[PDF] Caractérisation et modulation de la réponse immunitaire innée au

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2MiB}+ `2b2`+? /Q+mK2Mib- r?2i?2` i?2v `2 Tm#@

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i2+?BM; M/ `2b2`+? BMbiBimiBQMb BM 6`M+2 Q` #`Q/- Q` 7`QK Tm#HB+ Q` T`Bpi2 `2b2`+? +2Mi2`bX /2biBMû2 m /ûT¬i 2i ¨ H /BzmbBQM /2 /Q+mK2Mib b+B2MiB}[m2b /2 MBp2m `2+?2`+?2- Tm#HBûb Qm MQM-

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Spécialité de doctorat

Thèse prés

Professeur

Dr

Chargée de Recherche

Dr

Directeur de

Dr

Directeur de Recherche

Dr

Directrice de Recherche

Dr

Chargée de Recherche

Dr

Chargée de Recherche

NNT : 2018SACLA014 1

TABLE DES MATIERES

TABLE DES MATIERES

2

4.3.2.

VRS microbiote respiratoire a. . b. fonctionnelle des cellules pulmonaires de la période néonatale d'IFN 3

1.3.1.

a. Stimulation par les ligands de TLRs b. Pré c. Détermination de la cyotoxicité tissulaire d. a. Analyse des cellules des LBA chez les souriceaux et les adultes b. Analyses par cytométrie en flux des popu c. Dosage des anticorps sériques chez les souris adultes a. b. Quanti 4 souches bactériennes pr 5

REMERCIEMENTS

Je remercie S Delphyne Descamps

scientifiq Loredana Saveanu, Marie et .

Karim Benihoud,

Sonia Lacroix, Mustapha Si, Pierreet Loredana Saveanu discrète mais perceptible implication dans le bon déroulement de cette thèse, vos s recherche. Isabelle et , merci pour , vous avez été de merveilleux collègues ne changez pas.

été votre collègue de bureau pendant ces quelques années, nos discussions scientifiques et

Samira, Cézère et

6

Muriel, Elliot et

Gwen et Marion, mes plus anciennes amies et pas des moindres pharmaciennes Floriane, Marie D, Marie J, Marie Bu 7

LISTES

AAMs : Alternatively activated macrophages

Classically activated macrophages

Formin

Granulocyte macrophage colony

GLUT4 storage vesicles

ene wide a

Interferon

Interfe

IFNARIĮ/ȕ

IFNȖ

IFNȜ

. InterleukinĮ I

Insulin responsive aminopeptidase

Interferon regulatory factor 3

IFN IFN 8 LPS helper

Mitochondrial

Mitochondrial antiviral

Melanoma differentiation associated gene 5

Myeloid dif

yxovirus resistance gene

Neutrophil extracellular traps

B Nuclear factorț

Natural killer

Nucleotide

Nucleotide

Nonstructural protein 1/2

Pathogen

P

Pattern Recognition Receptors

RIGRetinoic acid inducible gene I

Retinoic acid

Ribonu

Signal transducer and activator of transcription 6 Toll

TIR domainȕ

Thymic stromal lymphopoietin

9

Figure 1.

cellules

Figure 13

10 Figure 17. Les réponses cytokiniques au cours de stimulations des TLRs sont e par le VRS au cours de la période néonatale. 11 12 13

A. INTRODUCTION

des infections sévères à VRS et des taux de mortalités estimés dans les pays à faible et moyen

une stratégie vaccinale à dest infection sévère à VRS surviendraient chez des enfants de moins chronique tout au long de la vie (

1.1. ǯ±pidémiologie de la bronchiolite du nourrisson

VRS et que 30 % déclareront une bronchiolite, soit [10,11] augmente régulièrem 14 moyenne de trois à cinq mois

±18]

et al. (2012) rapportent sur un ensemble de 26 518 enfants de moins de un menées en Espagne et en Israël (respectivement 3,6 % et 4,8 %) entre 1994 et 2006 ±22] A contrario, la mortalité dans les pays en voie de développement est beaucoup plus le VRS 15

Figure

. Source dans le une infiltration de 16

±27]

Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae Moraxella catarhallis

Carcinoembryonic antigen

primo Les mécanismes impliqués dans la sévérité de sont résumés préventif des infections sévères à VRS, palivizumab Synagis ( Down 17 comme un tabagisme passif, la fréquentation des garderies, la pollution de l'air intérieur, la ne présent ). Ainsi, Janssen e et récepteurs Toll (TLRs, toll) codant une exposition réduite au lipopolysaccharide bactérien (LPS) 18

Tableau -

icience Humaine

37,40,41][9]

Polymorphisme dans des gènes codant pour des

Dysplasie broncho-pulmonaire et fibrose

kystique Chimiothérapie, transplantation, infection par le VIH, déficits immunitaires congénitaux et acquis, syndrome de Down

Vie en collectivité, mode de garde et fratrie

Tabagisme passif et pollution atmosphérique

1.4. Le dŽǯévolution de la maladie

en général par une atteinte des voies respiratoires supérieures et pulmonaires et extra 19 certains enfants

1.5. La p

employée dans les années 1990 20

Tableau

[9]. Mesures thérapeutiques générales de prise en charge à la phase aiguë

Instillation nasale de sérum physiologique

Kinésithérapie respiratoire

Hydratation et nutrition adaptées

Mesures environnementales

Couchage en position proclive dorsale à 30°

Oxygénothérapie si saturation artérielle transcutanée en O2 Lavage des mains (savon ou solution hydro-alcoolique)

Décontamination des surfaces et des objets

Eviter les lieux publics à promiscuité élevée Eviter une exposition passive à la fumée de cigarette Aérer les pièces et y maintenir une température inférieure à 19 °C

Place des traitements médicamenteux

A visée symptomatique Avis HAS

Bronchodilatateurs Non recommandés

Corticoïdes Non recommandés

Antitussifs, mucolytiques et

mucorégulateurs

Non recommandés

A visée curative

Ribavirine Non recommandée

A visée préventive

Palivizumab SYNAGIS® (IV ou IM) AMM en France

Antibiothérapie Si infection bactérienne associée : otites ou foyer pulmonaire La stratégie de prise en charge de la première bronc

de médicaments est envisagée selon la gravité de la maladie. De nos jours, malgré la

21
Synagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses graves dues au Enfants de moins de deux ans qui ont nécessité un traitement pour dysplasie retentissement hémodynamique serait groupe, en étendant la protection aux individus non vaccinés, lorsque la couverture vaccin

âgés de deux à sept mois. Quatre

essor notamment grâce aux nombreuses 22

2.1. La d

Mononegavirales Pneumoviridae

simple brin, lin nonstructural protein nonstructural protein

Figure

la cellule hôte, F permet la fusion entre la membrane du virus une AR[52]. 23

Figure

)[53]. cible principalement les cellules épithéliales ciliées qui vont produire de syncytia

Figure

cellules épithéliales humaines par le Virus Respiratoire Syncytial VRS 24
virus entre par endocytose de façon soit dépendante de la clathrine soit indépend du premier gène. Les gènes situés en amont so de l 25

Figure ache à la cell

la . t encapsidés par la protéine N et servent à leur tour plasmique de la cellule hôte, emportant une enveloppe lipidique cont [52]. virale ±68] natural killer(NK)±74] 26
27

Figure 6. L'âge de la primo

[86].

3.1. Un recrutement cellulaire abondant

dans les poumons avec une infiltration très faible voire inexistante de + ±85,87] 28
aux path neutrophil ) afin de limiter la propagation virale. En contrepartie, les neutrophiles décrit dans la partie 5.2.3. professionnelles qui apprêtent grâce au protéasome les antigèn classe I (CMH + +, 29

3.2. Une

+ helper

525W6WDWSRXUOHV/7KHW)R[S6WDWSRXUOHV7UHJ(pour revue

30

±103]

GDQV les et al constatéet al 31
majeurs . HW O ,)1-,

RM, lymphocyte T tissue)

et al +

±116]

in vivo + ces+ + RM) 32

3.4. Une réponse anticorps non protectrice

via de classe des immunoglobulines que l'administration systémique d'anticorps peut protéger contre DQWLFRUSV pTXLYDOHQWV j FHX[ DWWHLQWV DYHF OH SDOLYL]XPDE L'administration d'anticorps ne présente aucun avantage pendant une infection aiguë par le

dans les sécrétions nasales que vers le cinquième ou le sixième jour d'hospitalisation et les

aiguë de l'infection et al B cell activating factor of the TNF family)A proliferation inducing ligand) 33

Il existe des Orthopneumovirus

Orthopneumovirus

murine murine murine se traduit par une imp infectées.

±135]

impliqués dans les formes sévères de bronchiolite 34
et al maladie

SK\VLRSDWKRORJLTXHVUHQFRQWUpVDXFRXUVGHO

le VRS (bronchoconstriction, éosinophilie pulmonaire, hypersécrétion de mucus, sécrétion

35

Pathogen

Pattern Recognition Receptors

etinoic acidinducible protein I RIG nucleotide 36

Figure

ou

ȕ MDA5M

NOD2, NRIGRetinoic acid inducible gene I,

TLR, Toll ȕ.

[151].

Žǯinitiation

Dans la partie qui suit je décrirai la localisation des PRRs impliqués dans la 37

4.1.1.

Les cellules épithéliales pu

myeloid differentiation primary response 88 protein TIR

ȕ(TRIF). L

5. interleukinĮ)signal transducer

) GDQV OHV 0$V innate lymphoid cells 2) via

4.1.2. Les

Le interferon regulatory factor 3 38
de nombreux types et al. monocaténaire du VRS au TLR7 % JUkFH DX UHFUXWHPHQW GH 0\'. et al

4.1.3. La l

Les récepteurs melanoma differentiation

mitochondrial antiviral) pour déclencher les voies NF%HW,5)- 39
déclenchevia

4.1.4. Le rôle des interférons dans la réponse antivirale

Les IFN les protéines non structurales NS1 et NS2 du VRS sont connues pour inhiber in vitro i interferonĮȕ receptor 40
L

VRS ou le génome viral

.HW-OLPLWHQWOD

ISG factor 3

)IFITM3 nterferon )ISG15 IFNetMx myxovir)gene 1 2 191]
41

Tableau 2

eukaryotic translation initiation factor 2 subunit,

Virus de la

Stomatite

Vésiculaire

Fibroblastes

embryonnaires murins

Inhibition de la

traduction des protéines virales (phosphorylation H,). [192]

2-5A induit par

Cellules

prostatiques

Dégradation des ARNs

messagers (activation de la RNasequotesdbs_dbs44.pdfusesText_44

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