[PDF] MALADIE D ALZHEIMER

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Février 2014

Neuro p harmacolo g ie: Démences

Alzheimer

1

Neuropharmacologie:

8: Démences (Alzheimer)

Paul M. Tulkens

Dr Med. Lic. Sc. Biomed., Agr. Ens. Sup.

Faculté

de pharmacie et sciences biomédicales

Faculté

de médecine et de médecine dentaire

Université

catholique de Louvain

Bruxelles, Belgique

Université

d'Abomey-Calavi

Cotonou, Bénin

Ces diapositives sont reprises du cours donné

l'Université catholique de Louvain par le Prof. E. Hermans

Février 2014

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Alzheimer

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DémencesͲ Alzheimer

Plus d'info :

Fiche de transparence du CBIP sur les

démences http://www.cbip.be/pdf/tft/TF_Dem.pdf

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Alzheimer

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DEFINITION

Maladieneurodégénérative

(1907parle

DrAlzheimer).

Causede60%desdémences(autres=

tumeurs,traumatismes,infections,...)

Critères

DSMIV:

Troublesdelamémoire

Unouplusieurstroublescognitifs(aphasie,

apraxie,agnosie,troubledesfonctions exécutives). Pas d'autresaffectionsduSNC(dépression, schizophrénie), pasinduitsparunesubstance... Moins de1% avant

65ans,5%

jusque 75
ans,16% jusque

85ans,33%

après 85ans

LEMMSE:

MiniͲMentalState

Examination

Déficitléger:20à30

Déficitmodéré

:10à19

Déficitsévère:0à10

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Facteurs

derisque Age

Sexeféminin

Traumatismecrânien

Malnutrition

facteurs psychosociaux

Neurobiologie:

Dépots

(plaques)amyloïdes, particulièrementdansl'hippocampeetle cortex intraneuronale

Perteneuronale

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Alzheimer

5 Approche thérapeutique : l'hypothèse cholinergique entraînantunedéficience delatransmissioncholinergique. l'inhibitiondel'activité enzymatiquedescholinestérases acétylcholinestérase (SN etglobulesrouges)et butyrylcholinestérase (Physostigmine)(Tacrine)

DonépézilRivastigmineGalantamine

Inhibiteurs

réversibles* de l'AchE.(et de laBChE.)

Note:Lesinhibiteurs

irréversibles sontdes substances toxiques parathion,malathion), utiliséscomme insecticide(cfr traitement des pédiculosesenUSAGE

EXTERNE

6Février 2014Neuropharmacologie: Démences (Alzheimer)

L'acétylcholine est un neurotransmetteur largement répandu dans le SNC. Les neurones cholinergiques de l'encéphales se concentrent dans un nombre restreint de régions mais nombreuses projections. •les principales voies cholinergiques principales sont : •Le noyau magnocellulaire qui projette vers le cerveau antérieur (cortex) CH4 cfr. maladie d'Alzheimer •Le noyau septo-hippocampe (mémoire) •interneurones (corpus striatum cfr. maladies de Huntington et de parkinson) L'acétylcholine intervient dans de nombreuses fonctions céré brales comme la motricité, la mémoire, l'attention, l'anxiété

Les voies cholinergiques

7Février 2014Neuropharmacologie: Démences (Alzheimer)

Acide acétique

H 3 CO OHCH 3 CH 3 CH 3 HO N

AcétylcholinestéraseH

3 CO CH 3 CH 3 CH 3 O N +acétylcholine

Fente synaptique

Membrane cellulaire

externe

Plasmatiques ou

tissulaires

Choline

Immédiatement recaptée

par la cellule présynaptique

Cholinestérases

Catabolisme

de l'acétylcholine

8Février 2014Neuropharmacologie: Démences (Alzheimer)

2 domaines:•Site anionique (interaction avec l'ammonium quaternaire)

fixe la molécule •Site estérasique (interaction avec la liaison ester) fixe le carbonyle pet permet la scission, suivie d'une hydrolyse

Acétylcholinestérases

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9 lafèvedeCalabar induitpéristaltismedigestif

Bronchoconstriction

Contractionsuretères

Bradycardie

Pas parvoieorale !DemiͲvietrèscourte,quelques tentativesd'usagedansletraitementdes transdermiques... commelapilocarpine) Le

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10 Les l'autre

Réévaluationdel'efficacité

(retarder

LaTACRINE(1994)

ETdela

butyrylcholinestérase.

Efficacité

modeste(20Ͳ40%despatients)

Toxicité

hépatique(réversible)fréquente crampesabdominales.Posologiedifficile.

GuèreplusdisponibleenBelgique

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LesinhibiteursdeCholinesterase

(s)

Troublesdigestifs:

Effetscardiaques

hypotension, syncope,bradycardie

Pasdetoxicité

hépatique(cfr

Tacrine)

•InhibeAchE •Réversible •Demivielongue(70h) •10mg/jenuneseuleprise •InhibeAchE •Réversible +Agonistedes récepteursnicotiniques

16à24mg/jendeux

prises.

Note : aussi capsules

libération prolongée, 1 prise! •InhibeAchE &BChE

Partiellement

irréversible=action prolongée

12mg/jendeux

prises.

Note : aussi transdermique

ou caps lib prolongée, 1 prise

Donépézil(Aricept®)

Rivastigmine(Exelon®)

Galantamine(Reminyl®)

ContreͲindications

Interactions!:

(Betabloquants)

Efficacité

semblable

Bénéfice:1à2ans...

PerceͲneige

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12 (New) :lamémantine

ApparentApparentééeeàà

l glutamate (NMDA)glutamate(NMDA)

Interaction

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Alzheimer

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B. Maladie d'Alzheimer

Une concentration excessive

en glutamate synaptique est non seulement neurotoxique, mais est également à l'origine d'une activité

électrique de base élevée.

Les décharges excitatrices

nerveuses produisent des réponses physiologiques qui se distinguent difficilement du reste du signal.

C. Effet de

la mémantine

Grâce à

son activité antagoniste des récepteurs du glutamate (récepteurs

NMDA), la mémantine

réduit l'activité

électrique de base.

Étant donné

son affinité modérée pour ces récepteurs, la mémantine ne bloque cependant pas les réponses physiologiques au glutamate.

A. Individu sain

En l'absence de signal

spécifique, la concentration synaptique de glutamate est faible et l'activité

électrique

de base est discrète.

Les décharges excitatrices

nerveuses produisent des réponses physiologiques qui se distinguent clairement du reste du signal.

Activité

électriqueActivité

électriqueActivité

électrique

tempstempstempsquotesdbs_dbs44.pdfusesText_44

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