[PDF] Adaptive biasing algorithms: mathematical analysis and applications

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Sorbonne Université

LJLL Doctoral SchoolÉcole Doctorale Sciences Mathématiques de Paris Centre University DepartmentLaboratoire Jacques-Louis Lions

Thesis defended byLiseMaurin

Defended on16thDecember, 2021

In order to become Doctor from Sorbonne Université

Academic FieldApplied mathematics

Adaptive biasing algorithms:

mathematical analysis and applications in molecular dynamics

Thesis supervised byJean-PhilipPiquemalSupervisor

TonyLelièvreSupervisor

PierreMonmarchéCo-Supervisor

Committee members

RefereesJulianTugautAssociate Professor at Université

Jean Monnet

BenedictLeimkuhlerProfessor at University of Edin- burgh ExaminersVirginieEhrlacherAssociate Professor at École des

Ponts Paris-Tech

YvonMadayProfessor at Sorbonne Université

SupervisorsJean-PhilipPiquemalProfessor at Sorbonne Université TonyLelièvreProfessor at École des Ponts Paris- Tech

PierreMonmarchéAssociate Professor at Sorbonne

Université

Keywords:molecular dynamics, diffusion process, adaptive biasing algorithm, functional inequality, free energy, alchemical transition Mots clés:dynamique moléculaire, processus de diffusion, méthode de biais adaptatif, inégalité fonctionnelle, énergie libre, transitions alchimique

This thesis has been prepared at

Laboratoire Jacques-Louis Lions

Sorbonne Université

Campus Pierre et Marie Curie

4 place Jussieu

75005 Paris

France

T+33 1 44 27 42 98

Web Sitehttps://ljll.math.upmc.fr/

À Marine, Léana, Océane, Jennifer et Damien.

La Nature est un temple où de vivants piliers

Laissent parfois sortir de confuses paroles ;

L"homme y passe à travers des forêts de symboles

Qui l"observent avec des regards familiers.

Comme de longs échos qui de loin se confondent

Dans une ténébreuse et profonde unité,

Vaste comme la nuit et comme la clarté,

Les parfums, les couleurs et les sons se répondent. Il est des parfums frais comme des chairs d"enfants, Doux comme les hautbois, verts comme les prairies, - Et d"autres, corrompus, riches et triomphants,

Ayant l"expansion des choses infinies,

Comme l"ambre, le musc, le benjoin et l"encens,

Qui chantent les transports de l"esprit et des sens.Charles Baudelaire,"Correspondances"

Abstractxi

Adaptive biasing algorithms: mathematical analysis and applications in molecular dynamics

Abstract

This thesis is dedicated to the study of adaptive biasing algorithms for molecular dynamics simulations,

from both theoretical and numerical perspectives. The goal of molecular dynamics is to obtain macro- scopic informations about a system of particles, given its microscopic description. Adaptive biasing algorithms are powerful tools in molecular dynamics, especially when one needs to compute a system"s

free energy. We will mainly focus on theAdaptive Biasing Forcealgorithm, whose key idea is to bias the

interaction force between the particles in order to enhance the sampling of the system"s configuration

space. In particular, we will study its robustness in the case of non-conservative interaction forces. We

will then proceed to design an enhanced sampling algorithm in the scope of alchemical transitions, where

the system"s evolution from an initial state to a final state is indexed by a parameterin[0;1]. Such

transitions are often used in pharmacology, as they allow the estimation of several free energies, such

as the binding free energy of a ligand with a receptor, or even the solvation free energy of a compound

in solvent. When coupled to the-dynamics method, which deals with the dynamic evolution of the parameter, theOrthogonal Space Random Walk(OSRW) sampling method may permit a better and

quicker sampling of the configuration space. Drawing inspiration from this algorithm, we will implement

an adaptive biasing method coupled to the-dynamics, and compare it with the original OSRW algo- rithm. This work led to the implementation of a new interface between the Tinker-HP program and the

Collective Variables module software.

Keywords:molecular dynamics, diffusion process, adaptive biasing algorithm, functional inequality, free energy, alchemical transitionRésumé

L"objet de cette thèse porte sur l"étude tant théorique que numérique de méthodes de biais adaptatifs

pour la dynamique moléculaire. Etant donnée une description microscopique d"un système de particules,

le but de la dynamique moléculaire est d"en déduire des informations macroscopiques. Les méthodes

de biais adaptatifs se révèlent être un outil efficace, notamment lorsqu"il est question de déterminer

l"énergie libre d"un système. Nous accorderons une attention toute particulière à la méthode de l"Adaptive

Biasing Force, dont le principe est de biaiser la force d"interaction entre les particules afin d"accélérer

l"échantillonnage de l"espace des configurations. En particulier, nous étudierons sa robustesse dans le cas

où les forces d"interaction s"avèrent être non-conservatives. Nous procéderons ensuite à la construction

d"un algorithme d"accélération d"échantillonnage dans le cadre de transitions alchimiques, où l"évolution

du système d"un état initial à un état final prédéfinis est indexée par un paramètrecompris entre

0et1. De telles transitions s"avèrent utiles en pharmacologie, leur étude permettant de déterminer

différentes énergies libres, telles que l"énergie libre de liaison d"un ligand avec un récepteur donné ou bien

encore l"énergie libre de solvatation d"une molécule ou d"un ion dans un solvant. Couplée à la méthode

de la-dynamique, qui traite l"évolution dynamique du paramètre, la méthode d"échantillonnage de

l"Orthogonal Space Random Walk(OSRW) pourrait permettre une accélération de l"échantillonnage des

configurations. En s"inspirant de cette dernière, nous implémenterons une méthode de biais adaptatif

couplée à une méthode de-dynamique, que nous comparerons à la méthode de l"OSRW originelle. Ce

travail d"implémentation permettra la mise en place d"une nouvelle interface entre le logiciel Tinker-HP

et le module Collective Variables.

Mots clés :dynamique moléculaire, processus de diffusion, méthode de biais adaptatif, inégalité fonc-

tionnelle, énergie libre, transitions alchimiqueLaboratoire Jacques-Louis Lions Sorbonne Université - Campus Pierre et Marie Curie - 4 place Jussieu - 75005 Paris - France xiiAbstract

Contents

Abstractxi

Contents1

Remerciements5

Résumé succinct en français 9

Constants and conventions 13

Fundamental physical constants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Notations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

I General introduction 17

Introductive foreword 19

1 A quick introduction to statistical physics 23

1.1 A matter of scales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.2 The equations of motion at the microscopic scale . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

1.3 The ergodic hypothesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

1.4 Different thermodynamic ensembles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

The microcanonical ensemble (NVE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

1.4.1 The canonical ensemble (NVT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

1.4.2 The grand canonical ensemble (VT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

1.4.3 Other thermodynamic ensembles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

1.5 State functions and thermodynamic potentials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

1.5.1 Definition and the example of entropy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

1.5.2 Thermodynamic potentials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

1.5.3 Free energy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

2 A quick introduction to molecular dynamics 33

2.1 Settings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.1.1 The Born-Oppenheimer approximation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.1.2 Interaction potentials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

2.1.3 Boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

2.2 Sampling the canonical measure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

2.2.1 Langevin dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

1

2Contents

2.2.2 Overdamped Langevin dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

2.2.3 Numerical schemes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

2.2.3.1 Overdamped Langevin dynamics: Euler-Maruyama scheme . . . . 40

2.2.3.2 Langevin dynamics: SPV and BBK schemes . . . . . . . . . . . . 40

3 Free energy calculations and sampling methods 43

3.1 What is metastability? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.1.1 Definition and examples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.1.2 Quantifying metastability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

3.1.2.1 Convergence of averages and convergence of the law . . . . . . . . 47

3.1.2.2 Relative entropy and logarithmic Sobolev inequality . . . . . . . 47

3.1.2.3 Properties and criteria for logarithmic Sobolev inequalities . . . . 50

3.2 Transition coordinates: configurational and alchemical cases . . . . . . . . . . . 50

3.2.1 Conformational transitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

3.2.2 Alchemical transitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

3.2.3 Choosing the reaction coordinate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

3.3 Enhanced sampling methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

3.3.1 Umbrella sampling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

3.3.2 Adaptive biasing methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

3.3.2.1 Importance sampling and flat histogram property . . . . . . . . . 59

3.3.2.2 Metadynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

3.3.2.3 Adaptive Biasing Potential method . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

3.3.2.4 Adaptive Biasing Force method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

3.3.2.5 Projected Adaptive Biasing Force method . . . . . . . . . . . . . 65

3.3.2.6 The non-conservative case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

3.4 Free energy differences in the alchemical setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

3.4.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

3.4.1.1 Ligand binding affinity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

3.4.1.2 Solvation free energy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

3.4.2 Available methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

3.4.2.1 Free Energy Perturbation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

3.4.2.2 Thermodynamic Integration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

3.4.2.3 Wheighted Histogram Analysis method . . . . . . . . . . . . . . . 70

3.4.2.4 Bennett Acceptance Ratio method . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

3.4.3-dynamics and Orthogonal Space Random Walk sampling methods . . 72

3.4.3.1-dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

3.4.3.2 The Orthogonal Space Random Walk method . . . . . . . . . . . 74

4 Contributions of the thesis 77

Study of the robustness of the Adaptive Biasing Force method with non-conservative forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Study of the Orthogonal Space Random Walk sampling method in the case of alchemical transitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 II Robustness of the Adaptive Biasing Force method with non- conservative forces and related topics 81

Contents3

5 Robustness of the Adaptive Biasing Force algorithm 83

5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

5.1.1 Setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

5.1.2 Metastability, reaction coordinate and free-energy profiles . . . . . . . . . 84

5.1.3 The Adaptive Biasing Force method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

5.1.4 The non-conservative case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

5.2 Main results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

5.2.1 Precise statements of the results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

5.3 Law of the transition coordinate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

5.3.1 Proof of Proposition 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

5.3.2 Proof of Proposition 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

5.4 Existence of a stationary measure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

5.4.1 Preliminary estimates for homogeneous diffusions . . . . . . . . . . . . . 99

5.4.2 Proof of Theorem 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

5.4.3 Proof of Proposition 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

5.5 Long-time convergence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

5.5.1 Intermediate results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

5.5.2 Proof of Theorem 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

5.5.3 Proof of Theorem 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

5.5.4 Proof of Corollary 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

5.6 What remains to be done . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

III Alchemical free energies: the Orthogonal Space Random Walk sampling method 123

6 Study of the OSRW sampling method in the case of alchemical transitions 125

6.1 What is the OSRW method? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

6.1.1 Limitations of free energy differences computation methods . . . . . . . . 126

6.1.2 Definition of the OSRW method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

6.1.2.1 Adding a second reaction coordinate . . . . . . . . . . . . . . . . 128

6.1.2.2 Possible limitations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

6.2 The Tinker-HP and Collective Variables module softwares . . . . . . . . . . . . 130

6.2.1 Tinker-HP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

6.2.2 The Collective Variables module . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

6.2.3 The Tinker-HP-Colvars interface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

6.3 What is-dynamics? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

6.3.1 Some reminders on-dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

6.3.2 A classical application: ligand binding affinity . . . . . . . . . . . . . . . 133

6.3.3 Limitations of the current-dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

6.4 Implementation of the-dynamics with softcore potentials . . . . . . . . . . . 138

6.4.1 Foreword . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

6.4.1.1 Treatment of the collective variable. . . . . . . . . . . . . . . . 138

6.4.1.2 Extended potential and list of needed derivatives . . . . . . . . . 139

6.4.2 Softcores for van der Waals interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

6.4.2.1 The Halgren potential . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

6.4.2.2 Generic softcore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140

6.4.2.3 Useful derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

6.4.3 Softcores for electrostatic interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

4Contents

6.4.3.1 Particle Mesh Ewald . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

6.4.3.2 First attempt: "hardcore" potentials . . . . . . . . . . . . . . . . 146

6.4.3.3 Second attempt: proper softcore potential . . . . . . . . . . . . . 147

6.4.4 Tinker-HP - Colvars interface: first update . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

6.4.5 First numerical results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

6.4.5.1 On the mass of the collective variable. . . . . . . . . . . . . . 153

6.4.5.2 On the boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

6.4.5.3 Free energy profiles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

6.5 Implementation of the OSRW method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

6.5.1 Equations of motion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

6.5.2 Tinker-HP - Colvars interface: second update . . . . . . . . . . . . . . . 169

6.5.3 Numerical results: what is done and what remains to be done . . . . . . 169

6.5.3.1 OSRW with "softhard"-dynamics: inherent instabilities . . . . 170

6.5.3.2 OSRW with "softsoft"-dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

A Notes on stochastic processes 175

A.1 Markov processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 A.2 Markov semigroups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 A.3 Infinitesimal generator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 A.4 Fokker-Planck-Kolmogorov equation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 A.5 Hypoellipticity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 A.6 Diffusion processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

B Some notions in analytical mechanics 181

B.1 Some reminders of classical mechanics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 B.1.1 Newton"s second law . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 B.1.2 Work and kinetic energy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 B.1.3 Conservative forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 B.2 Foundations of analytical mechanics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 B.2.1 Relationship between potential and kinetic energies . . . . . . . . . . . . 183 B.2.2 Lagrangian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 B.2.3 Constraints, degrees of freedom and generalised coordinates . . . . . . . 184 B.2.4 Conjugate momentum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 B.2.5 Generalised forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 B.2.6 Hamiltonian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 C Derivatives for the implementation of-dynamics and the OSRW method 189 C.1 Halgren potential . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 C.2 Softcore potential for van der Waals interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 C.3 Softcore potential for electrostatic interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

References197

Remerciements

Nul manuscrit ne verrait le jour sans les efforts de tout un monde, auquel je dois ma reconnais- sance. Adeptes du violon, il est venue l"heure des remerciements. J"aimerais tout d"abord remercier chaleureusement mes directeurs de thèse, Pierre Mon-

marché, Tony Lelièvre et Jean-Philip Piquemal pour m"avoir donné l"opportunité de réaliser

cette thèse sous leur direction. En particulier, je souhaiterais remercier Pierre de m"avoir fait

découvrir le très joli monde de la dynamique moléculaire, et de m"avoir fait l"honneur d"être sa

première doctorante. Je souhaiterais remercier Tony pour son soutien durant le premier con- finement, qui m"a beaucoup apporté tant sur le plan mathématique qu"humain, ainsi que pour

ses conseils avisés. Enfin, j"aimerais remercier Jean-Philip pour sa totale confiance, sa bienveil-

lance et son optimisme communicatif. Je remercie mes deux directeurs de thèse additionnels et officieux, à savoir Louis Lagardère et Jérôme Hénin

1, avec qui j"ai eu le grand plaisir de colla-

borer cette dernière année. Travailler à vos côtés aura été une grande source d"épanouissement

et d"apprentissage. Cette thèse n"aurait pas vu le jour sans les conseils et l"investissement de Gabriel Stoltz,deus ex machinaque je remercie chaleureusement pour son aide.

Je tenais à remercier chaleureusement Julian Tugaut, qui a accepté de rapporter cette thèse.

Ses remarques pertinentes et son attention aux détails m"ont particulièrement touchée.In the

same manner, I would like to warmly thank Benedict Leimkuhler, who also took the time to review this manuscript, and to whom I am grateful for the incredibly motivating chats we had in the past months: molecular dynamics never sounded so fun!J"adresse par ailleurs mes remerciements à Virginie Ehrlacher ainsi qu"à Yvon Maday qui me font l"honneur de faire partie de mon jury de thèse.

Les cheminements de la thèse sont toujours plus agréables lorsque l"on est bien accompagnée.

J"aimerais de ce fait remercier Laurent Boudin, Michèle Thieullen et Matthieu Salanne d"avoir

effectué mon suivi de thèse avec la plus grande bienveillance. Je remercie de même Catherine

Drouet, Malika Larcher et Salima Lounici, pour toute leur aide (et patience...!). Un grand merci à

Khashayar Dadras et Pierre-Henri Tournier pour leurs interventions à la vitesse de la lumière qui

m"ont permis d"éviter beaucoup d"arrachage de cheveux

2. Un grand merci à Jean-Yves Chemin,

Barbara Gris, Ayman Moussa et Diane Peurichard d"avoir amorcé un changement au sein du Pôle Écoute, agir à vos côté s"est révélé très formateur.

Ces trois dernières années ont par ailleurs été l"occasion pour moi de rendre l"ascenseur à

cette université qui m"est chère. J"aimerais remercier toute l"équipe du DU RESPE de m"avoir1

ouJérômeetLouis, comme il en est désormais l"usage.

2mais pas leur blanchiment...

5

6Remerciements

permis d"effectuer mes premières heures d"enseignements dans un cadre riche et humain. Il en va de même d"Irina Kourkova, à qui j"adresse ma reconnaissance pour sa totale confiance. Un

grand merci à toi Chantal, pour m"avoir donné l"opportunité d"enseigner en dehors de ma zone

de confort. Enfin, il va sans dire Nathalie, que je te remercie pour ta gentillesse et ton profes-

sionnalisme à toute épreuve : les étudiants sont chanceux de t"avoir. À ces derniers, j"adresse

ma gratitude entière, pour la joie et la fierté qu"ils m"ont apporté. On ne s"engage pas dans une thèse sans un certainmasochisme amour de la Science. Je tiens

à ce titre à exprimer ma profonde gratitude envers plusieurs de mes professeurs, qui ont alimenté

la curiosité de beaucoup d"élèves. Je remercie Laurent Boudin d"avoir été un mentor depuis tant

d"année : Laurent, je te dois beaucoup. Un merci chaleureux à Alexandre Sine, pour avoir été un

professeur et un adulte admirable, qui a sû donner le goût des mathématiques à une adolescente

un peu perdue. Cécile R., pour ton soutien, les dîners, les expos et les super cours de biologie :

merci! Pour amorcer une entrée graduelle dans le personnel, j"aimerais tout d"abord remercier les copains du boulot TM. Tout d"abord les anciens, Anne-Françoise, Pierre M. et JF, pour m"avoir

prise sous leur aile en début de thèse. Les cuvées 2018, 2019, 2020, et 2021, trop nombreux pour

tous les nommer, dont en vrac, Alex, Allen, Anatole, Fatima, Gontran, Houssam, Jeet, Nico, Lucas E., Katia, Po-Yi, Sylvain, Valentin,la squadra italiana,el equipo hispánicoet les petits

frères de thèse Lucas Journal et Pierre Le B(r)is : merci d"avoir été là! J"ai une pensée pour les

"quelques" séances de cinéma qui ont animé cette rédaction, accompagnée de Rui, Ioanna-Maria,

Jules C. et Maria. Merci à l"équipe de choc du GTT, j"ai nommé Matthieu D. et Yipeng, avec qui

j"ai eu le grand plaisir d"organiser moults sessions zooms. À l"élite du deuxième, j"ai nommé Nelly,

Hugo, Matthieu M., Justine, Jules G., et tous les nouveaux, merci d"avoir supporté le chauffage

à fond, le caractère de cochon, et les bavardages à foison. À Igor, merci pour toutes ces journées

dans le noir, les discussions interminables, et les meilleures spots du Morbihan. Un grand merci à

Jules

3, petit père des thésards, pour ton amitié, ta gouache et ton investissement sans faille dans

la vie du labo. À Élise

4et Gabriela, merci pour votre sororité et votre amour du cidre et du café,

respectivement! À la petite famille du 16-26-324, Ana, Cécile, David et Idriss qui m"ont acceptée

comme pièce rapportée, merci pour tous les verres, engueulades et bon moments. À mon ami

Ludo, merci pour les films, la Suze, et les super vacances. J"ai toute confiance en vos succès futurs.

En dehors des copains du boulot

TM, il y a quelques docteurs et électrons libres5que je tenais

à remercier. Je remercie les copains du master

TM, à savoir Safaa, Lois, Michèle et Yekta, à qui je souhaite une belle continuation. Je remercie lesmemelordsde Neurchi de TromatématikTM qui ont su soutenir mon talent pour la procrastination. Au copains de Rennes

TM, j"adresse ma

gratitude pour tout votre soutien, et votre joie malgré la pluie : merci Lucile et Antoine M.,

Noémie, Amandine, Fabrice, Tatave, Camille et Juliette, Tom-tom, Léo, Clément, Grégoire, An-

toine D. et Émilie. Enfin, j"adresse un merci tout spécial à mes copains de fac

TMAlice, Guobao,

et Jérémy, pour ces moments (et ce tapis marseillais) inoubliables.

Deux figures féminines m"ont toujours poussée à aller plus loin. Alice, Chantal, merci d"avoir

été des modèles de réussite académique et humaine, et de m"avoir épaulée tout ce temps.3

le seul, l"unique, l"inimitable.

4et les pièces rapportées, j"ai nommé Camille ainsi queCyriletNaïla

5entendre, vendus du Capital...

Remerciements7

Il va sans dire que je remercie du fond du coeur Shihan Jean Château et Sensei Brigitte Baudry, qui me poussent quotidiennement à devenir une personne plus juste et plus forte. Merci aux membres du Cercle Kibukan, passés, présents et futurs, pour votre sens de la camaraderie et amour de la bagarre. Sempai Chris, Denis, Grégory et David, Léa, Fred, Charlotte, Djamal, et les autres:¼w! Je tiens à remercier mes compagnons de vie, sans qui cette dernière serait bien fade. Sans distinction aucune, merci Marine, Damien, Océane, Léana, Jennifer, Margot, Gaugau, Maxou, Warka, Cécile A. et Aurore : votre amour et soutien, je compte bien vous le rendre au centuple, jusqu"à ce que vie s"ensuive. Rémi, merci pour ta présence. Quelle joie que de cheminer à tes côtés! Naturellement, j"adresse toute ma gratitude à ma famille. À Hugo, Pauline et les deux petits démons, pour les week-ends animés. À Christine et Bernard, pour leur soutien incontestable.

À mon grand-père André, pour son érudition, son amour de la terre, et ses histoires rigolotes.

À ma grand-mère Michèle, pour sa joie de vivre, son amour de l"autre et ses talents culinaires

inégalés. À ma tante Laure, pour son soutien digne de la meilleure des taties. À mes parents

enfin, pour ce si beau cadeau qu"est cette vie.

8Remerciements

Résumé succinct en français

Contexte et motivations -Le présent mémoire s"articule autour de questions propres à

la dynamique moléculaire. Le but de la dynamique moléculaire est d"étudier l"évolution de

systèmes microscopiques ayant un grand nombre de particules (qui peuvent être des atomes, des

molécules, ou encore même des protéines), afin d"en déduire diverses propriétés macroscopiques,

comme par exemple l"énergie ou la température. Lier une description microscopique de la matière

à sa description macroscopique repose sur des principes de mécanique statistique : un résultat

classique nous dit qu"à l"équilibre thermodynamique, les positions des particules sont distribuées

selon la mesure de Boltzmann-Gibbs_exp(V), oùVest l"énergie potentielle du système, etest le bêta thermodynamique. À partir de cette distribution, de nombreuses propriétés macroscopiques peuvent être obtenues. Être capable d"échantillonner la mesure, à savoir

être capable d"obtenir numériquement des positions distribuées selon, est un problème clef en

dynamique moléculaire. Pour ce faire, on peut utiliser la dynamique de Langevin suramortie,

où les positions du système sont représentées par un processus stochastique(Xt)t0satisfaisant

l"équation différentielle stochastique suivante: dXt=rV(Xt)dt+p21dWt; où(Wt)t0est un mouvement Brownien classique, etF=rVest la force d"interaction entre les particules. S"écrivant comme le gradient d"une énergie potentielle,Fest dite conservative.

Un tel processus a de bonnes propriétés théoriques, mais est difficile à utiliser en pratique. En

effet, le système obtenu est dit métastable : les particules peuvent se retrouver coincées dans des

puits d"énergie potentielle et prendre beaucoup de temps à s"en échapper [56]. Le coût à fournir

pour atteindre l"équilibre et échantillonner la mesureest alors trop important. Afin d"éviter

la métastabilité, une idée est de considérer une coordonnée de réaction, à savoir une fonction

des positions représentant le système de manière simplifiée. Étant donnée cette coordonnée

de réaction, on peut alors considérer la méthode de l"Adaptive Biasing Force(ABF) [39], qui

consiste à biaiser la forceFdans la direction de, à l"aide d"un biais s"adaptant à chaque pas de

temps, et montrer la convergence en temps long de l"algorithme [57]. On peut aussi s"intéresser

à une variante, la méthode de laProjected Adaptive Biasing Force(PABF) [2]. Une propriété

intéressante de ces méthodes est celle de l"histogramme plat : le profil de l"énergie potentielle

est lissé dans la direction de, il n"y a plus de métastabilité, et l"équilibre thermodynamique est

atteint bien plus rapidement.

La première partie de cette thèse est dédiée à l"étude des algorithmes ABF et PABF lorsque

la force d"interactionFn"est plus conservative. En effet, certains modèles d"approximation des

forces d"interaction induisent une violation de la conservation de l"énergie mécanique du système

Hamiltonien considéré, une conséquence directe étant que la force ne peut plus s"écrire comme le

gradient d"une énergie. Il faut alors s"assurer qu"utiliser les algorithmes ABF et PABF a toujours

9

10 Résumé succinct en français

du sens, étant donné que la majeure partie des preuves de convergence (convergence de la loi du

processus considéré vers une mesure d"équilibre, convergence du biais adaptatif vers un biais sta-

tionnaire) repose sur le fait que la forceFest conservative. Plus précisément, l"on doit s"assurer

que (i) il existe une mesure et un biais stationnaires vers lesquels converger, et (ii) la propriété

de l"histogramme plat est bien vérifiée. Le cas échéant, il reste à quantifier l"erreur commise lors

des différents calculs de référence à l"aide de la nouvelle méthode. Le travail effectué au cours

de cette thèse afin d"amener des réponses à ces questions est désormais disponible en tant que

preprint, à la page arXiv:2102.09957. Une question, encore ouverte aujourd"hui, se pose : quel est le choix optimal de la coordon-

née de réaction? La seconde partie de cette thèse cherche à y répondre, et ce dans un cadre

bien particulier, celui des transformations dites alchimiques. Une telle transformation consiste,

à l"aide d"une coordonnée de réaction2[0;1], à amener le système étudié d"un état initial

= 0à un état final= 1, en passant par des états intermédiaires2]0;1[n"ayanta prioripas de sens physiquement. Étudier les transformations alchimiques s"avère utile dans de nombreux cas de figure, où l"on cherche à établir la différence d"énergie libre0!1A=A(1)A(0)du

système considéré entre l"état initial et l"état final. C"est le cas par exemple de la transformation

d"un ligandL1en un ligandL2, qui permet alors de déterminer lequel est le plus à même de se lier à un récepteur cible. La-dynamique introduite par C. L. Brooks, III [49], fait partie

des nombreuses méthodes existantes pour estimer ces différences d"énergie libre : la coordonnée

est alors considérée comme une variable dynamique additionnelle. La méthode de lady-

namique présente des avantages vis-à-vis des autres méthodes, plus classiques. Néanmoins, elle

n"est pas sans limitation, la coordonnéen"étanta prioripas capable de capturer la métasta-

bilité du système. Il est donc nécessaire, dans le cadre de transitions alchimiques, d"associer à la

-dynamique une méthode d"accélération d"échantillonnage, dans la même ligne que la méthode

ABF. Dans cette optique, W. Yang [87, 88, 66, 89] propose dans plusieurs de ses travaux un

choix de coordonnée de réaction ainsi qu"un algorithme qui amèneraient à une exploration plus

rapide et efficace de l"espace des configurations d"un système. Cependant, cette méthode reste à

ce jour ni reproductible, ni mathématiquement validée. En collaboration avec Louis Lagardère

(Laboratoire de Chimie Théorique, Sorbonne Université, France) et Jérôme Hénin (Laboratoire

de Biochimie Théorique, Institut de Biologie Physico-Chimique, CNRS, France), nous implé- mentons une méthode reproductible permettant de valider -ou invalider- ce choix de coordonnée

de réaction, tout en s"assurant de sa cohérence mathématique. Ce travail est par ailleurs à

l"origine d"une nouvelle interface entre deux logiciels de dynamique moléculaire, Tinker-HP [52]quotesdbs_dbs29.pdfusesText_35

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