[PDF] Aspergilloses invasives – Actualités thérapeutiques Invasive

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Mise au point

Aspergilloses invasives -Actualités thérapeutiques

Invasive aspergillosis - Updated treatment

B. Dupont *

Hôpital Necker, maladies infectieuses et tropicales, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France Reçu le 7 janvier 2003 ; accepté le 19 février 2003

Résumé

Les aspergilloses invasives sont une préoccupation majeure chez le patient immunodéprimé, en particulier en hématologie. Malgré des

progrès récents dans une meilleure connaissance épidémiologique et dans le diagnostic précoce, le pronostic reste très mauvais. Les nouveaux

et une nouvelle famille d"antifongiques : les échinocandines : caspofungine, micafungine et anidulafungine, représentent un progrès certain,

mais n"ont que modérément diminué la mortalité. Les indications de la chirurgie pour prévenir les hémoptysies ou pallier leur conséquence et

prévenir les réactivations de lésions persistantes sont mieux précisées. Des tests in vitro, des études dans les infections expérimentales

animales et quelques observations cliniques anecdotiques sont en faveur de l"utilisation d"associations d"antifongiques. Des études randomi-

sées devraient permettre d"étudier et de valider de nouvelles stratégies de traitements préventifs et curatifs des mycoses invasives.

© 2003 Publié par E

ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.

Abstract

Invasive aspergillosis is a major concern in immunocompromised patients particularly in hematology. Despite advances in epidemiology

and in early diagnosis the prognosis remains dismal. New antifungals agents: new formulations such as lipid amphotericin B or cyclodextrin

itraconazole, new triazoles: voriconazole, posaconazole, ravuconazole and the new echinocandin family : caspofungin, micafungin and

anidulafungin have only moderatly decreased the lethality. Indications for thoracic surgery to prevent or cure hemoptysis and avoid

reactivation of persistant lesions after medical treatment are better known. In vitro testing and results of treatment in experimental animal

models of infection together with anecdotal clinical reports favor the use of combination of antifungals. However controlled randomized

studies are warranted to study and validate this new strategy with the goal of decreasing lethality.

© 2003 Publié par E

ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.Mots clés :Aspergilloses invasives ; Traitement ; Antifongiques ; Association antifongique ; Chirurgie

Keywords:Invasive aspergillosis; Therapy;Antifungal agents;Antifungal combination; Surgery Les aspergilloses invasives sont des infections complexes très hétérogènes dans leurs diverses formes cliniques. Des progrès importants ont concerné la prise en charge des asper- gilloses invasives dans le domaine de l"épidémiologie, des outils diagnostiques pour détecter précocement l"infection et des indications de la chirurgie. Récemment, l"arrivée de nouveaux antifongiques permet d"envisager de nouvelles

stratégies thérapeutiques [1,2].L"incidence des aspergilloses invasives estimée à l"autop-

sie a considérablement augmenté depuis une à deux décades [2]. Cette pathologie est devenue l"infection la plus préoccu- pante en hémato-cancérologie. Aspergillusest le tueur nu- méro un parmi les agents infectieux chez les transplantés de moelle osseuse et de cellules souches périphériques. La po- pulation à risque pour l"aspergillose invasive ne cesse de grandir. Les deux principaux facteurs favorisants sont les neutropénies profondes et prolongées et la corticothérapie, en particulier en bolus dans les réactions du greffon contre l"hôte. Le rôle du déficit de l"immunité cellulaire est une notion nouvelle, bien illustrée au cours de l"infection à VIH*Auteur correspondant.

Adresse e-mail :bertand.dupont@nck.ap-hop-paris.fr (B. Dupont).Réanimation 12 (2003) 221-226www.elsevier.com/locate/reaurg

© 2003 Publié par E

ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.

DOI: 10.1016/S1624-0693(03)00046-X

ou chez les transplantés allogéniques de moelle osseuse. Chez ces derniers, environ un tiers des aspergilloses invasi- ves surviennent le premier mois pendant la période de neu- tropénie et environ les deux tiers vers le troisième mois et jusqu"àdeux ans après la greffe, alors que le nombre et la fonction des polynucléaires neutrophiles sont restaurés [3]. Ainsi, la populationàrisque ne se limite pas aux patients neutropéniques. Les anomalies de structure de l"appareil respiratoire sontégalement un facteur favorisant, telles les broncho-pneumopathies chroniques obstructives. Il existe par ailleurs un nombre grandissant de patients non immuno- déprimésouprésentant des comorbidités, non reconnues comme facteur favorisant classique, qui développent des aspergilloses invasives [4,5]. Le taux de mortalitéest trèsélevéchez les patients forte- ment immunodéprimés donnant l"impression qu"il est déjà trop tard quand le traitement est commencé. Les efforts ont portésur la précocitédu diagnostic dans le but d"améliorer le pronostic. L"imagerie médicale par scanner thoracique au moindre signe ou symptôme chez le patient neutropéniqueà partir du dixième jour de neutropénie fait gagner environ 5 j dans l"établissement du diagnostic, grâceàla découverte d"infiltrats non visibles sur une radiographie standard etàla présence du halo en périphérie des lésions [6]. Ce signe est trèsprécoce, fugace et trèsévocateur du diagnostic chez le patient neutropénique. La détection du galactomannane as- pergillaire peutégalement contribueràla précocitédu dia- gnostic, malgréquelques faux positifs, en particulier chez du matériel génétique aspergillaire n"est pas encore standar- disée. Selon leséquipes, dans lesétudes comparatives, la PCR est jugée tantôt supérieure, tantôt inférieureàla détec- tion d"antigènes.

1. Avancées thérapeutiques

Malgréles progrès indéniables accomplis ces dernières années, le pronostic des aspergilloses invasives reste très mauvais, avec une mortalitéqui n"a diminuéque d"environ

10 %. Il existe encore une mortalitéde 30à50 %, voire plus

chez les patients les plus intensément immunodéprimésou dans certaines localisations, comme le cerveau, le sinus ou le coeur [8,9] Une mortalitéaussiélevée est inacceptable et justifieledéveloppement de nouvelles stratégies thérapeuti- ques. Les nouveaux antifongiques (Tableau 1), sont des mo- lécules déjàconnues, mais avec un nouveau vecteur pour améliorer la tolérance ou la pharmacocinétique : amphotéri- cine B lipidique ou itraconazole en cyclodextrine ou des nouvelles molécules d"une famille connue (azolés), voire de nouvelles familles (échinocandines), avec un nouveau mode d"action [10-12].

1.1. Amphotéricine B lipidique

Ces formulations sont toutes moins néphrotoxiques que l"amphotéricine B conventionnelle et permettent ainsi des

traitements prolongés. Elles sont en revanche moins effica-ces, milligramme pour milligramme et nécessitent des poso-

logies plusélevées de 3à5mgkg -1 j -1 . Plusieursétudes comparatives randomisées comportant une ou deux ampho- téricines B lipidiques ont concernélesfièvres résistantes aux antibiotiques chez les patients neutropéniques. Elles ne re- présentent pas un bon moyen d"évaluer l"efficacité, car elles traitent lafièvre et non une infection fongique, l"incidence des mycoses et en particulier des aspergilloses sur ces grands nombres de patients, non sélectionnés pour leur plus ou moins grands facteurs de risques, est faible. Dans cesétudes, le nombre d"infections prouvées, survenant malgréle traite- ment antifongique, est trop petit pour avoir une valeur signi- ficative sur le plan statistique. Seule l"étude de Walsh et al. montre dans le bras AmBisome* (3 mg kg -1 j -1 ) une effica- citésupérieure au bras Fungizone* (0,6 mg kg -1 j -1 ) pour ce paramètre [13]. Cesétudes ontétéanalysées dans plusieurs revues [10,14,15]. Dans les aspergilloses probables ou prouvées, cinqétudes comparatives randomisées sont disponibles. Pour l"étude de

Leenders et al. [16] l"AmBisome* 5 mg kg

-1 j -1 s"avère supérieureàla Fungizone* 1 mg kg -1 j -1 (p= 0,03) dans une population fortement neutropénique et c"est la seuleàmon- trer une supérioritéd"une forme lipidique sur l"amphotéri- cine B conventionnelle. Ellis et al. [17] dans uneétude

EORTC comparent AmBisome* 1 mg kg

-1 j -1 et AmBi- some* 4 mg kg -1 j -1 chez les transplantés de moelle osseuse. Bien que la conclusion soit une absence de différence statis- tique sur la survieàsix mois, ce résultat ne s"applique pas au sous-groupe de vingt patients, avec une aspergillose invasive prouvée qui répond mieuxàl"AmBisome* 4 mg que 1 mg :

58 % versus 37 %. Bowden et al. [18] comparentAmphotec*

(ABCD-amphotericin B colloidal dispersion) 6 mg kg -1 j -1

Fungizone* 1à1,5 mg kg

-1 j -1 chez 174 patients avec un taux de survie similaire de 52 et 51 %. PourWhite et al. [19] Amphocil* (ABCD) administréchez 82 patientsàdes poso- logies variables (0,5à8mgkg -1 j -1 ) est supérieureàla

Fungizone* (0,1à1,4 mg kg

-1 j -1 ) dans une série compara- tive historique de 261 patients, toutefois moins neutropéni- ques : 48,8 % versus 23,4 %. Dans l"étude de Fleming et al. [20] les deux bras ABLC (amphotericin B lipid complex) et AmBisome* ne sont pas parfaitement appariés, il est donc difficile de considérer sans réserve l"absence de différence entre ces deux produits dans le traitement curatif de l"asper- gillose. Dans l"ensemble avec ces formes lipidiques en comparai- son avec la Fungizone*, la moindre toxicitérénale est confir- mée, de même la toxicitéliéeàla perfusion est diminuée (sauf pourABCD) [15,19,21]. Les formes lipidiques ne sont pas inférieuresàl"amphotéricine B conventionnelle et supé- rieures seulement dans uneétude [14]. La posologie idéale -1 j -1 en première intention comme traitement initial. Il y a une cer- taine proportionnalitéde la réponse et de la posologie chez l"adulte. Walsh et al. ont montréque jusqu"à15 mg kg -1 j -1 l"AmBisome* est bien toléréeendépit de quelques douleurs thoraciques, de dyspnéeetd"une hypokaliémie et il semble

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raisonnable en cas d"efficacitéinsuffisanteà5 mg de passerà

7,5 ou 10 mg kg

-1 j -1 [22]. L"alternative aujourd"hui est d"avoir recoursàune autre ou plusieurs autres molécules anti-aspergillaires.

1.2. Itraconazole intraveineux

Dans l"étude publiée par Caillot et al. [23], 31 patients adultes avec une aspergillose pulmonaire probable ou prou- vée ontététraités par l"itraconazole intraveineux 200 mg×2jpendant2j,puis200mgj -1 pendantunemédianede orales d"itraconazole 200 mg j -1 pour une duréemédiane de

78,5 j (1-90 j). Il s"agissait pour 87 % de patients atteints de

maladies hématologiques malignes, dont 10 % de transplan- tés allogéniques de moelle osseuse et 10 % de transplantés autologues de moelle osseuse. Quarante-cinq pour cent des patients avaient déjàreçu un traitement antifongique empiri- que. L"efficacitéclinique et radiologiqueàlafin du traite- ment intraveineux et oral est de 48 % pour les réponses partielles et complètes, 20 % des patients ont stabiliséleur maladie et 16 % sont décédés. L"étude de Boogaerts et al. mg j -1 ) suivi de la solution orale (400 mg j -1 ) versus l"am- photéricine B (0,7-1mgkg -1 j -1 ) chez 384 patients neutro- 3 ), fébriles neux est prescrit selon les mêmes modalités que l"étude de Caillot, la solution orale pouvait prendre le relais aprèsun minimum de7jdetraitement intraveineux. Dans cette popu- lation de patientsàrisque pour l"aspergillose invasive, les résultats favorables (apyrexie) ne sont pas statistiquement différents pour l"itraconazole : 47 % versus l"amphotéricine B : 38 %. Toutefois, le faible pourcentage d"aspergillose invasive attendu chez ce type de patients ne permet pas de tirer les conclusions sur l"efficacitécomparée des produits. Winston et al. [25] ont comparéune prophylaxie de lon- gue durée : 100 j, chez les transplantés allogéniques de pendant 48 h, suivi de 200 mg j -1

IV les jours suivants ou de

la solution orale d"itraconazole (200 mg x 2/jour) versus le fluconazole intraveineux ou per os (400 mg j -1 ). Les traite- ments intraveineux dans les deux bras ont duréau moins 14 j avant le relais oral. La survenue d"infection fongique inva- sive prouvéeaétémoins fréquente dans le bras itraconazole

6/71 (9 %) que dans le brasfluconazole 17/67 (25 %).

Àl"évidence il est nécessaire de confirmer l"activitéanti- aspergillaire de l"itraconazole intraveineux sur un plus grand nombre de patients incluant ceux qui ont davantage de fac- teurs de mauvais pronostic. Il est très intéressant de disposer d"un produit IV et per os. Les interactions médicamenteuses de classe restent un problème dans l"utilisation pratique.

1.3. Les nouveaux triazolés

comparant voriconazole IV (12 mg kg -1 suivi de 6 mg kg -1 j -1 ) avec possible passageàla voie orale et AmBisome* (3 mg kg -1 j -1 ) ne montre pas de différence significative sauf pour les infections fongiques prouvées survenues sous traite- ment : 1,9 % pour voriconazole versus 5 % pour AmBi- some*. Le détail de la nature de ces infections montre trois fois plus d"aspergillose dans le brasAmBisome* que dans le bras voriconazole (13 cas versus 4 cas). Toutefois, comme déjàindiquécertains biais inhérentsàce type d"étude explo- rent mal les capacités antifongiques des drogues prescrites. Le voriconazole intraveineux aétéprescrit en ouvert dans l"aspergillose invasive chez 116 patientsévaluables,àla posologiede6mgkg -1 j -1 deuxfoislepremierjourpuis3mg kg -1 deux fois par jour les jours suivants avec la possibilité d"utiliser la forme orale (400 mg j -1 ) après le septième jour de traitement IV. Il s"agissait d"un traitement de première intention chez 52 % des patients. La réponse clinique enfin traiter. Les chiffres sont très voisins pour la population"per protocole»ayant strictement adhéréau protocole [27]. Dans uneétude ouverte Walsh et al. [28] ont traitédes aspergilloses invasives probables ou prouvées chez 42 en- fants en utilisant la voie intraveineuse puis orale avec les posologies ci-dessus exprimées. Il s"agissait essentiellement de malades atteints de pathologies hématologiques malignes et de granulomatose septique chronique. Des résultats favo- rables ontétéobservés chez 43 % des patients : réponse complète 17 %, réponse partielle 26 % et une stabilitédes lésions 7 %.Ànoter trois patients sur six avec une infection du système nerveux central qui ont eu une réponse favorable partielle. Dans uneétude randomisée comparative voriconazole versus amphotéricine B en traitement de première intention dans les aspergilloses invasives probables ou prouvées, 277 patients essentiellement d"hématologie ontétéévaluables. Le voriconazole aétéutiliséàla posologie de 6 mg kg -1 /12 h le premier jour suivie par 4 mg kg -1 /24 h les jours suivants avec un relais per os (200 mg deux fois par jour) possible après le septième jour. La posologie de l"amphotéricine B

était de 1à1,5 mg kg

-1 j -1 . Dans les deux bras, en cas de réponse insuffisante ou de toxicité,ilétait possible d"utiliser marché, au choix de l"investigateur. Le succès clinique et radiologiqueàla douzième semaineétait de 53 % versus

32 % pour le voriconazole et l"amphotéricine B respective-

ment etàlafin du premier mois etàlafin du premier traitement de randomisation : 53 % versus 22 %. La survieà douze semaines estégalement supérieure pour le voricona- zole : 71 % versus 58 % [29]. Cetteétude contribueàsituer le voriconazole parmi les intraveineux et per os estàl"évidence un avantage. La tolé- rance est bonne et seules les interactions médicamenteuses peuvent représenter une difficulté.

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Les autres nouveaux triazolés:

•Posaconazole et ravuconazole sont en développement clinique sansétude publiéeàce jour. Ils ne sont dispo- nibles que par voie orale avec une formeàusage IVà l"étude pour posaconazole.

1.4. Echinocandines

La caspofungine aététestée dans uneétude ouverte non comparative d"aspergillose invasive probable ou prouvée chez 83 patientsévaluables [30]. La majoritédes patients (86 %)était enéchec d"un traitement antérieur, 14 %étaient prescriteàla posologie de 70 mg le premier jour et 50 mg les jours suivants. Enfin de traitement les résultats globaux favorables cliniques et radiologiques concernent 44,6 % des patients (37/83) et 56 % (37/66) pour ceux qui ont eu au moins sept jours de traitement ; 39 % (28/71) pour les patients enéchec de traitement antérieur et 75 % (9/12) pour ceux quiétaient intolérants ; 2/8 pour les patients ayant un abcèscérébral. 26 % (5/19) des patients neutropéniques ont eu uneévolution favorable et 3/21 (14,3 %) dans le sous- groupe des patients greffés allogéniques. Quatre semaines aprèslafin du traitement, trois patients sur 37 ont eu une les traitements antifongiques. Desétudes sur un plus grand nombre de patients en particulier neutropéniques et en pre- ce produit très bien toléré.

1.5. Associations d'antifongiques

Le manque d"efficacitéintrinsèque des antifongiques, l"insuffisance de la fongicidie in vivo sont attestés par la haute mortalitéliéeàl"aspergillose et par les réactivations tardives des lésions qu"on espérait cicatricielles. Pour cette raison, lorsque le patient immunodéprimésurvit, un traite- ment dit d"entretien est nécessaire plusieurs mois ou années jusqu"àce que les défenses immunitaires soient suffisam- ment restaurées pour prendre la relève. La miseàdisposition d"antifongiques efficaces, maniables et très peu toxiques permet d"envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques telles que l"utilisation d"association d"antifongiques en trai- tement curatif et préventif. Les associations antifongiques constituent un espoir sé- tions cliniques anecdotiques [32,33]. Chez l"animal, la stéri- lisation des organes infectés peutêtre obtenue, la charge fongique est plus réduite qu"en monothérapie et la survie est supérieure dans les modèles animaux traités par bi versus monothérapie [31]. Il existe un grand nombre d"associations possiblesàtester : amphotéricine B conventionnelle ou plu- tôt lipidique etéchinocandines,échinocandines et azolés, imaginées et le rôle de laflucytosine et de la terbinafine pourraitêtre réévalué.Des essais randomisés testant ces associations, leurs inte- ractions et les effets secondaires sont nécessaires, mais se- En attendant la mise en place de cesétudes, les résultats d"essais ouverts bien conduits sur des patients homogènes représentant les groupes les plusàrisque pourraient donner une orientation si la mortalitébaisse de façon très significa- tive par rapportàla situation actuelle et permettraient d"étu- dier les interactions et la tolérance des associations. Les associations pourraientégalementêtreàl"origine d"une nou- velle stratégie de traitements prophylactiques ciblés sur les sujets les plus exposés.Àce jour, aucun traitement préventif de l"aspergillose invasive n"a fait preuve de façon indiscuta- ble de son efficacité.

1.6. Autres traitements médicaux associés:

immunomodulation Modifier le terrain dont le déficit des moyens de défense joue un rôle essentiel dans l"évolution est un volet considéré depuis de nombreuses années. L"utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF, transfusion de globules blancs) n"a pas diminuéla mortalitémais peut réduire la chimiothérapie. L"interféron gamma n"est vraiment utile que dans les granulomatoses septiques chroniques et les transfu- sions de neutrophiles sont encore du domaine de l"expertise [34].

1.7. Indication chirurgicale

La chirurgie est nécessaire en urgence en cas d"hémopty- sie abondante par ulcération artérielle. Les infiltrats proches des gros vaisseaux du médiastin ou de leurs branches de division peuvent progresser vers ces structures vasculaires avec perte du liserégraisseux de sécuritépérivasculaire. Dans ces cas une intervention pour prévenir l"hémorragie quelques minutes. Le risque est particulièrement important au moment de la sortie d"aplasie lorsque l"action des polynu- cléaires neutrophiles déterge les lésions. Cette attitude a pu participeràla nette réduction de la mortalitéliée aux hémor- ragies ; elle nécessite deséquipes pluridisciplinaires entraî-quotesdbs_dbs49.pdfusesText_49

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