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PharmacodynamiePharmacodynamie

Etude de l"interaction médicamentEtude de l"interaction médicament--ciblecible

Réginald RIWER

Pharmacien Centre Hospitalier Carcassonne

25 novembre 2015

PLAN

1. Introduction - Définition

INTRODUCTION

L"effet d"un médicament médicament

est lié à l"interaction du médicament avec son site d"actionsite d"action , qui est généralement un récepteur mais qui

peut aussi être une enzyme, une protéine de peut aussi être une enzyme, une protéine de transport, un canal ionique ....L"interaction entre le médicament et son site d"action implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le médicament doit avoir une certaine

affinitéaffinité pour son site d"action.

INTRODUCTION

L"interaction du médicament avec son site

d"action va entraîner, via des mécanismes mécanismes de signalisation intracellulairede signalisation intracellulaire, un effet

pharmacologique quantifiable au niveau de pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, d"un organe isolé (ex : contraction d"artère isolée, ...) ou de l"organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle). Cet effet pharmacologique est suivi d"un effet thérapeutique.

INTRODUCTION

Nous allons étudier :

- l" affinitéaffinité d"une substance pour son site d"action (analyse de la liaison ligand/récepteur)ligand/récepteur)- l"

étudeétude

qualitative et quantitative de l"effet l"effet pharmacologiquepharmacologique (étude fonctionnelle, courbe dose/réponse) - l"étude de la sélectivitésélectivité de la molécule

AffinitéCible (récepteur)médicament

reconnaissance mutuelle des 2 partenaires

Sélectivité

Transduction intracellulaire

Réponse biologique ⇒effet ActivitéCouplageavec des effecteurs reconnaissance mutuelle des 2 partenaires Aucun médicament n'est 100% spécifiqued'une cible biologique

Augmentation de la doseAugmentation de la doseApparition d'autres effetseffets secondaires, voire toxiques

Liaison à d'autres cibles de l'organisme

Médiateur endogène

ciblecellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicaments

Exemples :

cellule

Réponse cellulaireex :contraction cellules

musculaires lisses, ou sécrétion, ou métabolisme, ...

Modification du fonctionnement d'un organe

Modification d'une fonction de

l'organisme

Médiateur endogène (ex : noradrénaline)

ciblecellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentscellule Réponse cellulaireContraction cellules musculaires lisses

Modification du fonctionnement d'un organe

Réactivité et

diamètre artères

Modification d'une fonction de

l'organisme

Résistances périphériques

pression artérielle

(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)Ex : Médicament antagoniste de la cible (antagoniste alpha)

ciblecellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentscellule

Réponse cellulaire

Pas de

contraction cellules musculaires lisses

Modification du fonctionnement d'un organe

Réactivité et

diamètre artères

Modification d'une fonction de l'organisme

Résistances périphériques

pression artérielle Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur Ex : Médicament agoniste de la cibleRécepteur b2adrénergique et asthme

Asthme

Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires

Exposition

àdivers

stimuli ou facteurs déclenchants

¨Récepteur

b2adrénergique (RCPG)

Exposition

àdivers

stimuli ou facteurs déclenchants ⇒obstructions des voies aériennes supérieures etbronchoconstriction(¯diamètre des bronches) cible d'un médicament antiasthmatique= salbutamol (Ventoline®

Agoniste

b2 dilatation par innervation noradrénergique

¨Mécanisme d'action du salbutamol

Salbutamol (aérosol)

Activation des Récepteurs b2bronchiques

relaxation des muscles lisses des voies respiratoires

Bronche durant la crise d'asthme

Traitement de la crise d'asthme

dilatation bronchique

Bronche après traitement

DEFINITION

AGONISTE

C"est un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (on parle

aussi d"effet mimétique).aussi d"effet mimétique).ANTAGONISTEC"est un médicament qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d"effet mais qui peut ainsi bloquer l"action du médiateur endogène en s"opposant à la liaison du médiateur à son récepteur.

AGONISTE

Seconds messagers

ANTAGONISTE

Cascade enzymatique

- phosphorylations - déphosphorylationsRéponse cellulaire - contraction - sécrétion - croissance et division

Absence de signal

intracellulaireAbsence de réponse cellulaire

Seconds messagers

PLAN

1. Introduction - Définition

2. Données théoriques de la liaison au récepteur

Données théoriques de la liaison au

récepteur*Ehrlich et Langley, il y a un siècle constataient déjà l"existence d"une relation entre la dose administrée et l"effet obtenu. En 1905 ils ont introduit le concept de " substance réceptive » *Clark développa l"hypothèse selon laquelle l"interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d"action de

masse (défini l"équilibre d"un système réactionnel).

Données théoriques de la liaison au

récepteur // Loi d"action de masse

Méthode de saturation

Objectif : déterminer la capacité de fixation : " l"affinité » On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de ligand radioactif (L*).

Permet de déterminer

Kd : la [L] permettant d"occuper 50% des Récepteurs

Données théoriques de la liaison au

récepteur

Permet de déterminer

Kd : la [L] permettant d"occuper 50% des Récepteurs L* récepteurs L*R

Incubation

Séparation

Mesure

Mélange

scintillant radioligand L* en présence d'une population de récepteurs (conditions précises de temps, pH, T C) ⇒formation complexe L*R

Centrifugation ou

filtration ⇒séparation ligand libre L* et complexe L*R

Radioactivité retenue

sur le filtre⇒quantification complexe L*R Méthode de déplacement (L* radioactif non disponible) Objectif : déterminer la capacité de fixation : " l"affinité » On utilise le déplacement d"un ligand connu marqué et ajouté au préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur à

étudier.

Données théoriques de la liaison au

récepteur

étudier. ⇒

Permet de déterminer Ki: la [I] permettant d"inhiber 50% de la liaison du ligand * [R] fixe :

Radioligand [L

*] fixe [I] croissantes : ¨¨ **CI50 - log [I]

50 %100 %

Liaison spécifique du

radioligand [L*R]

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa liaison du ligand au récepteur est une liaison spécifique qui déclenche un effet biologique ou au contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors qu"une

Cette liaison est

saturable alors qu"une liaison avec un site non spécifique tel qu"une liaison à l"albumine plasmatique ne déclenche pas d"effet biologique et n"est pas saturable. Comparaison de la liaison spécifiqued'un ligand à 3 récepteurs R1, R2, R3 en fonction de la concentration du ligand > 100 ⇒Ligand sélectif de R1 par rapport à R3 < 10 ⇒Ligand non sélectif de R1 par rapport à R2K DR3 K DR1

Rapport := 1000

K DR2 K

DR1Rapport := 3

Liaison médicament-récepteurLiaison réversible

État d"équilibre

Données théoriques de la liaison au

récepteur

Théorie de l"occupation des récepteurs

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa théorie de l"occupation des récepteurs, théorie du début du XX°siècle, se base sur

l"analogie entre les courbes concentration-réponse et les courbes concentration de réponse et les courbes concentration de médicament-occupation des récepteurs.Selon cette théorie, basée sur la loi

d"action de masse, l"effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et l"effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés.

Données théoriques de la liaison au

récepteurRelation concentration - effet

Données théoriques de la liaison au

récepteurSelon cette théorie plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R est

élevée plus l"équilibre est déplacé vers la droite et l"effet pharmacologique qui en droite et l"effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d"amplification et le caractère multifactoriel de la réponse.Si M active le récepteur c"est un agoniste.Si M n"active pas le récepteur c"est un antagoniste

Données théoriques de la liaison au

récepteurEn fait l"expérience a montré que cette théorie n"est pas exacte puisque l"effet maximal peut être obtenu sans que tous les récepteurs disponibles ne soient occupés. occupés. En général, l"occupation d"une faible proportion de récepteurs suffit pour obtenir l"effet maximum. Les récepteurs non impliqués dans l"effet pharmacologique sont dits récepteurs de réserve

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa recherche de la relation dose-réponsed"une molécule est indispensable pour obtenir une information quantitative sur l"importance de l"effet pharmacologique et pour

comparer entre elles différentes molécules elles différentes molécules

L"effet pharmacologique est mesuré pour des

doses croissantes de la substance à étudier, cet effet pharmacologique peut être mesuré sur des modèles in vivo (chez l"Homme ou chez l"animal) ou bien sur des organes isolés (modèles ex vivo, par exemple mesure de la réponse contractile sur des artères isolées).

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa représentation graphique de l"effet en fonction du logarithme de la concentration est une courbe appelée sigmoïde.

La partie médiane de la

sigmoïde peut être assimilée à une droite dont la pente est l"une des assimilée à une droite dont la pentequotesdbs_dbs23.pdfusesText_29

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