas la même, et qui apportent de la bonne humeur dans nos réunions. Ils m"ont co-encadrée sur une partie de ma thèse, m"ont donné de précieux conseils, notamment en statis- tiques, et ont suivi de près ou de loin le reste de mes travaux. Merci à Sophie, pour la touche féminine parmi les encadrants de notre petite équipe, à Christophe et May qui ont commencé leur thèse en même temps que moi ainsi qu"aux non-permanents (stagiaires, post-doc) qui se sont joints à nous pour quelques mois ou plus, et bonne chance à Raphaël qui prend la relève en tant que doctorant! Je remercie les membres de mon jury d"avoir accepté l"invitation d"assister à la présentation de mon travail et de le juger, mes rapporteurs, Anthony Mathelier et Cédric Notredame, et mes examinateurs, Raphaël Mourad, Thérèse Commes et Jean-Christophe Andrau. Merci à mes rapporteurs pour leurs précieux conseils et avis positifs suite à la lecture de mon mémoire. Je remercie particulièrement Cédric Notredame, Thérèse Commes et Jean-Christophe Andrau qui m"ont suivie lors des comités de thèse ou projets en collaboration et qui ont su m"aiguiller et me donner des conseils. De façon plus générale, je souhaite remercier tous les membres des deux instituts dans lesquels j"ai travaillé, l"IGMM et les membres de l"équipe d"Edouard Bertrand et de l"équipe de Rémi Bordonné. Même si entre biologistes et bioinformaticiens III IV on ne parle pas toujours la même langue, ils ont su me faire des remarques très intéressantes et pour certains m"ont aidée pendant ma courte période de manips! Merci également pour tous les moments de partage, les anniversaires et gâteaux qui vont avec. Je remercie l"équipe MAB à l"IBC, pour les pauses cafés, les discussions, scientifiques ou non, et je remercie les personnes avec qui j"ai pu travailler sur des projets annexes enrichissants. Je remercie grandement May, sans qui ma thèse n"aurait jamais été la même. Comme dans toute période de vie, mais encore plus amplifié en étant en thèse, on a eu des hauts et des bas et j"ai toujours pu compter sur elle. C"est mon binôme de thèse, avec qui on peut discuter de tout et se plaindre quand on en a besoin. Je suis

fière d"avoir été la testeuse attitrée de toutes tes nouveautés culinaires et je pense

que tu es maintenant prête à ouvrir ton restaurant (tu n"oublieras pas d"afficher ton diplôme de docteur et un poster de Panda)! Je remercie également Moana, ma par- tenaire de bioinformatique depuis l"écriture de nos premières lignes de codes, pour nos discussions de soutien mutuel et pour nos sessions BU, parfois manquées mais qui ont su s"intensifier au bon moment. Je remercie tous mes amis, ceux que j"ai rencontré à Sup Agro, ou autour du pre- mier barbeuc de demi-anniversaire, pour les bons moments passés ensemble. Même si l"on se voit moins, les parties de bang resteront emblématiques! Je remercie mes bichettes pour nos rencontres et moments entre filles au moins une fois par an. Je remercie Charline, après quelques temps sans se voir, il a fallu venir te retrouver en Thaïlande mais depuis, on a réussi à rattraper le temps perdu; et mes autres amis de Peip/Polytech que j"arrive encore à voir de temps en temps. Je remercie Marie et Pauline, mes plus grandes amies de collège, même en vacances sous la pluie c"est un plaisir de se retrouver! Je remercie les 5 doigts, pas toujours facile de se rassembler au même endroit au même moment mais les nombreux GIF que je reçois égayent mes journées, et je remercie le reste des 13 du lycée avec qui je passe encore de rares mais bons moments. Je remercie Émeline, mon amie de longue date et voisine préférée, un peu compliqué de se voir ces derniers temps, mais notre table au Café des Arts nous attend pour une session rattrapage! Je remercie toutes les personnes que j"ai pu côtoyer à Sunsud, avec qui j"ai joué au bad ou discuté, pour les sessions volley l"été sur la plage et pour les soirées jeux, en particulier Mélanie et Samir qui sont devenus de vrais amis. Je remercie également Juvibad (ou Juvibière, l"un ne marche pas sans l"autre) et toutes les personnes que V j"ai rencontrées, pour les moments de défoule sur les terrains et de détente autour d"une bière, les tournois dans la bonne humeur et les soirées raclette, andouillette, ou autres idées farfelues, avec une mention spéciale pour ma Jus", amie et partenaire au top! Je remercie Clément, avec qui j"ai fait un bon bout de chemin de vie, il m"a toujours supportée, encouragée, et m"a permis d"évoluer et d"être ce que je suis au- jourd"hui. Je remercie également toute sa famille ayant toujours été adorable avec moi, et Michèle pour ses bon petits plats. Je remercie du fond du cœur toute ma famille de m"avoir soutenue et conseillée. Ma sœur, chez qui j"ai squatté un paquet de fois le midi pour de bons petits repas, jamais sans le café et le carré de chocolat, les essentiels pour garder la ligne en thèse; mon père pour m"avoir donné goût à la recherche, pour les petites vacances partagées en famille, et avec Natasa pour nous avoir apporté à Lola et moi, une petite Oliana pleine de vie. Je remercie ma maman, sans qui je n"en serais pas là aujourd"hui, toujours présente et bienveillante dans les périodes difficiles, elle a su me chouchouter et me soutenir du début à la fin, ainsi que Jean-marie et sa bonne humeur; merci aussi pour les longs weekends partagés en Espagne et au Portugal avec vous et tous les enfants, qui ont été de vrais moments de bonheur. Je remercie ma mamie, ma mona et mon papou pour leur joie de vivre, pour toutes leurs atten- tions et bon produits de Lozère; mes cousines, oncle et tante aveyronnais; ma tata dont j"admire la force aujourd"hui, et mes cousins, je suis fière de vous et de votre courage. En fait, je suis sacrément fière de ma famille au complet et d"avoir un petit bout de chacun d"eux en moi. Enfin je remercie Théo, ma bulle de réconfort pendant les périodes difficiles, tu as su me re-motiver et me donner confiance quand je baissais les bras, me supporter dans la fatigue, le stress et la râlerie, et je sais que ce n"est pas une tâche facile! Je n"ai pas partagé la période de ma thèse, et de ma vie, la plus facile avec toi, mais tu as su faire preuve de patiente, de compréhension et prendre soin de moi comme un chef avec toutes tes petites attentions, je te dédie la palme d"or du meilleur compa- gnon de rédaction de thèse! Pour finir, et parce que je ne les oublierai jamais, j"ai une très grande pensée pour mon papi et mon tonton Eric partis trop tôt. VI

Table des matières

Table des figuresX

Introduction générale1

1 État de l"art3

1.1 Organisation tri-dimensionnelle de la chromatine au sein du noyau . . 4

1.1.1 De la double hélice d"ADN aux chromosomes . . . . . . . . . . 4

1.1.2 Hiérarchie de la chromatine et interactions . . . . . . . . . . . 9

1.1.3 Compartimentation spatio-temporelle du noyau . . . . . . . . 17

1.2 Segmentation du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1.2.1 Gènes et annotations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1.2.2 Différentes classes de gènes et leur organisation . . . . . . . . 26

1.2.3 Séquences régulatrices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

1.2.4 Modèles de segmentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

1.2.5 Éléments répétés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

1.3 Régulation de l"expression génique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

1.3.1 Facteurs de transcription et séquences régulatrices . . . . . . . 45

1.3.2 Transcription par l"ARN polymérase II . . . . . . . . . . . . . 49

1.3.3 Quantification de l"expression des gènes . . . . . . . . . . . . . 52

1.4 Dérégulation des contrôles de l"expression des gènes : variants et pa-

thologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

1.4.1 Altérations du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

1.4.2 Variants et maladies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

2 Résultats63

2.1 Instructions de régulation de l"expression des gènes présentes dans la

séquence ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

2.1.1 Choix du modèle statistique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

2.1.2 Modèles de prédiction de l"expression des gènes . . . . . . . . 66

2.1.3 Résultats et contribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

VII

TABLE DES MATIÈRESVIII

2.1.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

2.2 Caractérisation d"une nouvelle classe de longs ARNs non-codants in-

troniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

2.2.1 Signal de transcription associé à un motif poly-T . . . . . . . 101

2.2.2 Caractéristiques des CAGEs associés à un motif poly-T . . . . 101

2.2.3 Expression des CAGEs associés à un motif poly-T et lien avec

leurs gènes hôtes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

2.2.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

2.3 Projet annexe : modélisation de la vitesse d"élongation de l"ARN po-

lymérase II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

2.3.1 Méthode expérimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

2.3.2 Méthode computationnelle de détection des fronts . . . . . . . 157

2.3.3 Modèle de prédiction du taux d"élongation . . . . . . . . . . . 159

2.3.4 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

2.3.5 Limites de la méthode expérimentale et du modèle . . . . . . 165

2.3.6 Travaux en cours : modélisation du taux d"élongation d"un

point de vue biophysique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

3 Discussion et perspectives168

Table des figures

1.1 De la double hélice d"ADN au chromosome . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.2 Structure d"un nucléosome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.3 Différentes modifications d"histones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.4 Combinaisons de marques épigénétiques associées à des gènes activés

ou réprimés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.5 Principe du Hi-C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.6 Définition des TADs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.7 TADs ou domaines similaires chez plusieurs espèces . . . . . . . . . . 12

1.8 Compartiments A et B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.9 TADs versus compartiments A et B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.10 Interactions inter-chromosomes et territoires chromosomiques . . . . . 16

1.11 Découverte de l"existence des territoires chromosomiques . . . . . . . 17

1.12 Densité de la chromatine au sein du noyau par microscopie . . . . . . 18

1.13 Lamina et LADs constitutifs et facultatifs . . . . . . . . . . . . . . . 19

1.14 Stratégies d"annotation du génome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.15 Catégories de lncRNA établies par FANTOM . . . . . . . . . . . . . 25

1.16 Logo des motifs associés aux sites d"épissage accepteur et donneur . . 27

1.17 Organisation d"un gène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

1.18 Éléments régulateurs distaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

1.19 Fonctionnement des insulators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

1.20 Principe d"une expérience de ChIP-seq . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

1.21 Proportion des différents composants du génome humain . . . . . . . 38

1.22 Classification des éléments transposables . . . . . . . . . . . . . . . . 39

1.23 Structure d"un transposon à ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

1.24 Les différentes classes de rétrotransposons . . . . . . . . . . . . . . . 40

1.25 Rétrotransposition des SINEs et LINEs . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

1.26 Modèle de représentation d"un motif sous forme de PWM . . . . . . . 48

1.27 Structure de l"ARN polymérase II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

1.28 Profil de densité de l"ARN Polymérase II pour un gène hypothétique . 52

IX

TABLE DES FIGURESX

1.29 Séquençage Heliscope adapté aux données de CAGE . . . . . . . . . . 55

1.30 Principales technologies de séquençage pour quantifier le transcriptome 56

2.1 Comparaison de la géométrie de la pénalisation du lasso et du ridge . 65

2.2 CAGEs associés à un motif poly-T exprimés versus non-exprimés . . 103

2.3 Profils de ChIP-seq de l"ARN Polymérase II . . . . . . . . . . . . . . 157

2.4 Principe de l"algorithme de programmation dynamique de détection

des fronts d"ARN Pol II optimaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

2.5 Représentation du taux d"élongation de l"ARN Polymérase II en fonc-

tion de la distance parcourue entre le front et la fin du gène. . . . . . 160

2.6 Représentation schématique des fronts de polymérases avançant sur

le gène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

2.7 Distribution des taux d"élongation des ARNs Pol II aux différents

intervalles de temps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

2.8 Matrice de données des taux d"élongation de l"ARN Pol II. . . . . . . 163

3.1 Mutations somatiques observées dans différents types de cancers . . . 173

Introduction générale

Au sein de chaque organisme vivant, l"expression du génome contenant l"ensemble de l"information génétique est étroitement contrôlée afin d"assurer une grande diver- sité de types cellulaires et de fonctions. Selon le dogme central de la biologie, les informations permettant à la cellule d"assurer ses fonctions sont contenues dans les gènes. Ces gènes donnent naissance à des protéines via la transcription de l"ADN en ARN, puis la traduction de l"ARN en chaîne d"acides aminés. Cependant, ces gènes ne représentent qu"une très petite portion de notre génome et on quantifie les exonsquotesdbs_dbs31.pdfusesText_37

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