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JNDESATELIER

MCED n°86 - Janvier 2017

Les hypogonadismes masculins

Véronique Kerlan

1 , Jacques Young 2 1 2

Université Paris Sud

L 'hypogonadisme est traditionnelle- testicule à produire de la testostérone phases normales d'activation testiculaire [1-4]. Ce dysfonctionnement peut être la conséquence d'altérations hypotha- lamo-hypophysaires et/ou testiculaires.

L'hypogonadisme est responsable de

signes fonctionnels et physiques en rap- port avec une carence en androgènes hormonale opérationnelle pratique qui est celle d'une baisse de la testostérone circulante. Un sujet est considéré comme hypogonadique si la concentration plas- en dessous de 2 déviations standard par rapport à la moyenne de sujets normaux d'une tranche d'âge donnée.

Le plus souvent le diagnostic est assez

facile devant l'existence d'une baisse im- portante de la testostérone totale. Dans ces cas, les dosages des gonadotrophines défaillance testiculaire à une anomalie hypothalamo-hypophysaire lorsque ces hormones hypophysaires sont basses ou normales

» donc inadaptées (hypogona-

L'utilisation des dosages de testostérone

libre pour définir un hypogonadisme doit être fortement déconseillée car elle conduit à une sous-estimation constante de la T circulante et donc à des diagnostics

L'existence d'un hypogonadisme chez l'homme âgé en bonne santé est toujours un sujet de controverse en l'absence d'une l'adulte mûr, l'obésité, le syndrome mé-

tabolique et de nombreuses morbidités ont été associés à des taux de T circulante partiellement abaissés. Chez ces patients, l'androgénothérapie systématique n'est cité contestable et de l'absence d'études ayant montré une innocuité à long terme.

Certaines données suggérent même un

effet délétère.

Une épidémiologie incertaine

La prévalence de l'hypogonadisme mas-

culin n'a pas été établie de façon claire.

Elle a été estimée à 1 sur 200 hommes

que des travaux réalisés au Danemark ont diagnostiqués cliniquement pendant leur d'autres causes d'hypogonadisme, en par- ticulier acquisrs, où les signes cliniques

Présentation clinique

pogonadisme seront fonction de la date d'apparition et de la profondeur de celui-ci.

En physiologie, la sécrétion testiculaire

de testostérone est importante pendant la vie foetale, à la naissance et à partir de la testostérone sur la masculinisation des organes génitaux externes, chez les foe- -duction de testostérone testiculaire (très un phénotype féminin. Dans les atteintes sexuelle avec hypospadias périnéoscro- l'atteinte gonadique est sévère et apparaît avant la naissance on peut observer un micropénis souvent associé à une cryp- phines hypophysaires. l'absence de développement pubertaire si Voix infantile

Absence de barbe (pas de rasage)

Aspect gynoïde

Augmentation de la graisse abdominale

Aspect eunuchoïde (augmentation de

l'envergure des membres supérieurs)*

Absence de pilosité pubienne

Verge infantile

Scrotum non plissé

Volume testiculaire réduit

Gynécomastie (formes partielles)

Absence de poussée de croissance

pubertaire (poursuite de la croissance linéaire) * Sauf retard pubertaire simple pogonadisme chez un adolescent.

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le patient est examiné à l'adolescence car le natal complet se met en place pendant l'en- fance mais avant l'âge de la puberté (Figure physaires ou des craniopharyngiomes.Les principaux signes cliniques d'un hy- pogonadisme important observés chez l'adolescent sont résumés dans le Tableau 1.

Lorsqu'il apparaît après une puberté nor-male le diagnostic d'hypogonadisme est virilisation post-pubertaire ne s'observe en effet qu'après des années d'évolution évocateur d'hypogonadisme masculin souvent méconnu par les médecins et les patients est la diminution de la libido, qu'il ne faut pas confondre avec les troubles de l'érection, très fréquents mais beaucoup plus rarement à une carence en testosté-

rone, surtout si la libido est conservée.

Les hypogonadismes hypogonadotro-

phiques (HH)

L'hypogonadisme hypogonadotrophique

sécrétion insuffisante des gonadotro- sant sur la fonction testiculaire [2-5]. Le sance anté-hypophysaire qu'il faut systé- matiquement rechercher pour anticiper un nadotrophines peut être primitivement hypophysaire ou secondaire à une ano- malie de la sécrétion hypothalamique de fonctionnelle d'origine génétique ou non. thalamo hypophysaire est l'examen clé permet de les rattacher dans de nombreux génétiques des déficits gonadotropes congénitaux sont indiquées dans le

Le HH congénital isolé (HHC)

Il est le plus souvent suspecté devant une

absence de développement pubertaire après l'âge de 14 ans (Tableau 1 et Figure l'âge de la puberté devant l'existence d'une cryptorchidie uni ou bilatérale ou (A) Grande taille et aspect eunu- choïde d'un patient de 18 ans, atteint d'un hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC). Noter l'hypotrophie des organes génitaux externes (OGE), la gynéco mastie, l'aspect gynoïde et l'excès de graisse abdominale. (B) Chez un autre patient âgé de

19 ans avec HHC, noter l'existence d'une

certaine pilosité pubienne, malgré l'hypotro phie des OGE, qui résulte de la circulation résiduelle de testostérone d'origine surréna lienne. L'ex- ploration hormonale de base et le volume tes ticulaire (VT) sont indiqués. Les normes chez l'adulte sont indiquées entre parenthèses. A B T : 0,22 ng/ml (3,1-9,0) LH : 0,5 UI/L (3,6-8,2) FSH : 0,3 UI/L (3,3-6,9)

Inhibine B

: 166 pg/ml (82-332) PRL : 12 40 ng/ml (11-18) VT : 15 ml (12-30) 42

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les dosages hormonaux et par les analyses génétiques qui serviront pour l'enquête fa- miliale et le conseil génétique [4]. Lorsque le diagnostic est tardif après l'âge de la puberté, une pilosité pubienne peut appa- sion tissulaire des androgènes surrénaux en testostérone et en dihydrotestostérone [5]. Ce signe clinique peut faire croire, à tort, à un développement pubertaire en cours si on omet de palper les testicules. ractérisent par un certain degré de virili- sation et un volume testiculaire souvent proche de la normale [2-4]. staturale pendant l'enfance est normale et, malgré l'absence de pic de croissance pu- bertaire, il n'y a pas chez ces adolescents de retard statural contrairement au retard - nadotrope est découvert à l'âge adulte, un retard de maturation osseuse et une os- téopénie peuvent s'observer [1-4]. La non fermeture des cartilages de conjugaison des os longs explique l'aspect eunuchoïde et la grande taille souvent observée chez ces patients après l'âge de 15 ans (Figure dotrope congénital et retard pubertaire tout fréquent chez le garçon [8-11]. Il se avec absence de développement testicu- laire après l'âge de 14 ans. Lors du suivi, même en l'absence de tout traitement la ans et se complète avant l'âge de 20 ans. normosmique et non syndromique et ceci est considéré comme très rare. Le tableau turo-pubertaire sans aucun élément cli- nique d'orientation évocateur d'un hypo- gonadisme hypogonadotrope congénital syndromique (anosmie, mouvements en de retard pubertaire sont fréquents, mais ne constituent pas un argument formel car est souvent au premier plan [8-11] ce qui les services d'endocrinologie pédiatrique. avec une baisse concomitante de la testos- térone et des gonadotrophines. De ce fait de nombreuses explorations hormonales ont été proposées pour tenter de les distin- plus anciennes sont la mesure des gona-

dotrophines dans les urines des 24h ou le Depuis quelques années on fait appel à la stimulation des gonadotrophines par récemment certains travaux évoquent l'in-

de certitude à l'échelon individuel. Les chevauchements importants de tous ces s'expliquent par la sécrétion non nulle des

4]. D'autre part, l'apparition d'une réponse

de l'axe gonadotrope aux tests de stimula- plus souvent contemporaine de l'augmen- tation de la taille des testicules. d'élimination qui est fréquent en l'absence d'éléments cliniques permettant de ratta- ou syndromique et en l'absence d'anomalie de la région hypothalamo-hypophysaire à faibles doses de testostérone permet un développement des organes génitaux externes ce qui limite le retentissement psychologique de l'impubérisme et per- met la surveillance en consultation.

L'augmentation spontanée du volume tes-

et le caractère simplement différé de la de s'assurer d'un développement puber- taire complètement normal aussi bien cli- doute le suivi doit être poursuivi dans le cadre d'une transition enfance-adulte de tiel.

Les HHC dits réversibles

sous forme de case reports essentielle- ment chez les patients de sexe masculin et bien caractérisées cliniquement et au

HHC avec olfaction normale

GNRH1

TAC3 et TACR3

FGFR1

FGFR1 et FGF8 et FGF17

CHD7 SOX10

IL17RD

FEZF1 GNRHR

LHß

FSHß

. Principales causes génétiques responsables d'hypogonadisme hypogona dotrophique congénital isolé (HHC) et de syn

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plan endocrinien dans une série de pa- tients étudiés avant les années 2000. Leur très diverses mais rarement chez ceux porteurs de mutations bi-alléliques sur [12]. Leur relation avec l'apparition très retardée de l'activation de la sécrétion pul- satile des gonadotrophines [12] a aussi été forme clinique doit être suspectée devant une augmentation du volume testiculaire en l'absence de traitement hormonal ou sous traitement par testostérone. Lorsque ces formes " réversibles » surviennent vers l'âge de 20 ans chez des sujets avec olfac-elles posent un problème diagnostique

Les hypogonadismes hypogonadotro-

phiques acquis (HHA) veloppés, les caractères sexuels ne rétro- cèdent le plus souvent que partiellement.

La fréquence des rasages ne diminue que

apparaît une dépilation complète, c'est qu'il existe un pan-hypopituitarisme pro- de sécrétion d'androgènes gonadiques et de la corticosurrénale. La diminution

des masses musculaires est responsable d'une fatigue physique et d'une baisse des performances. La diminution du vo-

lume testiculaire qui traduit l'atteinte de la spermatogenèse ne s'observe que dans les lité n'est que rarement la manifestation au premier plan de l'hypogonadisme hypogo- nadotrope acquis. Par contre la diminution de la libido et l'indifférence sexuelle beau- coup plus qu'une " impuissance » érectile avec libido conservée, doivent faire évo- suspicion diagnostique d'hypogonadisme hypogonadotrophique chez l'adulte sans passé pathologique impose la recherche pothalamo-hypophysaire, la recherche de stigmates cliniques et biologiques d'hé- mochromatose ou de traumatisme crânien

Exploration des hypogonadismes hypogo-

nadotrophiques

La mesure de la testostérone sérique

totale est la clé de voûte du diagnostic positif

évidence d'une concentration plasmatique

sociée à une baisse ou en tout cas une non complet où la testostérone totale est très souvent inférieure à 1 ng/ml. Le diagnostic où la testostérone sérique peut être com- prise entre 2 et 2,5 ng/ml voire atteindre des valeurs à la limite inférieure de celles observées chez les individus normaux. pulsatile de la sécrétion de testostérone chez les sujets normaux qui peuvent par- et 2 ng/ml [14]. C'est dire l'intérêt dans ces formes d'effectuer plusieurs prélève- ments de testostérone et de confronter les chiffres à la présentation clinique.

Les kits commerciaux d'immunodosages

habituellement utilisés pour doser la testos- térone totale permettent une mesure directe de ce stéroïde dans le plasma ou sérum sans

Adénomes hypophysaires

Craniopharyngiome

Dysgerminomes, gliomes

Autres...

Hémochromatose

Sarcoïdose

Hypophysite ou infundibulite

Histiocytose/tuberculose

Chirurgie de la région hypothalamo-hypophysaire Radiothérapie hypophysaire ou encéphalique ou du cavum Traumatisme crânien (prévalence peut-être sous-estimée)

Hyperprolactinémie

Carence nutritionelle (anorexie mentale, maladies chroniques, activité physique excessive avec malnutrition relative) Hypercortisolisme, quelle qu'en soit l'étiologie Tumeurs testiculaires ou surrénaliennes sécrétant des estrogènes (gynécomastie associée) de la GnRH (pour traitement de cancer de la prostate), corticoïdes) . Etiologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis (HHA). 44

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extraction par des solvants organiques. Ils sévère en T. Les dosages radio-immuno- logiques, comme les techniques faisant appel à la spectrométrie de masse [5, 15], la testostérone totale et donc aussi la frac- tion liée à la protéine porteuse des stéroïdes Celle-ci peut être éliminée par le sulfate d'ammonium, pour la mesure de la tes- tostérone non liée à la dite " biodisponible qui est la somme de la T libre et celle liée la mesure de la testos- térone biodisponible n'est que rarement indispensable au dia- gnostic d'hypogona- disme en dehors des cas où il existe une baisse modérée de la testostérone par di- comme par exemple dans les obésités mor- bides, le syndrome métabolique, les hy- pothyroïdies, les hy- perinsulinismes ou l'acromégalie [1]. La mesure de la testosté- rone " biodisponible pourrait être utile en deuxième ligne si on suspecte un hypogo- nadisme chez un pa- tient alcoolique et/ou cirrhotique où l'éléva- masquer

» la baisse

L'utilisation de ce do-

sage implique de faire appel à des labora- toires d'hormonologie spécialisés, habitués à cette technique et sur- tout ayant fait le travail d'établir des valeurs de référence normales ce qui est loin d'être thologiques accompagnées d'une baisse de la testostérone totale et la protéine porteuse

Gonadotrophines plasmatiques

pogonadisme d'origine primitivement tes- ticulaire d'une atteinte hypothalamo-hy- pophysaire, dite " centrale » [2, 4]. Le facile depuis l'utilisation des immuno-do- sages des gonadotrophines sensibles et techniques de type radioimmunologique des méthodes " sandwich » comme les do- actuellement du fait de leur automatisa- tion. La sensibilité de ces dosages permet de différencier dans la grande majorité des cas les sujets normaux des sujets ayant des concentrations plasmatiques basses

En pratique, cependant, les dosages des

gonadotrophines ne sont jamais inter- prétables sans un dosage simultané de testostérone totale circulante. Certes des gonadotrophines très basses ou indétec- tables ne s'observent qu'en présence d'un ciées à une concentration de testostérone totale basse, en l'absence de traitement. dotrope partiel peuvent avoir des concen- trations plasmatiques de gonadotrophines dans la " zone normale », c'est-à-dire dans l'intervalle des valeurs de référence des hommes adultes eugonadiques mais elles sont pathologiques car associées à une tes-

Inhibine B plasmatique

Ce dosage est essentiellement réservé à la recherche clinique. Depuis une vingtaine noclonaux est disponible. Il permet d'ob- jectiver une baisse de ce peptide témoin de de cette hormone peptidique n'est pas in- dispensable au diagnostic mais donne une nadotrophines qui peut aussi être apprécié par le degré d'atrophie testiculaire.

Jeune homme normalHHC1

02

3456789

0,01

0,1110100

LHA B FSH

Testostérone totale

(ng/mL)Gonadotrophines (IU/L)

Homme normal

Homme normal

HHC HHC

Klinefelter

Klinefelter

(A) Concentrations de testostérone très basses chez des patients avec hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC). (B) Concentrations de gonadotrophines hypophysaires FSH et LH chez des sujets normaux, chez des HHC et chez des patients des ordonnées (adapté de [2]).

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Le test à la GnRH

sécrétion hypophysaire des gonadotro- phines après injection intraveineuse de gonadotropin releasing hormone ni d'améliorer le diagnostic positif d'hy- pogonadisme central ni aucunement de peut en effet être négatif dans les atteintes hypothalamiques profondes ou " positif » dans les atteintes hypophysaires partielles et vice-versa [17]. taux, la réponse au test est très variable et souvent très faible ou absente alors que (volume testiculaire > 4 ml et

à fortiori

dotrope ne permet pas de faire le diagnos- tic positif de celui-ci [17]. Il sera progres- sivement abandonné dans cette indication.

Exploration globale des fonctions

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