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06/02/2018

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RSA des xénobiotiques

Dis moi qu'elle est ta structure ...

je te dirai qu'elles sont tes propriétés 2

Introduction

• La chimie pharmaceutique s'intéresse à la conception, à la préparation et à l'interprétation du mode d'action des médicaments. • L'étude de la chimie des xénobiotiques vise à

établir des

relationsentre structureet activité biologique ainsi que devenir-objectif d'enseignement • Cours introductif venant compléter support en ligne et TD.

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2 3 Plan • Hydrocarbures • Dérivés halogénés • Alcools => voir aussi TD • Aldéhydes et cétones • Acides => voir aussi TD • Amines => voir aussi TD 4

Hydrocarbures

• Aliphatiques / cycliques • Saturés / insaturés

ALCANES

ALCENES

HYDROCARBURES AROMATIQUES

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Alcanes

• Les liaisons C-C et C-H n'étant pas polarisées, les alcanes sont apolaireset inertes. • Apolaires,ils sont insolubles dans l'eau et solubles dans les solvants organiques non polaires. • Inertes, ceci est rappelé par le terme de "paraffine", du latin "parum affinis " (qui a peu d'affinité). • Gazeux, faibles liaisons intermoléculaires C H H H C H H H 6 C H H H C H H

H• Réactivité

Quasi nulle

•Métabolisme Rare

C hydroxylation et conjugaison

• Propriétés biologiques

Gaz: neurotoxique

Liquides, solides: inertes

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Alcènes

L'introduction d'une

insaturation dans la molécule: • accroît sa lipophilie, augmentesa réactivité. C H H H C H H H -Br +Br 8 C H H H C H H

H• Réactivité

Forte: additions, oxydations

• Métabolisme

Epoxydation

• Propriétés biologiques

Gaz: neurotoxiques

Liquides: toxiques

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Epoxydation

Fixation aux sites

nucléophiles de la cellule

Mort cellulaire

nécrose, apoptoseMutation Tumeur

Enzymes de

biotransformation 10

Hydrocarbures aromatiques

• Réactivité

Forte: additions, oxydations

•Métabolisme

Large Vd, bioaccumulable

Epoxydation

HAP inducteurs

métaboliques • Propriétés biologiques

Liquides: toxiques

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Solubilité et réactivité des alcanes et

alcènes expliquent (choisir réponse fausse)

1. Le rancissement des matières grasses insaturées (beurre)

2. La non utilisation des alcanes en tant qu'excipent dans les

formes à usage externe (pommades)

3. Les précautions de conservations de certains médicaments

(atmosphère inerte, abris de la lumière)

4. L'utilisation par voie orale de l'huile de paraffine pour adsorber

les composer toxiques lipophiles

5. Des mécanismes de cytotoxicité ubiquistes faisant intervenir

une oxydation des liaisons insaturées

6. Le caractère gazeux des composés de faible poids moléculaire

7. La bioaccumulation des composés cycliques

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La neurotoxicité des alcanes et alcènes

volatils est liée à: (choisir réponse juste)

1. La prise de la place de l'oxygène sur l'hémoglobine avec

formation de carboxyhémoglobine

2. Une irritation des alvéoles avec hypersécrétion de mucus qui

limite les échanges gazeux

3. Un blocage de la respiration cellulaire par complexation des

cytochromes

4. La prise de la place de l'oxygène dans l'air qui n'est plus en

concentration suffisante

5. Un blocage des centres nerveux respiratoires et cardiaques

6. La réduction de l'hémoglobine (Fe2+) en methémoglobine

(Fe3+) qui devient incapable de fixer l'oxygène

7. La perturbation du gradient de protons dans les mitochondries12

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Dérivés halogénés

• La liaison C-X est polarisée. • L'introduction d'un halogène n'augmente que modérément la polarité de la molécule : les dérivés halogénés ne sont pas miscibles à l'eau • La polarisation de la liaison

C-X confère une

forte réactivité aux dérivés halogénés qui ont de ce fait de nombreuses propriétés. C H H X C H H H 14 C H H X C H H H • Forte réactivité

Réactions hétérolytiques

(EN2, SN2),

Réactions homolytiques

(radicalaires),

Oxydations

• Métabolisme

Très variable

• Propriéts biologiques

Nombreuses

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8 15 • Métabolisme

Large Vd des composés liquides non volatils

Persistance variable selon les composés :

Bio-accumulationpossible dans l'organisme et les

écosystèmes cf. Ecotox

Excrétion biliaire, CEH (nombreux douvicides)

Biotransformations nombreuses (parfois bioactivations en composés plus toxiques):

Déshydrohalogénation

Déshalogénation oxydative

Déshalogénation réductive

Conjugaison au GSH

16 • Propriétés biologiques - Anesthésique: chloroforme - Antiseptique et désinfectant: eau de javel, bétadine - Antiparasitaire: lindane, fipronil ... insectes, helminthes - Polluant: HCH, DDT, dioxines ... Remarque: introduction d'un halogène modifie la pharmacologie de molécules complexes Ex1: modification de l'affinité au récepteur Ex2: résistance à des processus métaboliques

Ex3: modifie la cinétique

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9 17 Modification de l'affinité pour le récepteur 18

Résistance à des processus métaboliques

Chloramphénicol: antibactérien

spectre Gram + et Gram -

Résistances :

acétylation par les bactéries (CAT)

Florfénicol: résiste aux CAT

CH3 I C=O I O

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10 19 NH N N H S OCH3 O O NH N SCH3 Cl Cl Cl

Modification du devenir

Fenbendazole: antiparasitaire poison du fuseau

Spectre:

nématodes (digestifs et respiratoires), cestodes

Triclabendazole: antiparasitaire poison du fuseau

Spectre:

douve Solubilité et réactivité des dérivés halogénés (choisir réponse fausse)

1. Les précautions de conservations de certains médicaments

(atmosphère inerte, abris de la lumière)

2. L'usage en tant qu'antiseptique et désinfectant (eau de javel,

iode et ses dérivés: BÉTADINE, VÉTÉDINE)

3. La forte hydrosolubilité des composés de faible poids

moléculaire (chloroforme, tétrachlorure de carbone)

4. Des biotransformations possibles par deshalogénation

conduisant à des dérivés oxydés ou réduits

5. Des biotransformations possibles par conjugaison directe au

glutathion

6. La bioaccumulation des composés halogénés cycliques

7. Des particularités d'élimination telle une forte excrétion biliaire20

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Alcools, aldéhydes et cétones

• La liaison C-OH ou C=O estpolarisée. • L'introduction d'un oxygène augmente la polarité de la molécule : selon leur taille les alcools, aldéhydes et cétones sont miscibles à l'eauou amphiphiles. • La plupart des aldéhydes et cétones sont solubles dans les solvants organiques apolaires. • La réactivitédes alcools provient du clivage de la liaison O-Het de la liaison C- O et de leursensibilité à l'oxydation. C H H IOI C H H H H

Assez stables

C H IOI C H H H

Moins stables

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Clivage de la liaison O-H: formation des esters

Clivage de la liaison C-O: formation des éthers

Nombreuses applications

Pour les médicaments

Prodrogues»

Cf. TD

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23- Aldéhydes et cétones: polymérisation- Eau, alcools, hydrures- Composés azotés

Imine -CH=N- = base de schiff

Réaction colorée

Toxicité

Clivage de la liaison C=O: formation des imines

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Viande grillée ou ... légumes bouillis ?

Imine -CH=N- = base de schiff

Réarrangement d'Amadori (cétosamines)

Réaction de Maillard (glycosylamines N-substituées) => Produits de Maillard: la glycathion (diabète, cétose métabolique)

Sucres + protéines

La glycation, un phénomène culinaire

Lors du chauffage des aliments à haute température (> 100°C mais surtout > 180°C) lors de la cuisson au four ou à la poêle, on parle de dégradation de

Strecker qui donne l'aspect bruni et odorant à

l'aliment. Ainsi, la consommation d'un steak de viande bien grillée équivaut en terme de toxicité environ à celle de la consommation de 1 000 cigarettes. Il n'est donc pas étonnant que la fréquence des cancers digestifs soit corrélée à la fréquence de consommation de viande grillée. Les végétaux grillés sont moins toxiques mais restent néanmoins à éviter. (NutraNews.org)

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• Métabolisme - Composés liquides, non volatils, dont Vd = eau pourquotesdbs_dbs32.pdfusesText_38

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