[PDF] Inflammation et paraostéoarthropathies neurogènes

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Inflammation et

paraostéoarthropathies neurogènes Thèse de doctorat de l'Université Paris-Saclay

Préparée à

École doctorale n°569

Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (ITFA) Spécialité de doctorat : Physiologie, physiopathologie Thèse présentée et soutenue à Garches, le 22 novembre 2019, par

Marjorie Salga

Composition du Jury :

Djamel Bensmail

Professeur, hôpital Raymond Poincaré, UVSQ (U1179) Président

François Genêt

Professeur, hôpital Raymond Poincaré, UVSQ (U1179) Directeur de thèse

Anne-Claude Crémieux

Professeure, hôpital Saint Louis, Université Paris-Diderot Rapporteur

Martine Cohen-Solal

Professeure, Université Paris-Diderot (Inserm U1132) Rapporteur

Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès

Professeure, Hôpital Paul Brouse, Paris Sud (INSERM U 972) Examinatrice

Eric Lapeyre

Professeur, hôpital de Percy Examinateur

Bertrand Coulet

Professeur, hôpital de Montpellier Examinateur

Jean-Pierre Levesque

Professeur, Mater Research Institute (Stem Cell Biology Group) Invité NNT : 2019SACLV072

Université Paris-Saclay

Espace Technologique / Immeuble Discovery

5RXPH GH Oȇ2UPH MX[ 0HULVLHUV 5G 128 C E11E0 6MLQP-Aubin, France

Titre : Inflammation et paraostéoarthropathies neurogènes

Mots clés : ostéome, ossification hétérotopiques, ossification hétérotopique neurogène,

paraostéoarthropathies, paraostéoarthropathies neurogène, traumatisme crânien, blessé médullaire,

accident vasculaire cérébral, inflammation, infection Résumé : Les ossifications hétérotopiques (OH) sont des formations osseuses bénignes anormalement situées dans les tissus mous du génétique, acquise et idiopathique. Elles sont appelées paraostéoarthropathies neurogènes lésion du système nerveux central. Cette thèse a pour objectif de préciser les facteurs inflammatoires locaux et systémiques, impliqués dans la survenue de POAN. Nous avons tout composants de paroi membranaire bactérienne dans un modèle de souris développant des ossifications hétérotopiques neurogènes (OHN) après section médullaire et injection

Escherichia Coli ou de Staphylococcus Aureus

intramusculaire influence de façon importante le volume des OHN, selon un effet-dose. La provenance des agents de paroi bactérienne fait spécifiquement induite par des pathogènes inflammatoire seuil à partir duquel, la section médullaire ne soit plus obligatoire à la survenue rs dans le même modèle murin, nous avons montré que le blocage de la jonction neuro-musculaire par une injection de toxine botulique augmente le volume des OHN. La jonction neuro-musculaire semble réguler le développement de OHN dans un muscle pathologique chez la sourie avec section médullaire. Il est possible que cette régulation inflammation locale. Suite à ces découvertes en recherche fondamentale, nous avons mené une étude cas-témoins recherchant des facteurs pourvoyeurs très qui pourraient Cette étude a été la première à montrer que les patients avec POAN présentent de façon plus importante des infections à Pseudomonas

Aeruginosa. La présence de traumatismes

associés et de chirurgies était corrélée à la survenue de POAN, tout comme la longueur de la ventilation mécanique, du coma, du séjour en

En revanche, aucun cri

associé à une augmentation du risque de POAN. A gravité neurologique égale, il semble donc que les patients développant des POAN (infections, polytraumatisme, chirurgies multiples, réanimation) que les patients sans articulaires avec une composante inflammatoire, nous avons infiltré des dérivés cortisonés localement, dans le but de traiter les douleurs induites par certaines POAN. Un mois njection, 80% des patients présentaient un soulagement des douleurs. Ce traitement local parait être une alternative intéressante à la prise en charge antalgique des POAN douloureux. diagnostiqués et prises en charge tardivement développer des POAN, le plus tôt possible après leur accident neurologique de façon à leur assurer un suivi et une prise en charge adaptée et précoce. En se basant sur les études cliniques et les données issues du modèle murin développant des POAN, nous allons relever des critères cliniques et biologiques reconnus dans une base de données clinico-biologique.

Ce tout premier travail prospectif sur les POAN

permettra de repérer les patients à risque de développer des POAN et peut être à terme permettront de prévenir ou de guérir les POAN. 3 Title : Neurogenic heterotopic ossification and inflammation Keywords : heterotopic ossification, neurogenic heterotopic ossification, traumatic brain injury, spinal cord injury, stroke, inflammation, infection

Abstract : Heterotopic ossifications (H0) are

abnormal ectopic bone formations that develop in soft tissues. HO can be related to genetic factors or acquired pathologies. HO occurring after central nervous system lesion are called neurogenic HO (NHO). The objective of this project is to identify local and systemic inflammatory factors that may be associated with occurrence of NHO. We study first, the effect of bacterial membrane components on the development of NHO in a mouse model of spinal cord injury triggered by injection of a myotoxic compound into muscle. Local and systemic administration of membrane components from Escherichia coli or

Staphylococcus aureus significantly increased

the volume of NHO. Changes in the level of inflammation, which was dose responsive, correlated with changes in NHO volume suggesting that inflammation influences NHO formation. As bacterial membrane components were also linked to increased volumes of NHO, it is possible that inflammation triggered by infectious pathogens could also be involved in

NHO development. Furthermore, we identified

that after reaching a certain threshold of inflammation, triggered by administration of bacterial membrane components, spinal cord injury was not required for NHO formation.

Further experiments with this model involved

determining the effect of blocking neuromuscular signaling on NHO formation.

Botulinum toxin injection increased the size of

NHO. Therefore, neuromuscular signaling also

modulates NHO development in damaged muscles of spinal cord-injured mice. By extension, local neuroinflammation was implicated in regulating neuromuscular signals received by affected muscles. Based on these preclinical results, we carried out a case-control study to look for factors inducing inflammation that could be linked with NHO occurrence, and which occur at early stages after neurological trauma. This study identifies for the first time that patients with Pseudomonas Aeruginosa- positive infections were more likely to develop

NHO. NHO patients more frequently

experience surgery and polytrauma, compared to patients without NHO. Furthermore, extended stays in intensive care, long periods of mechanical ventilation, enduring coma, or patients with a tracheotomy were more frequent in patient with

NHO. In contrast, no neurological factors were

associated with a higher risk of developing

NHO. Patients with comparable neurological

trauma severity were more susceptible to develop NHO when they were experiencing a high level of inflammation (infection, polytrauma, surgeries, intensive care). Like for other inflammatory joint pathologies, we performed a further study which involved the infiltration of NHO with corticosteroid locally, in order to treat pain induced by NHO formation. One month after treatment, 80% of patients reported an improvement of pain.

Therefore, we demonstrate that corticosteroid

infiltration at the site of NHO is an effective treatment for pain associated with NHO. Detecting patients that are at risk to develop

NHO as early as possible after an accident is

imperative, to adapt rehabilitative strategies or treatment needs specific for patients that develop NHO. However, NHO diagnosis occurs during late phase of disease, when complications are occurring. To address this shortfall in the detection of NHO formation, we are undertaking the first prospective study of

NHO, where clinical and biological information

will be recorded to make a database. The specific data to be collected has been defined by our previous research in the mouse model and earlier clinical studies, and will identify specific biological and clinical factors that can be monitored to identify patients at risk to develop

NHO. The outcomes of this project have

specific implications in the understanding the drivers of NHO formation and its detection.

Global outcomes of this project include

improving patient management and possibly the prevention of NHO formation in patients. 4

Remerciements

familier.

des aventures toujours plus belles. Merci pour ton parrainage, ton soutient, tes encouragements. Merci

Je remercie également mes co-chefs et collègues, Laura, Mélanie, Elodie, Clémence, Alexis et Julie pour

leur disponibilité. Vous avez absorbé mes absences malgré vos emplois du temps bien chargés. Vous

et se déroule sous les meilleurs hospices.

Merci également à Philippe Azouvi, mon chef de service, qui a toujours su se rendre disponible pour

répondre à mes questions et me donner des conseils avisés.

pour votre professionnaliste, votre dynamisme, votre courage et votre solidarité qui font de vous une

équipe exceptionnelle.

en perspectives. Je tiens à remercier tout particulièrement Philippe Denormandie pour son héritage

0

Levesque, Kylie Alexender, Hsu Wen Tseng, Beulah Jose qui ont supporté mon anglais approximatif et

Ray pour ces randonnées toujours plus folles et somptueuses. Merci à mes colocataires Katy, Lisa et

Mariƒ "‘—" ...‡• •‘‹"±‡• 5 plaisir de débuter la recherche sur les paraostéoarthropathies en Master 2.

Je tiens à remercier Sébastien Banzet, Marie-Caroline Le Bousse-Kerdiles et leur équipe pour leur

confiance depuis le début de notre collaboration. Nos échanges translationelles entre monde clinique

projets aboutiront.

Un grand merci à mes amis de MPR, Thibaud, Jojo, Charly, Clara, Mel, Vic et Guillaume et tous les autres

de la SOFMER où nous faisions connaissance. Tous différents mais si complémentaires, des projets

relire ma prose.

Je voudrais également remercier les copaings toulousaings en commençant par mes colloc, Sandrine,

Sophie blonde, Emma mais aussi Cynthia, Ben, Sophie brune, Floflo, Denys, Jé, Max, Souille, Lu. Des

nouvelles aventures. Un merci tous particulier à Sandrinette, chercheuse brillante et passionnée qui

de biblio et mes présentations orales.

ƒ...“ues, François, Eva,

études, recherches, démarches universitaires et monde hospitalier. Enfin, un grand merci à mon merveilleux compagnon, Oscar, pour son soutien et son accompagnement

tout au long de ce travail de thèse. Merci pour ta gentillesse, ta patience, ton amour au quotidien qui

Merci à toutes les personnes qui auront fait le déplacement pour ma soutenance de thèse. 6

Table des matières

Remerciements ..................................................................................................................................... 2

Table des matières ................................................................................................................................ 6

Liste des abréviations ........................................................................................................................... 9

Liste des figures ................................................................................................................................. 12

Liste des tableaux ............................................................................................................................... 13

I. Introduction générale ................................................................................................................. 14

1. Les formes génétiques ............................................................................................................ 17

1.2 La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) ................................................................... 17

1.3 Maladies génétiques issues de mutations hétérozygotes inactivatrices du gène GNAS ....... 19

2. La myosite ossifiante circonscrite .......................................................................................... 21

3. Les paraostéoarthropathies ..................................................................................................... 22

3.1 Leurs points communs ......................................................................................................... 22

3.1.1 Localisations péri-articulaires ....................................................................................... 22

3.1.2 Symptômes cliniques .................................................................................................... 26

3.1.3 Signes radiologiques ..................................................................................................... 28

3.1.4 Paramètres biologiques ................................................................................................. 30

3.1.5 Méthodes de préventions .............................................................................................. 30

3.1.6 Exérèse chirurgicale, seul traitement curatif ................................................................. 35

3.2 Leurs divergences : prévalence et facteurs de risques ......................................................... 39

3.2.1 Traumatisme orthopédique ........................................................................................... 39

3.2.2 Brûlures étendues .......................................................................................................... 41

3.2.3 Amputations traumatiques ............................................................................................ 41

3.2.4 Atteinte du système nerveux central ............................................................................. 42

3.2.5 Long séjour en réanimation........................................................................................... 45

3.3 Conclusion ........................................................................................................................... 46

IV. Recherche fondamentale et POAN ........................................................................................ 51

Conditions physiologiques ..................................................................................................... 51

1.1 Régénération du muscle strié squelettique ..................................................................... 51

1.1.1 Muscle strié squelettique sain .................................................................................... 51

1.1.2 Dégénérescence musculaire ....................................................................................... 53

1.1.3 Régénération musculaire (Figure 13) ......................................................................... 55

1.1.4 Phase de remodelage .................................................................................................. 56

1.2 Ostéogénèse physiologique [200,201] .......................................................................... 56

1.2.1 Tissu osseux sain ........................................................................................................ 56

1.2.2 Ostéogénèse ............................................................................................................... 60

7

Conditions pathologiques et formation de POAN ................................................................. 64

2.1 Schématisation des hypothèses physiopathologiques .......................................................... 65

2.2 Atteinte musculaire .............................................................................................................. 66

musculaire(s) ? ....................................................................................................................... 70

2.3 Inflammation locale ............................................................................................................. 74

2.3.1 Bone Morphogenic proteins .......................................................................................... 74

2.3.2 Hypoxia inducible factor alpha .................................................................................... 75

2.3.4 Neuroinflammation ....................................................................................................... 77

2.4 Lésion aigüe du SNC ........................................................................................................... 78

2.4.1 Dérégulation du système nerveux autonome (SNA)..................................................... 78

2.4.2 Dérégulation endocrinienne .......................................................................................... 79

2.4.3 Dérégulation du système immunitaire .......................................................................... 79

2.4.4 Potentiel ostéogénique .................................................................................................. 80

2.5 Facteurs systémiques ............................................................................................................ 80

2.5.1 Attestation de la présence de facteurs systémiques ...................................................... 81

2.5.2 Facteurs inflammatoires libérés dans la circulation systémique ................................... 81

2.5.3 Facteurs inflammatoires systémiques cheminant via le SNP : la substance P .............. 83

2.5.4 Perspectives ................................................................................................................. 84

2.6 Macrophages et cytokines .................................................................................................... 84

2.6.1 Rôle clef des macrophages activés ................................................................................ 84

2.7 Cellules musculaires progénitrices ....................................................................................... 85

2.8 Différenciation cellulaire vers les POAN ............................................................................ 88

V. Articles et Etudes ....................................................................................................................... 90

développement des OHN chez les souris. .......................................................................................... 91

1. Introduction ............................................................................................................................ 91

2. Matériel et méthode général du modèle murin développant des OHN .................................. 91

2.1 Population ............................................................................................................................ 91

2.2 Procédures expérimentales ................................................................................................... 92

2.3 Préparation des échantillons ................................................................................................. 92

2.4 Acquisition scannographique ............................................................................................... 93

2.5 Analyses statistiques ............................................................................................................ 93

3. Inflammation étudiée au travers du modèle murin développant des OHN ............................ 93

3.1 Inflammation locale, intramusculaire par des lipopolysaccharides ..................................... 93

3.1.1 Objectif.......................................................................................................................... 93

8

3.1.2 Matériel et méthode supplémentaire ............................................................................. 93

3.1.3 Résultats ........................................................................................................................ 94

3.2.1 Objectifs ........................................................................................................................ 95

3.2.2 Matériel et méthode supplémentaire ............................................................................. 95

3.2.3 Résultats ........................................................................................................................ 96

3.3 Inflammation systémique ......................................................................................................... 97

3.3.1 Objectifs ........................................................................................................................ 97

3.3.2 Matériel et méthode supplémentaire ............................................................................. 98

3.3.3 Résultats ........................................................................................................................ 99

3.4 Discussion et conclusion ...................................................................................................... 99

des OHN dans le modèle murin : hypothèse de la modulation du signal de la JNM, notamment

inflammatoire dans la formation des OHN. ..................................................................................... 104

CHAPITRE 3 : Etude de facteurs inflammatoires intervenant dans les processus de formation de

en services de soins aigües pour la recherche de marqueurs spécifiques prédictifs, notamment

VI. Discussion, perspectives, conclusion ................................................................................... 154

VII. Annexe ................................................................................................................................. 159

VIII. Références bibliographiques de la thèse .............................................................................. 231

9

Liste des abréviations

ACh: Acetylcholine

ACRV1 : Activin A receptor type I

ALK2: Activin receptor Like Kinase-2

ADN : Acide Désoxyribo-nucléique

AVC : Accident Vasculaire Cérébral

BENTHOS : Biomarkers for Early development of Heterotopic Ossification

BM : Blessé Médullaire

BGN : Bacille Gram Négatif

BMP : Bone Morphogenic Protein

BTA: Botulinum Toxin type A

CD : Cluster de Différentiation

CDTX : Cardiotoxine

CGP : Cocci Gram Positif

CGRP : Calcitonin Gene Related Peptide

CINC : Cytokine-Induced Neutrophil Chemoattractant

CNS : Central Nervous System

CRP : C-Reactive Protein

CSF : Colony Stimulating Factors

CSM : Cellules Souches Mésenchymateuses

Coll. : Collaborateurs

CPM : Cellules Progénitrices Mésenchymateuses

CPP : Comité de Protection des Personnes

DAMP : Damage-Associated Molecular Patterns

DRCI : Délégation à la Recherche Clinique et à I'Innovation

FAP : Progeniteur Fibro-Adipogenique

FOP : Fibrodysplasie Ossifiante Progressive

GAS: Goal Attainment Scale

GNAS1 : Guanine Nucleotide-binding protein Alpha Stimulating 1

GNB: Gram Negative Bacillus

GPC: Gram Positive Cocci

HMGB1 : High-Mobility Group Box 1

HO: Heterotopic Ossification

HOP : Hétéroplasie Osseuse Progressive

HSP : Heat Shock Proteins

10

ICU: Intensive Care Unit

IM : Intra-musculaire

IL : Interleukine

IP : Intra-péritonéal

ISS: Injury Severity Score

LCR : Liquide Céphalorachidien

LPS : Lipopolysaccharides

LTA : Lipoteichoic acid

MCP-1 : Monocyte Chemo-Attractant Protein-1

MIP-2 : Macrophage-Inflammatory Protein 2

MMP : Matrix Metallopeptidase

NSAID: Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs

NHO: Neurogenic Heterotopic Ossification

MV: Mechanical Ventilation

NMJ: Neuro-muscular Junction

OHA : Ostéodystrophie héréditaire †ǯAŽ""‹‰Š-

OH: Ossification Hétérotopique

OHN : Ossification Hétérotopique Neurogène

OSM : Oncostatine M

PAL : Phosphatase Alkaline

PAVM : Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique

PBS: Phosphate-Buffered Saline

PHP : Pseudo-hypo-parathyroïdisme

PNS: Peripheral Nervous System

POA : Paraostéoarthropathie

POAN : Paraostéoarthropathie Neurogène

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