[PDF] THE SE L 'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire . (

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UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES

DELILLE

THE SE

Présentée pour 1' obtention du grade de :

DOCTEUR DE L'UNIVERSITE

DES SCIENCES ET

TECHNOLOGIES DE LILLE

EN

SCIENCES

DE LA VIE ET DE LA SANTE

PAR

Jean LESAGE

CONSEQUENCES

D'UNE EXPOSITION PRENATALE

A LA

MORPHINE SUR L'AXE HYPOTHALAMO

HYPOPHYSO-SURRENALIEN

DU RAT NOUVEAU-NE

Soutenue le Janvier 1998 devant la commission d'examen:

PRESIDENT : Professeur

H. SEQUEIRA -USTL ; Lille I

RAPPORTEURS : Professeur F. BERNET-USTL; Lille I

: Docteur M.

GRINO -INSERM ; Marseille

: Docteur

P. MORMEDE-INRA; Bordeaux

EXAMINATEURS : Professeur

J.P. DUPOUY-USTL; Lille I

: Professeur C.Y. GUEZENNEC- !MASSA; Brétigny-sur-Orge

à Séverine.

A mes parents, à ma grand-mère,

à mes soeurs, neveux et beaux-frères pour leur soutien et les encouragements qu'ils ont su me prodiguer. Qu'ils reçoivent ici la marque de toute mon affection.

A Patricia et Serge Hannet et Huguette Debrauwer

pour leur soutien et le remarquable travail de dactylographie et d'iconographie de ce mémoire. Veuillez trouver ici ma reconnaissance et ma sincère gratitude pour votre disponibilité et votre sympathie. J'exprime mes plus sincères remerciements à :

Monsieur H. Sequeira, qui me fait

l'honneur de présider le jury de cette thèse.

Monsieur F. Bernet,

pour son active collaboration à l'aboutissement de mon travail. Je lui exprime toute ma gratitude pour ses nombreux conseils, sa disponibilité et sa sympathie tout au long de ces trois années.

Je le remercie

d'avoir eu l'amitié d'être le rapporteur de cette thèse.

Monsieur M. Grino,

avec qui j'ai collaboré fructueusement. Son esprit scientifique et ses grandes connaissances resteront pour moi un exemple. Je lui témoigne ici ma plus vive reconnaissance pour sa sympathie et l'honneur qu'il me fait d'être rapporteur de cette thèse. Monsieur P. Mormède, d'avoir accepté de consacrer une partie de son temps précieux

à être rapporteur de ce travail.

Monsieur

J.P. Dupouy, qui m'a fait l'honneur de diriger ce travail.

Je lui suis particulièrement reconnaissant de

m'avoir guidé tout au long de cette étude et pour la confiance qu'il a bien voulu m'accorder. Qu'il trouve ici l'expression de mon admiration pour l'exemple de compétence et de ténacité qu'il représente.

Monsieur

(Mon Colonel) C.Y. Guezennec, qui m'a accueilli, cette année dans son laboratoire de Neurophysiologie à l 'IMASSA, pour mon service national. Je le remercie pour la collaboration que j'espère durable entre nos laboratoires, et pour l'honneur qu'il me fait en acceptant de participer à ce jury. Ce travail à été réalisé au sem du laboratoire de NEUROENDOCRINOLOGIE DU DEVELOPPEMENT (JE 234 de la

DRED),

de 1 'Université des Sciences et Technologies de Lille I. Mes remerciements s'adressent également tout particulièrement au

Docteur C. Laborie,

pour m'avoir initié aux techniques de biologie moléculaire. Sa collaboration technique, son amitié, nos échanges d'idées et les multiples services et encouragements qu'elle m'a dispensés durant ces années m'ont été très bénéfiques et d'un grand réconfort. Un grand MERCI à V. Montel pour sa gentillesse et son assistance technique, aussi efficace qu'amicale et dévouée.

A Y. Dodey

pour d'innombrables services de dactylographie, toujours offert avec tellement de gentillesse.

A F. Lefevre, C. Guichard et

J. Bernard pour leur collaboration

technique plus que précieuse. A tous les membres du laboratoire de Neuroendocrinologie du Développement, qui rn' ont intégré au sein de ce laboratoire ; MERCI pour votre gentillesse et votre disponibilité.

Enfin,

je tiens aussi a remercier tous mes amis enseignants et

étudiants

du laboratoire de Phylogénie Moléculaire des Annélides de l'USTL, dont l'amitié et les nombreux services m'ont permis de surmonter toutes les périodes de cette thèse.

INTRODUCTION

I INTRODUCTION ........................................................................ ............................................................... 2

1.1. HiSTORIQUE DE L'USAGE DES OPIACES PAR L'HOMME ........................................................................

............. 2

1.2. HEROINE ET GROSSESSE : DONNEES CLINIQUES ........................................................................

..................... 3

1.3. DONNEES EXPERIMENTALES ........................................................................

................................................ 4

GENERALITES

Il RAPPELS SUR LE CONTROLE CENTRAL DES FONCTIONS CORTICOTROPE ET GONADOTROPE HYPOPHYSAIRES ........................................................................ ................................. 8

Il.l. L'AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRENALIEN ........................................................................

.............. 8

JI.J.l.

Hypothalamus et corticolibérine (CRF) .........................................................................

.................... 8

11.1.2. Hypophyse et corticostimuline (ACTH) ........................................................................

.................... JO

JI.J. 3. Surrénale et corticostéroïdes ........................................................................

................................... 11

JI.J. 4. Transport des corticostéroïdes .........................................................................

............................... 11

JJ.J. 5. Les récepteurs aux corticostéroïdes ........................................................................

......................... 12

ll.l. 5 .1. Généralités ........................................................................

. 12

ll.l.5.2. Particularités des récepteurs cérébraux ........................................................................

............................... 13

11.1. 6. La régulation par rétroaction de la fonction corticotrope hypophysaire .......................................... 14

ll.l.6.1. La rétroaction courte ........................................................................

........................................................... l4

ll.l.6.2. La rétroaction longue ........................................................................

.......................................................... 14

11.1. 7. Ontogenèse de 1 'axe corticotrope .........................................................................

........................... 15

11.2. L'AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-GONADIQUE ........................................................................

............... 17

II. 2.1. L 'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire ........................................................................

............. 17

JI. 2. 2. L'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ...........................................................................................

17

11.2.3. Lagonadolibérine hypothalamique ........................................................................

......................... 17

JI. 2. 4. Gonadotropines hypophysaires ........................................................................

................................ 19

JI.2.5. Ontogénèse de l'axe gonadotrope ........................................................................

........................... 20 Il. 3. ÜNTOGENESE DE SYSTEMES NEURONAUX HYPOTHALAMIQUES IMPLIQUES DANS LE CONTROLE DES FONCTIONS

CORTICOTROPE

ET GONADOTROPE HYPOPHYSAIRES ........................................................................

................... 21

JJ.3.1. Le système sérotoninergique ........................................................................

.................................... 21

JJ.3.2. Le système catécholaminergique .........................................................................

............................ 22

Jl.3.3.

Le système NPYergique ......................................................................... .......................................... 23

PREMIERE PARTIE

Etude Préliminaire : Evolution des métabolismes hypothalamiques de neurotransmetteurs (Sérotonine,

Noradrénaline,

Dopamine, Neuropeptide Y) en relation avec l'activation des axes gonadotrope et

corticotrope au cours de la période postnatale précoce chez le rat ............................................................. 25

I. INTRODUCTION ........................................................................ ............................................................. 26

1.1. L 'HYPERACTIVITE TESTICULAIRE DU NOUVEAU-NE ........................................................................

............. 26

1.2. L'ACTIVITE GLUCOCORTICOIDE SURRENALIENNE DU NOUVEAU-NE .............................................................. 28

1. 3. AUTRES FONCTIONS ENDOCRINIENNES MAJEURES ACTIVEES A LA NAISSANCE ............................................... 28

1. 3.1. Fonction minéralocorticoïde et système rénine angiotensine ............................................................ 28

1.3.2. Fonction thyroïdienne .........................................................................

............................................. 28

1.3.3. Fonction pancréatique endocrine ........................................................................

............................. 29

1.4. BUT DE L'ETUDE PRELIMINAIRE ........................................................................

......................................... 29 IL MATERIEL ET METHODES ........................................................................ ........................................ 29

11.1. ANIMAUX, TRAITEMENTS ET PRELEVEMENTS ........................................................................

.................... 29

11.1.1. Les animaux .........................................................................

........................................................... 29

11.1. 2. Prélèvement des foetus à terme .........................................................................

.............................. 30

11.1.3. Collecte et stockage des échantillons biologiques ........................................................................

... 30 ll.l.3.1. Sang ........................................................................ ........... 30 ll.1.3.2. Hypothalamus ........................................................................ .................................................................... 30

11.2. DOSAGES RADIOIMMUNOLOGIQUES DES HORMONES ........................................................................

.......... 31

Il. 2.1. Dosage des hormones circulantes ........................................................................

............................ 31

ll.2.1.1. Extraction des hormones stéroïdes du plasma ........................................................................

..................... 31 ll.2.1.2. Testostérone ........................................................................ 31
ll.2.1.3. Oestradiol. ........................................................................ . 32 ll.2.1.4. Corticostérone ........................................................................ .................................................................... 33 ll.2.1.5. Dosage de l'ACTH ........................................................................ ............................................................. 33

11.2.2. Dosage du neuropeptide Y hypothalamique ........................................................................

............. 34 !1.3. DOSAGE PAR CHROMATOGRAPHIE LIQUIDE HAUTE PRESSION (HPLC) DE NEUROTRANSMETTEURS ET DE LEURS MET ABOUTES ........................................................................ .. 34

11. 3.1. Principe et matériel de mesure .........................................................................

............................... 34

11.3.2. Dosage des neuromédiateurs et de leurs métabolites .......................................................................

35

11.4. STATISTIQUES.···············

············· 35 IlL RESULTATS ........................................................................ .................................................................. 35 III.1. ANIMAUX ETUDIES.················

···· 35

II1.2. EVOLUTIONS DES METABOLISMES HYPOTHALAMIQUES D'AMINES BIOGENES ET DUNPY. ............................ 35

111. 2. 1. La Sérotonine (5HT) et le 5HJAA .........................................................................

.......................... 35

111.2.2. La noradrénaline (NA) et le MHPG. ........................................................................

...................... 36

111.2.3. La dopamine (DA), le DOPAC et le HVA .........................................................................

.............. 36

111.2.4. Le Neuropeptide Y (NPY) .........................................................................

...................................... 36

111.3. EVOLUTION DES TAUX D'HORMONES CIRCULA.l\ITES ........................................................................

.......... 37

111.3.1. L'ACTHémie .........................................................................

......................................................... 37

111.3.2. La corticostéronémie .........................................................................

............................................ 37

111.3.3. La testostéronémie .........................................................................

................................................ 37

111.3.4. L'oestradiolémie .........................................................................

................................................... 37 IV DISCUSSION ........................................................................ .................................................................. 37

IV.1. L'ACTIVATION GONADIQUE NEON AT ALE ........................................................................

.......................... 37

IV.2. L'ACTIVATION SURRENALIENNE NEON AT ALE ........................................................................

................... 38

IV.3. EVOLUTION DU METABOLISME HYPOTHALAMIQUE DES CATECHOLAMINES ................................................. 39

IV. 4. EVOLUTION DU MET ABOLIS ME HYPOTHALA.'V!IQUE DE LA SEROTONINE ...................................................... 40

IV.5. EVOLUTION DU CONTENU HYPOTHALAMIQUE EN NPY. ........................................................................

.... 42

DEUXIEME PARTIE

Effets d'une exposition prénatale à la morphine sur l'évolution des métabolismes hypothalamiques de

différents neurotransmetteurs (Sérotonine, Noradrénaline, Neuropeptide Y) en relation avec l'activation

des axes gonadotrope et corticotrope au cours de la période postnatale précoce chez le rat ..................... 44

1. INTRODUCTION ........................................................................

............................................................. 45

1.1. LES SYSTEMES OPIOIDES ........................................................................

.................................................... 45

1. 1. 1. Mise en évidence des récepteurs opiacés ........................................................................

.................. 45

I.l.l.l. Les différents types de récepteurs aux opiacés ........................................................................

.................... .45

!.1.1.2. Les mécanismes de transduction membranaire ........................................................................

..................... 46

1. 1. 2. Les peptides opioïdes endogènes .........................................................................

............................. 46

1.2. MECANISME D'ACTIONDELAMORPHINE ........................................................................

........................... 47

1.3. BUT DE L'ETUDE ........................................................................

............................................................... 47

1.4. CHOIX DU MODELE EXPERIMENTAL ET DU PROTOCOLE DE TRAITEMENT ....................................................... 49

II. MATERIEL ET METHODES ........................................................................ ........................................ 49

11.1 ANIMAUX, TRAITEMENTS ET PRELEVEMENTS ........................................................................

..................... 49 JJ.l.J. Les animaux ........................................................................ ............................................................ 49 II.l.2. Les traitements ........................................................................ 49

Il. 1. 3. Prélèvement des foetus, collecte et stockage des échantillons biologiques ....................................... 50

11.2. DOSAGES RADIOIMMUNOLOGIQUES DES HORMONES DANS LE SA.l\!G ET DU NPY DANS L'HYPOTHALAMUS ..... 50

11.2. 1. Dosage du contenu testiculaire en testostérone ........................................................................

....... 50

11.3. DOSAGE PARHPLC DE NEUROMEDIATEURS ET DE LEURS METABOLITES ..................................................... 50

11.4. STATISTIQUES.···············

············· 50 IlL RESULTATS ........................................................................ .................................................................. 51

111.1. ANIMAUX ETUDIES ........................................................................

......................................................... 51

111.2. CONSEQUENCES DU TRAITEMENT PRENATAL A LA MORPHINE SUR L'EVOLUTION DES MET ABOLIS MES

HYPOTHALAMIQUES D' A.\11NES BIOGENES ET DU NPY. ........................................................................

............... 51

111.2.1. La Sérotonine (5HT) et le 5HJAA .........................................................................

.......................... 51

111.2.2.La noradrénaline (NA) et le MHPG. ........................................................................

....................... 52

111.2.3. Le neuropeptide Y. ........................................................................

................................................. 52

111.2.4. Masse surréna/ienne et corticostéronémie ........................................................................

.............. 52

111.2.5 Masse testiculaire, testostérone tissulaire et plasmatique ................................................................ 53

JJJ.2.6 Oestradiolémie ........................................................................ ........................................................ 53 IV DISCUSSION ........................................................................ .................................................................. 53

IV.1. CONSEQUENCE SUR L'ACTIVITE TESTICULAIRE NEON AT ALE. ..................................................................... 53

IV.. 2. CONSEQUENCE SUR L' OESTRADIOLEMIE DURANT LA PERIODE NEON AT ALE ................................................ 54

lV.3.CONSEQUENCES SUR LAMASSE DES SURRENALES ET L'ACTIVATION SURRENALIENNENEONATALE ............... 54

IV.4. CONSEQUENCES SUR LE SYSTEME SEROTONINERGIQUE ........................................................................

..... 55

IV.5. CoNSEQUENCES SUR LE SYSTEME NORADRENERGIQUE ........................................................................

..... 56

IV.6.CONSEQUENCES SUR L'EVOLUTION DU CONTENU HYPOTHALAMIQUE EN NPY. ............................................ 57

TROISIEME PARTIE

Effets d'une exposition prénatale à la morphine sur la fonction minéralocorticoïde de la surrénale du rat

nouveau-né ........................................................................ .... 59

1. INTRODUCTION ........................................................................

............................................................. 60

1.1. LA FONCTION MINERALOCORTICOIDE SURRENALIENNE ........................................................................

....... 60

1. J. 1. Régulation systémique de la sécrétion d'aldostérone ........................................................................

61

1. 1.2. Régulation paracrine et nerveuse de la sécrétion d'aldostérone ....................................................... 61

1. 1. 3. Régulation autocrine de la sécrétion d'aldostérone .........................................................................

. 62

1.2. BUT DE L'ETUDE ........................................................................

............................................................... 63 II. MATERIEL ET METHODES ........................................................................ ........................................ 63

ll.l ANIMAUX, TRAITEMENTS, PRELEVEMENTS ET STOCKAGE DES ECHANTILLONS .............................................. 63

II.2. ETUDES IN-VITRO ......................................................................... ............................................................ 64

11.3. DETERMINATION DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES EN NA+ ET K+ ....................................................... 64

11.4. DOSAGE RADIOIMMUNOLOGIQUE DE L'ALDOSTERONE ........................................................................

....... 64

11.5. ANALYSE STATISTIQUE ........................................................................

.................................................... 65 III. RESULTATS ........................................................................ .................................................................. 65 III.1. ANIMAUX ETUDIES ........................................................................ ......................................................... 65

III.2.

EFFETS DE L'EXPOSITION PRENATALE A LA MORPHINE SUR LA FONCTION MINERALOCORTICOIDE

SURRENALIENNE DU RAT NOUVEAU-NE ........................................................................

...................................... 66

III. 2.1. Aldostérone plasmatique et surrénalienne au cours de la période postnatale précoce .................... 66

111.2.2. Natrémie et kaliémie ........................................................................

.............................................. 66

111.2.3. Sécrétion d'aldostérone par les surrénales in-vitro ........................................................................

66

III.2. 3 .1. En réponse à 1 'ACTHJ-24· ........................................................................

................................................... 66

II1.2.3.2.

En réponse à l'angiotensine II ........................................................................

............................................ 66 IV DISCUSSION ........................................................................ ................................................................... 67

QUATRIEME PARTIE

Effets d'une exposition prénatale à la morphine sur l'axe corticotrope et la CBG plasmatique du rat

nouveau-né ......................................................................... 69

1. BUT DE L'ETUDE ........................................................................

........................................................... 70 IL MATERIEL ET METHODES ........................................................................ ........................................ 70

II.1 ANIMAUX, TRAITEMENTS, PRELEVEMENTS ET STOCKAGE DES .............................................. 70

11.2. ETUDES IN-VITRO.················

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