[PDF] La grippe durant lépidémie 2015-2016: caractère tardif gravité

9IntroductionLagrippe, malgrélesrecommand ationsétab liesconcernantlavaccinationdespopulationsàrisque ,continuedetueretprovoq uedeno mbreuseshospita lisation s.Chaqueannéeentre3 et7millionsde personnessontto uchées enFranc eave cenmoyenne2000décèsparsaison(1).Lacouverturevaccinaledel'année2015-2016enFranceaencoreunefoisétéfaibleavecseulement48%despatientsvaccinés(2).Laduréedel'épidémieaquantàelleétépluslonguequel'annéed'avant,eneffetelleàduré11semainescontre9semainesen2014-2015(2).Normalement,touslespatientsfra gilesetàrisq uede décompenserunepatho logiechronique,enALDdit"grippe»etlespersonnesdeplusde65ansdoiventêtrevaccinésavantledébutdel'épidémie(3).Levaccinrecommandéparl'HAScetteannéelàétaitlevaccintrival entquicontenaitlesantigènesd evirusapparentésauxs ouchesA/California/7/2009/H1N1pdm09,A/Switzerland9715293/2013/H3N2,etB/Phuket/3073/2013quiestunesoucheapparentéeàlalignéeduvirusBYamagata.Cependant,cetteannée-là,d'aprèslerapportdel'InVS,lasoucheprincipalecirculanteaétélasoucheBVictoria,noncontenuedanslevaccintrivalent,représentant70%desgrippesdétectéesenambulatoire.LagrippeA(H1N1)areprésenté27%dutotaldesgrippes(2).IlesthabituellementdécritquelesvirusquicirculentleplussontlesvirusdetypeA(H1N1)etA(H3N2)(4,5).Cependant,ilexisteunvaccinquadrivalentcontenantlesdeuxsouchesBdelalignéeYamagataetVictoria,enplusdesdeuxautressouchesdetypeA.Cependantcevaccinn'estpourlemomentpasrecommandédanslavaccinationgrippaleannuelle(6).Ainsi,auvudescesélémentsfaisantdelagrippede2015-2016uneépidémiedifférentedel'annéeprécédente,nousavonsdécidéderéaliseruneétudedescriptivedesdonnéesépidémiologiques,cliniquesetvirologiquesdetouslespatientsâgésd'aumoins15anset3mois,vusdanslecadred'uneconsultationambulatoireouhospitalisésauCHUdeBordeauxetdontlediagnosticdegrippeaétéportéparPCRlorsdel'épidémie2015-2016.

10PARTIEI:CONTEXTE

111-Lagrippe,généralitésetphysiopathologie1-1AspectsvirologiquesLagrippe estuneinfectionviraledueàunv irusàARN delafamilledesOrthomyxoviridae.Ilexistetroistypesdevirusdelagrippequel'ondésigneparleslettresA,BetCenfonctiondeleursdifférencesantigéniques.SeulslestypesAetBcausentdesépidémiesmajeures.L'hommeestleprincipalhôtedesvirusBetCalorsqueletypeAestprésentchezdenombreuxautresmammifèresetchezlesoiseaux(1).LeviruscontientunARNmonocaténaire,segmentéenhuitgènespourlesvirusAetBetseptpourlesvirusC,cequifacilitelesréassortiments.Cesgènescodentpour10ou11protéines(1).Parmicesprotéines,troisontuneactivitéARNpolymérase,permettantlatranscriptionetlaréplicationdugénome.Chaquesegmentd'ARNviralestassociéaucomplexederéplicationetdetranscriptionconstituédesprotéinesPB1,PB2(protéinesbasiques1et 2)etPA(protéineacide)ouP3 pourles virusC,ainsiqu'àunenucléoprotéine(NP)quipermetla cohésiondel'en semblepou rformerlaribonucléoprotéine(RNP)(1,7).L'ensembleestentouréd'unee nveloppefa itedephospholipides,issuedelamembranedelacellulehôteetquiestsoustendueparlaprotéineviraleM1(Matrice1).Cetteenveloppecomporteégalementun eprotéinetransmembranairediteM2pourletypeA,NBpourletypeBetCM2(Matrice2duvirusC)pourletypeCetquialerôledecanalàprotons.PourlevirusA,sontdécritesdeuxautresprotéinesnonstructurales,NS2(ouNEP),protéined'exportnucléaire,etNS1présenteuniquementdanslescellulesinfectéesetquiapourrôled'inhiberl'activationdesprotéinesinductiblesparl'interféronetde régulerl'e xpressiondesmessagescellulairesetviraux(8).Puisau niveaudecette enveloppedesvirusAetB,sontprésentesdeuxglycoprotéinestransmembranaires:-L'hémagglutinine(HA)quipermetlafixati onduvirio nauxrécept eursdesmembranescellulairesetlafusion.Celle-ciestconstituéededeuxrégionsdistinctes,unequicontientlesitedefixationaurécepteurdel'acidesialiquedelacellulecibleetuneautrequicontientlesdéterminantsantigéniques(H1etH3)(1,9).-Laneuraminidase(NA)quivafavoriserlalibérationduvirusdescellulesinfectées(1,9).

13Lecyclederéplicationviralesefaitenplusieursétapes.-FixationduvirusauxcellulesciblesLevirusvasefixerauniveaudescellulesciblesgrâceàl'hémagglutinine.Lescellulesépithélialespossèdentunrécepteur detyp eacidesialiqueliéaugalactosequivapermettrelafixationduvi rus.L'acidesialiqueliéau galactose,prédominantche zl'hommeestl'acideN-acétylneuraminique(Neu5Ac).Laspécificitéd'unvirusavia iredépenddoncdelaprésencedecerécepteurauniveaudusitederéplicationduvirus.L'HAdesvirusdetypeAadaptésàl'hommeseliepréférentiellementauxrécepteursSAα2,6GaletSAα-2,3Gal(acidessialiquesliésaugalactosepardesliaisonscétosidiquesdetyp eα2,6etα-2,3).Lescellules ciliéesdel'épithéliumre spiratoirehauthumainpossèdentmajoritairementlesrécepteursα2,6.Lesrécepteursα2,3sontprésentschezlescanardsmaisaussiauniveaudesvoiesaériennesinférieuresdeshumainsàuntauxmoinsimportant,d'oùlapathogénicitéplusgravedesinfectionspardesvirusaviaireschezl'êtrehumainavecdestableauxdepneumoniesgravesetrapidementprogressives(11).L'HAvaêtreclivéeendeuxprotéinessériquesHA1etHA2.LaprotéineHA1vapermettrelafusiondel'enveloppeviraleàlamembranedelacellulehôtetandisquelaprotéineHA2contientlesitedurécepteuràl'acidesialiqueetlessitesantigéniques.-InternalisationetformationdesnouveauxvirionsAlasuitedecettefusion,levirusvaêtreinternaliséparendocytose.LaprotéineM2quiestuncanalioniquevapermettreladissociationdelaRNPetdeM1etainsilalibérationdessegmentsd'ARNvirauxverslenoyau.Lessegmentsd'ARNvontêtretranscritsàl'aideducomplexePB1-PB2-PAetd'unpetitfragmentd'ARNmappartenantàlacellulehôte.Certainsfragmentsseronttraduitsenprotéinesetd'autresseronttranscritsenARNcomplémentairesquiserontlesgénomesdesnouveauxvirions.Ensuite,grâceàlaprotéineNS2,lesRNPnéoforméesvontpasserducompartimentnucléaireaucytoplasme(11).-LibérationdesnouveauxvirionsLesglycopr otéinesdesurfacenouvellementsynthétisées vonts'i nsérerdanslamembranecytoplasmiqueentrainantlaformationd'unbourgeonàlasurfacecellulaire.LaNAvaalorscliverlaliaisonentrel'acidesialiqueetsonrécepteuràlasurfacedelaglycoprotéinepermettantlalibérationdesnouveauxvirions.LaNAvaaussidétruiretouslesrésidusd'acidesialiquerestantsurl'enveloppeafind'éviterl'agrégationdesvirusentreeuxetaugmenterainsisonpouvoirinfectant(1,11).

141-2-2:LaréponseimmunitairenaturelleL'immunitémucosaleetsystémiquecontribueàlarésistanceàl'infectionparlevirusinfluenza.Laréponseimmunitaireinduiteprotègecontreuneréinfectionparlemêmevirusouparunesoucheantigéniquementsimilaire.L'infectionnaturellepeutmêmeêtreresponsabled'uneimmunitédelongue duréecommelorsdelaré apparitiondelasoucheA(H1N1)en1977q uin'aaffecté quedesper sonnesdemo insde20ans.Cependantlevirus changefréquemment etlaprotec tionimmunitairen'estquedequelquesannéespourcertainesnouvellessouchescirculantes(12).-LaréponseimmunitaireinnéeLapremièrephasedel'infectionviralevaactiverlesmacrophagesetlesmonocytesalvéolairesquiserontresponsablesd'uneréponsepro-inflammatoireaveclalibérationdeTNF-αetd'IL-6.Cesmacrophagesalvéolairesvontlimiterlapropagationduvirusparl'opsophagocytosedesparticulesviralesetparlarégulationdel'immunitéadaptative.LescellulesNK(naturalkiller)vonts'accrocheràl'HAetaufragmentFcdesanticorpsprésentssurlescellulesinfectéesparlevirusetainsiprovoquerlalysedecescellules.Laréponseimmunitaireadaptativeserainitiéeparlaprésentationdesantigènesvirauxviales cellulesdendritiques présentatricesd'antigènesauxlymphocy tesTnaïfsetmémoires(13).-Laréponseimmunitaireadaptative,humoraleetcellulaireLaréponsehumoralespécifiquedel'HAestlaplusimportantepourlaneutralisationduvirusalorsquelesanticorpsdirigéscontrelaNAsontmoinsefficacespourprévenirl'infection.LesanticorpscontrelesprotéinesdesurfaceHAetNAsontprotecteursalorsqueceuxdirigéscontrelesantigènesdesprotéinesinternesMetNPnelesontpas.Lapremièrelignededéfense estloca leauniveaudesmuqueusesrespiratoires, ported'entréeduvirus.Lessécrétionsnasalescontiennentpri ncipalementdesimmunoglobulinessécrétoiresdetypeA(SIgA)quisontdirigéesspécifiquementcontrelesprotéinesHAet NA.Lorsd 'uneprimo -infection,lestrois isotypesd'immunoglobulinesspécifiquesdel'HAsontdétectésauniveaudutractusrespiratoiresmaislesIgAe tlesIgMs ontlesp lusfréq uentes.Lar éponseloca leparlesIgAd ureenviron3à5mois(12).Auniveausystémique,lesanticorpsanti-HAsontceuxquisontcorrélésàuneprotectioncontrelevirus.Une réponse immunitaireavecuntauxpr otecteurd 'anticorps estretrouvéechez80%dessuje tsaprèsun eprimo-infection.Lestroist ypesd'immunoglobulinessontsécrétésdès10à14jourssuivantuneprimoinfection.Unpicd'IgAetIgMestobservéaprèsdeuxsemainespuisletauxdiminueavecunpicd'IgGverslacinquièmesemaine.AlorsquelesIgG etlesIgMso ntprédomina ntslorsd'u nepremièreréponse,ceson tlesIgGetles IgAquiso ntprésents lorsd'unesecond einfection(12).

15L'immunitécellulairesembleplutôtjouerunrôledanslapréventiondescomplicationsassociéesauvirusquedanslapréventiondel'infection.LalysedescellulesinfectéesparlevirusestmédiéeparleslymphocytesTcytotoxiquesenassociationaveclesanticorpsetlecomplément.Lapremièreréponsecytotoxiqueestdétectéedanslesangdèslesixièmejouretdisparaitau21émejour.IlexistedesréactionscroiséescytotoxiquesparlescellulesTentredeuxsouchesdumêmetypemaispasentrelesvirusAetB(12).1-2-3:LesfacteursdevirulencedesvirusLesvariationsdevirulencedépendentdel'hôteetdesacapacitéàavoiruneréponseimmunitaireefficacemaisaussiduvirusenluimême.Undesfacteursdevirulenceleplusreconnuestliéàl'HAquiestresponsabledel'initiationdel'infection.L'HAdoitêtreclivéeenH A1etHA2 pourperme ttrelaf usiondu virusàlacel lulehôteetsonendocytose.L'étudegénétiqueetmoléculairedessouchesàhautpouvoirpathogèneapermisdemettreenévidenceuneactivitédeclivageplusimportanteauniveaudel'HAchezcessouches.CesHAsontsusceptiblesd'êtreclivéespardesprotéasesubiquitaires.Ainsiilestdécritquedessouchesmutéesauniveaudusitedeclivagedel'HA,étaientresponsablesd'uneinfectionsystémique avecdesatteintesextrarespiratoiresplusfréquentesetplusgraves(7,14,15).1-2-4:Latransmissioninter-espèceLesoiseauxaquatiquessauvagesconstituentleprincipalréservoirduvirusinfluenzaA,oùils'y dévelop pedefaçon asymptomatique.Cesvirusdu réservoiravia ireneserépliquentpastoujoursefficac ementchezl' hommeetlepassageparunh ôteintermédiaire(porcouvolaille)peutfavoriserleurtransmissionetleuradaptationàl'homme(16).Aprèsintroduct ionchezunenouvelleespèce,lesvir usinfluenza s'adaptentaunouvelhôteensubissantuneévolutionrapideparlebiaisdelasélectionpositivedevirusvariant.Lesanalysesphylogénétiquesindiquentpourlaplupartdesgènesviraux,des lignagesaviaires,por cins,humains etéquins,témoignantd'un eévolutiondivergenteauseindechacunedecesespèces(16).Lepassageàl'hommepeutsefairesoitdirectementsansréassortimentgénétiquesoitindirectementaprèsréassortimententreunesoucheaviaireetunesouchehumaine,aucoursd'uneinfectionmixtesoitchezleporc,soitchezl'homme(17).Desvirusdits"aviaires»(A(H5N1),A(H7N7)etA(H9N2))peuventinfecterl'hommedansuncontexteépidémiologiqueparticulieràsavoiruncontactrapprochéavecdesvolaillesenzonedeforteépizootie.Cepe ndantlepotentieldetransmis sioninterhumainedecesvirusrestelimité.

16Figure3:Exemplesdemécanismesprobablesdetransmissioninter-espèceduvirusdelagrippeAàl'originedesdifférentespandémiesd'après(1).L'hôteduvirusBestprobablementstrictementhumaincequiexpliquel'impossibilitéderéassortimentgénétiqueinter-espècesetdoncsonincapacitéàêtreresponsabledepandémies(18).1-3Variabilitéantigénique1-3-1:DériveetcassureantigéniqueLesdérives ouglissementsantigéniq uesvont êtreresponsablesd'épidémiessaisonnièresd'intensitévariablealorsquelescassuresousautsantigéniquesvontêtreresponsablesdespandémies.Ladériveantigéniquerésultedel'accumulationdemutationsdanslesgènesdel'HAetdelaNAdufaitdeserreursderecopiagedel'ARNpolymérase.Laconséquenceestunemodificationprotéiquedesdomaines antigéniquesavecl'émergenced'unnouveauvariant.Cenouveauvariantvaêtreresponsabled'uneépidémie.LadériveantigéniquesurvientpourlestypesAetBmaisplusfréquemmentpourlestypesA.Eneffet,letauxdemutationsestbeaucoupplusfréquentpourlesvirusAquelesBetdoncilexistemoinsdenouveauxvariantdevirusBquedevirusA.AinsilesépidémiesduesauvirusBsontmoinsfréq uentes(19).Lacaract érisationprécisedecesmutationsestindispensablepourvérifierquelevaccinestbienconformeauxsouchescirculantes.Lacassureantigénique,elle,neconcernequelevirusAetcorrespondàunéchangetotald'unoudeplusieurssegmentsd'ARNparréassortimentgénétique,laplupartdutempsentreunesoucheanimaleethumaine.Cettecassureentraineunchangementdesous-typeavecunnouveauvirusquicomporteuneHAet/ouuneNAnouvelles,inconnuesdusystèmeimmunitairedela population.Ces cassuresso ntresponsablesd'épidémies mondialesoudepandémiesetsurviennentàintervallesréguliersde3à4parsiècle(1).

17Figure4:Illustrationschématiquedesphénomènesdedérive(ouglissements)etdecassure(ouréassortiments)antigéniqued'après(20).1-3-2:NomenclatureDevantcesmodificati onsfréquent es,unenomenclatureinternationalea étémiseenplaceparl'OMSpourdifférencierlessous-types:-letypedevirus-lelieud'isolement-lenumérodelasouche-l'annéed'isolement-lescaractéristiquesantigéniquesdelaNAetdel'HApourlestypesA.ExempledelasoucheA/California/7/2009/H1N1pdm09contenuedanslevaccindel'année2015-2016.

182-Histoire2-1LesgrandespandémiesduXXèmesiècleAucoursduXXèmesiècleilyaeutroispandémiesquicorrespondentàl'émergencedesous-typesnouveauxpourlesquelslapopulationhumainen'étaitpasimmunisée.-LagrippeH1N1en1918dite"grippeespagnole»quiafaitentre20et40millionsdevictimes.Levirusétaitd'origineaviaire,sansréassortimentgénétique,avecunesoucheviraledéjàadaptéeàl'homme,d'oùsavirulence.-LagrippeH2N2en1957dite"grippeasiatique»-LagrippeH3N2en1968dite"grippedeHongKong»Cesdeux dernièressontaussid' origineaviairemaiscet tefois-ci,ilyaeu desréassortimentsgénétiquesavecdesvirusgrippauxdéjàconnusdel'homme.Ainsilamortalitébienquetoujoursélevéeaétémoinsimportantequelagrippeespagnole,avecdeschiffresauxalentoursde1à4millionsdevictimes(21).2-2Lapandémiede2009En20 09,lenouveauvirusA(H1N1)pdm2009aétéresponsabled'une pandé miemondiale.Cevirusétaitlaconséquenced'unréassortimentgénétiqueentredesvirusporcin,aviaireethumain(22).Ilétaitassezprocheduvirusresponsabledelagrippeespagnolede1918,cequifait quecert ainespersonnes,et particulièrementlespersonnesâgéespouvaientavoiruneimmunitéancienne(23).Cettepandémieatouchéunepopulationplusjeune,avecplusdeformesgravesdanscettemêmepopulation.

19Figure5:PhylogénieduvirusAH1N1pdm2009d'après(16).3-Epidémiologie3-1:EnFranceLagrippesemanifestehabituellementsousformed'épidémiessaisonnièresdanslespaystempérés.EnF rancechaqueannée,l agrippeat teint3à 8%del ap opulationgénérale,soitenviron2,5millionsdepersonnes.Lesplusde65ansnereprésententque5à11%descasselonleréseauGROGmaisavec90%des1500à2000décèschaqueannée(24).L'épidémieenFrancesurviententrelesmoisdenovembreetmarsetdébuteleplusfréquemmentfindécembre-débutjanvier.

203-2:DanslemondeDanslespaystropicaux,lagrippepeutsurvenirtoutaulongdel'année.Danslemonde,lagrippetouchechaqueannée20%desenfantset5%desadultes(25).Elleseraitresponsablede250000à500000décèslorsdesépidémieset3à5millionsdepersonnesseraienttouchées.Danslespaysindustrialisés,cesontlesplusde65ansquidécèdentleplus(26).3-3:LesréseauxdesurveillanceenFranceIlexisteenFranceplusieursréseauxdesurveillancedesépidémiesdegrippechaqueannée,quicollectentdenombreu sesinformations,cliniques,épidémiologiques,virologiques,biologiques.Toutescesdonnéessontnécessairesauxactesdepréventionetaubonfonctionnementdelacampagnedevaccination.Lesdonn éesvirologiquesetl'étu dedessouchescirculan tespermetten tentreautresd'adapteraumieuxlesvaccinspourlesépidémiesàvenir.CesréseauxenFrancesont:- LeCNRdesvirusinfluenzaFranceNord(InstitutPasteuràParis)etSud(CentrehospitalieruniversitairedeLyon)quicollectentlessouchesisoléespardifférentslaboratoiresdeVirologie.Cescentressontaffiliésàl'OMS.- LeRéseau NationaldesLabora toires(RENAL),quiregroupel aplupart deslaboratoiresdesdiffére ntsCHU,collectelenombrededi agnosticvirol ogiqued'infectionsrespiratoiresetlesdonnéescliniquesdespatientshospitalisés.- Leréseau "sentinelles»de l'unité4 44del'INSERMregroupe desmédecins généralistesetpédiatresqui fontu nbil andunombredepat ientsvu spoursyndromegrippal.- Jusqu'en2013leréseauGROG(Grou pes Régionaux d'Observationde laGrippe)permettaitlaconfrontationen tempsrée ldedonnéesvirologiquesetsanitaires collectéesparlesmédecinsdeville.Lesinformationsrécoltéesparcesrésea uxdesurveillanceparviennen tensuitea uxautoritéssanitairesvial'agencenationaledesantépubliqueouSantéPubliqueFrance(anciennementInVS).

213-4:Circulationdessouches3-4-1:LevirusinfluenzadetypeALesvirusinfluenzadetypeAsont,euxseuls,divisésensous-typesselonlesspécificitésdeleursglycoprotéinesdesurface.Ilexisteseizesous-typespourlaHA(H1àH16)etneufsous-typesdeNA(N1àN9).Chezl'homme,seulslesvirusinfluenzaportantàleursurfacelesespècesmoléculairesH1,H2,H3etponctuell ementH5,H9 etlesneuraminidasesN1,N2,ontcirculé(27).Levirus(H1N1)responsabledelagrippeespagnoleen1918acirculéjusqu'en1957-58oùilaétéremplacéparlevirus(H2N2)responsabledeladeuxièmepandémieduXXèmesiècle(grippeasiatique).En1968,l'apparitiond'unnouveausous-type,leH3N2,parréassortimententrelasouchecirculantehumaineH2N2etunvirusaviairedetypeH3estre sponsabledelatroisi èmepandémie.En1977 ,unvir usH1N1 relativementsimilaireàceluiayantcirculédanslesannées50,réapparait,maissansêtreresponsabled'unepandémiecarunegrandepartiedelapopulationavaitdéjàétéexposéeàcesous-type.Ainsi,depuiscetteannée-làlesvirusA(H1N1)etA(H3N2)ontco-circuléjusqu'àladernièrepandémiede2009oùlenouveauvariantA(H1N1)pdm09aremplacélevirusA(H1N1)(28,29).Actuellement,cesontdonccesdeuxsous-typesdevirusAquisontresponsablesdesépidémiessaisonnièresetquicirculentàdestauxvariablesselonlessaisons.Danslesétudess' intéressant àlarépar titiondesvirus influenzalorsde sépidémiessurplusieurssaisonsetdansplusieurspays,lacirculationduvirusAestmajoritaireparrapportauBavecuneprédominancepourlesoustypeH3(4,5,30).Lesautresvirusayantdéjàétéretrouvéschezl'êtrehumainsontlesvirusaviairesH5N1,H7N7etH9N2maisdufaitdeleurtransmissioninterhumainelimitée,cesvirusnesontpasresponsab lesdesépid émiessaison nières.L'hommeestunhôte accidenteletlatransmissionanimal-hommesefaitparcontactrapproché.Levirus H5N1,appa ruàHong Kongen1997t oucheessentiellementdesoiseau xsauvages.Malh eureusementde2003à2010,505cashumainsd eH5N1on tétéconfirméspar 15paysdon t300mort els.Levirus H9N2aétéretr ouvédefaç onsporadiqueentre1999et2003àHongKongchezdesenfants.Ilétaitresponsabledetableauxcliniquespeusévères.Etenfin,pourlevirusH7N7,89casontétédécritsenAllemagneetenBelgiqueen2003chezdesagriculteursdontlavolailleétaitatteinteduvirusavecunetransmissioninterhumainerapportéedanslesfamillesdesagriculteurs(29).

223-4-2LevirusinfluenzadetypeBLevirusinfluenzadetypeBaétédécouverten1940(31).Depuislemilieudesannées80,deuxlignéesdistinctesontétédécrites,lalignéeVictoriaetlalignéeYamagata.Cesdeuxdernièresdiffèrentparleurscaractéristiquesantigéniquesauniveaududomainedel'HA1etonneparlepasdesous-typepourcesvirus(32-34).DansuneétudesurlarépartitiondesvirusBdanslemond ede2000à 2013,l aproport iondu Bétaitde17,1%,contre65,1%pourleA(5).LeslignéesVictoriaetYamagataontprédominérespectivementdans32et18saisonsetilsontco-circulédans16des50saisons(5).EnFrance,levirusinfluenzaBn'areprésentéque23,7%descasdegrippeentre2003et2013(4).Ilétaitresponsabled'aumoins10%descasdegrippelorsdecinqsaisons(Figure6).Figure6:PourcentagedegrippeBselonlesous-typeetparsaisonde2003à2013enFranceselon(4).

234-Clinique4-1TransmissionLagripperesteuneinfectiontrèscontagieuseetlatransmissionduvirusdepersonneàpersonnesefaitprincipalementlorsdeséternuementsoudelatouxparlesaérosolsàgrossesparticules.Lecont actdoitêtreétroitcarlesg outtelet tesneresten tpasensuspensiondansl'air(35).Cependant,cesgouttelettespeuventseretrouversurdessurfacesetreprésententalorsunautremodedetransmission.Lespatientsprésentantunegrippeexcrètentduvirusde24heuresavantledébutdessymptômesjusqu'àplusde7joursaprèsledébutdessignescliniques,saufchezlespatientsimmunodéprimésetlesenfantspourquil'excrétionpeutêtredeplusieurssemaines(36).4-2LessymptômesAprèsuneincubationcourtede48h,ledébutdelamaladieestbrutal,bruyant,avecunefièvregénéralementélevée(40°),desfrissons,desmyalgies,descéphalées.S'yassocientdessignesrespiratoirestelsquelatouxetlarhinite.C'estlaphased'invasion.Denombreuxautressymptômessontretrouvéslorsd'unegrippe,lesplusfréquentsetlesplusdécritsdanslalittératuresontl'asthénie,l'anorexie,lapharyngite,larhinorrhée,lesarthralgies.Laprésentationchez l'enfantpeutê treunpeudifférente,avecnotammentdessignesdigestifsdontvomissements,douleursabdominalesoudiarrhées(37,38).Ilexisteégalementdesformessansfièvrevoireunehypothermie.L'évolutionvaêtrerapidementfavorableavecunedécroissancedelafièvreen2à4jours,uneaméliorati ondessign esgénérauxsaufl'asthénieetlat ouxquipeu ventpersisterplusieurssemaines(25).Ilpeutyavoiruneréapparitiondelafièvreaprèsplusieursjoursenapyrexie.C'estle"Vgrippal».

244-3Lescomplications4-3-1:RespiratoiresEllessontsouventlaconséquenced'unesurinfectionbactériennesaufpourlagrippemaligne.Durantlapandémiede1918,pratiquementtouslespatientsdécédésdelagrippeontprésentéuneco-infectionbactérienne.Desdonnéesconcernantdespatientshospitalisésenréanimationlorsdelapandémiede2009ontmontréquelaco-infectionbactérienneapparaissaitsouventdansles6premiersjoursetétaitresponsabled'uneaugmentationdelamortalité(39).Dansunerevuedela littératuresurlesco-infectionsbactérienneslorsdelagrippesaisonnière,lesbactér ieslesplus isolées,tous prélèvementsc onfondus,étaientStreptococcuspneumoniae(16,6%),suividuStaphylococcus(6,2%)puisHaemophilusinfluenzae(5,2%)etenfinStreptococcusspp(1,8%)(40).Lescomplicationsrespiratoireshautessontl'otitemoyenneaigüe(jusqu'à30%desenfantsavecunegrippe(41)),lasinusiteaigüeetlalaryngite.Commecomplicationsrespiratoiresbasses,ondistinguelapneumonieaigüevirale(ougrippemaligneprimaire )delapne umopathie bactériennesecondaire associéeàla grippe.-Lapneumopathiebactériennesecondairepost-influenzasurvientgénéralementchezlapersonneâgéeentrele5èmeetle7èmejour,maispeutsurvenirjusqu'au14èmejouraprèsledébutdel'infectiongrippale.-Lagrippemaligne,elle,secaractériseparuneauthentiquepneumonievirale,pouvantrapidementévoluerversunsyndromededétresserespiratoireaigüeassociéeàunedéfaillancemultiviscérale.Cet teformedegrippe resteexceptio nnelledurant lesépidémiesetaétédécritesurtoutdurantlesquatregrandespandémies.Ainsi,seulslessujetspeuoupasimmu niséscontre leviru sémergentre sponsabledelapandémie peuventêtreatteints(42).

254-3-2:Extra-respiratoiresD'autrescomplicationsoné tédécritescomme:l'en céphalite,lamyositeaigüe, lamyocarditeaigüe,lesyndromedeGuillainBarré,laglomérulonéphriteaigüe(43-45).4-3-3:Décompensationdepathologiessous-jacentesLagrippepeuttouchertoutelapopulationmaiscertainespopulationssontplusàrisquedeprésenterdestableauxdegrippegrave,soitàlafaveurd'unecomplicationspécifiquecitéeci-dessus,soitàlafaveurd'unedécompensationd'unepathologiesousjacentesurunterrai nfragilisé.Lagrippe peutdoncfavoriserdesdécompens ationsd 'uneinsuffisanceoud'unefragil ité d'organetellesqu'uneBPCO,une insuffisancerespiratoire,uneinsuffisancecardiaque,uneépilepsie.4-3-4:LesspécificitésselonlasouchegrippaleDansunerevuedelalittératureconcernantlesdifférencesquipeuventexistersurlescaractéristiquescliniquesetépidémiologiquesentrelesdeuxty pesdevirus AetB,certainsauteursrapportentquelespatientsavecunegrippeBprésenteraientplusdemyalgiesetdesymptômesORL(46).D'autresnetrouventpasdedifférences(47).Laplupartdesétudesayantétéréaliséeschezdesenfants.Cesderniersontleplusforttauxd'attaque,quelquesoitletypedevirusetsontplusàrisquedecomplications.Letauxd'hospitalisationestplusimportants'ilsprésententunegrippeBplutôtqu'unegrippeA(46,48).IlestsouventdécritquelaprésentationcliniquedelagrippeBetlescomplicationssontmoinssévèresquela grippeA.Lesous-typeA(H3N2)est responsabledeta bleauxcliniquesplusgravesetassoci éàuntauxdemortalité etd'hospitalisa tionplusimportantchezlespersonnesâgéesetlespopulationsavecdesfacteursderisque(48-50).Cesous-typeA(H3N2)touchedessujetsplusâgésquelevirusBetquelesous-typeA(H1N1)(48,51).

265-Paraclinique5-1Lediagnosticvirologique5-1-1:PrélèvementettransportLeprélèvementnaso-pharyngéoupharyngédoitêtreréalisérapidementaprèsledébutdessymptômescarl' excrétionviraledécroîtauf ild esjours,s aufchezlespatie ntsimmunodéprimésetlesenfants.Leprélèvementauniveaudunaso-pharynxsefaitsoitàl'aided'unécouvillon,soitparlavagenasalouaspirationaprèsinstillationdesérumphysiologiquestérile.Desprélèvementsplusprofondspeuventêtreréaliséstelsqu'unLBA(lavagebroncho-alvéolaire)(52).Enfonctiondeslaboratoiresilexistedifférentsmilieuxdetransport.Leprélèvementdoitêtremaintenuà+4°cavantsonenvoietsaconservationàcettetempératurepeutsefairependant48heures.Audelà,ilfautleconserverà-70°c.5-1-2:Recherched'antigènesvirauxparimmunofluorescenceetparimmunocaptureELISACesontdesméthodesdiagnostiquesrapidesquipermettentlamiseenévidencedesantigènesvirauxdanslescellulesdesquamées.Concernantl'immunofluorescence,elleestréalisée soitparméthodedirecteà l'aided'anti corpsmonoclo naux(desouris)marquésparunfluoro chrome,soit parmétho deindirecteàl'aided'unanticorpsmonoclonalnonmarquépuisd'un anticorps antiimmunoglobul inesdesourisfluorescent.Cesanticorpsmonoclonauxvontmarquerlesprotéinesvirales.Lesrésultatsnesontinterprétablesquesileprélèvementestdebonnequalitéavecsuffisammentdecellulesépithéliales.Lasensibilitéetlaspécificitésontdel'ordrede90%(1,52).LaméthodeparimmunocaptureELISAconsiste,àl'aided'unanticorpsspécifiquefixédansunpuits,àcapter l'antigènevir al(nucléoprotéine).Ledél aid'ob tentiond'unrésultatestpluscourtqu 'avecl'immuno fluorescence. Laméthode estsemiautomatisable,permettantl'analysed'unegr andequantitéd'échantillons. Cesdeux techniquespermettentdedifférenciervirusAetB.

275-1-3:CultureLestechn iquesd'isolementduvirusparcu lturesontréservéesàde slaboratoiresspécialisés.L'isolementduvirusvasefairegrâceàlaculturedecellulescanines,lesMDCK(MadinDarbycaninekidney).Cescellulespossèdentdesrécepteursspécifiquesauxvirusinfluenzaetquilesrendentdoncsensiblesàl'infectionparlamajoritédesvirusInfluenzaA,BetC.Cettetechniquepermetd'obtenirdegrandesquantitésdevirusetpermetdoncd'étudierplusfacilement leurvariabilité antigéniqueetgénétiqueetleursensibil itéaux antiviraux.Lesoeufsdepoulesembryonnéspeuventaussiêtreutilisés.Lesvirusobtenusvontalorsserviràlacompositionvaccinale.Lesrésultatssontparcontrepluslongsàobtenir,ilfautcompter4à6jours,voireplus(53).5-1-4:BiologiemoléculaireLestechniquesdebiologiemoléculairereposentsurl'amplificationparPCRd'unbrind'ADNcomplémentaireobtenuaprèsrétrotranscriptiond'unfragmentdugénome:onparlealorsdeRT-PCR.IlexistesoitdestechniquesdePCRdite"classique»avecdesréactionsdepolymérisationenchaineetlestechniquesdePCRentempsréelquivontpermettrederéduireledélaid'obtentiondesrésultats.IlestpossiblededéterminerletypedevirusgrâceauamorcesdesgènesdelaNPetlessous-typesgrâceauxamo rcesdesgènesdesNAetdes HA.I lexiste desRT-PCRmultiplexquipermettentladétectiondeplusieursvirusrespiratoires,enplusdeceuxdelagrippe,surunmêmeprélèvement(54).Letauxdedétectionvariede57%à64%enpériodeépidémique(53).Lasensibilitéestpratiquementde100%(55).Lestechniquesdebiologiemoléculairepermettentl'identificationdeshémagglutininesH1,H2,H3et desneuraminidasesN1etN2.Enpratiquel 'identif icationd elaneuraminidasen'estpasfaitema isseulement celledel'hémaggl utininequi suffitàidentifierlasouche.CestechniquesdePCRtendentàdevenirlesméthodesdiagnostiquesderéférence.5-1-5:IdentificationdessouchesLetyped evirus(A,Bo uC)est doncdéterminédèsla détectionduvirus. Lacaractérisationdel'HAsefaitparinhibitiondel'hémagglutinationàl'aided'anticorpsmonoclonauxdespécificitéconnu eetdes sérumsdefurets.Ainsiilestpo ssiblede déterminerlessous-typesH1,H2,H3etdansunsous-type,lesvariants.LesNA,N1etN3

28sontdéterminéesdelamêmefaçon(52).5-1-6:LestestsrapidesLestestsrapidescommercialiséssontdestestsimmunochromatographiquesutilisantdesanticorpsmonoclonaux.Sil'antigèneviralestprésentdansl'échantillon,ilvamigrerparcapillaritésurunsupportsolidedetypenitrocellulose.Ilvaêtrealorscapturéparunanticorpsspécifiqueprésentsurlabande.Lecomplexeanticorps-antigènevaêtrerévéléparunsecondanticorpsmarqué.Lafixationdecetanticorpssurlecomplexevasetra duireparl'apparit iond'unebandecolor ée.Dansuneméta-analyseprenantencompte159études,lasensibilitéglobaledecestestsrapidesétaitde72,3%parrapportàlacultureetde53,9%parrapportàlabiologiemoléculaire.LasensibilitéestmoindrechezlesadultesparrapportauxenfantsetplusimportantepourlesvirusdetypeA.Laspécificitéestbonneà98,2%(56).Ainsiauvud'unefaiblesensibilité,cestestsnesontpasrecommandéscommetestsdiagnostiquesmaiscommedestestsdedépistage(57).5-1-7:LestestssérologiquesIlexistedessérologiesmaisellesnesontpasutiliséesenroutinecarlediagnosticnepeutêtrequerétrospectifetdonctardif.Eneffet,ilfautpréleverunsérumàlaphaseprécoceetunsérumtardif,15joursplustard.Larecherchedesanticorpsestbaséesurlatechniqued'inhibitiondel'hémagglutinineouIHA,enfaisantappelauxpropriétéshémagglutinantesdesvirusgrippauxAetB.Pourcela,deshématiesdecobaye,portantàleursurfacedesrécepteursduvirus,vontêtremisesencontactavecduvirus.Ilvaalorsyavoiruneagglutinationdeshématies.Encasdeprésenced'anticorpsneutralisants,quivontsefixersurl'HA,ilyaurauneinhibitiondel' hémagglutination.Cestechniquesvontêtreuti liséespourt esterl 'efficacitédesvaccins(52).

296-Lavaccination6-1LesdébutsdelavaccinationgrippaleLevaccincontrelagrippeapuêtreinventéàpartirdumomentoùGoodpasturearéussiàcultiverduvirusdansdesoeufsdepouleembryonnés.C'estgrâceàcettetechniquequedesAméricainspeuventalorsfabriquerlepremiervaccininactivédelagrippemaisavecuneefficacitédouteuse.Despremièresvaccinationsàgrandeéchellevontavoirlieuaudébutdansdestroupesmilitairesen1944.Dès1947,l'institutPasteursemetluiaussiàpréparerlevaccin.En1958,levirusdelapandémieH2N2remplacedanslevaccinlepremiervirusH1N1maisl'époqueréelledelavaccinationn'alieuqu'aprèslapandémiede1968.AuxEtats-Unis,levaccins'avèreinefficacecontrelasoucheH3N2.AlorsenEuropelesautoritéssanitairess'affairentàpréparerunnouveauvaccinefficace.Puisilyaurauneréémergencedesous-typeH1N1àpartirde1977quiferaajouterlasoucheauvaccinainsiqu'unesouchedelalignéeB,faisantduvaccincontrelagrippeunvaccintrivalent(58).6-2Lesprincipesdelavaccinationgrippale6-2-1:Laréponseimmunitairepost-vaccinaleLesvaccin scontrelesvirus delagri ppevontêtreres ponsabled'uneréponseimmunitairehumoraleenprovoquantlaproductiond'anticorpsneutralisantscontrelesantigènesdesglycoprotéinesdesurfa ce:l'HA etlaNA.Cesan ticorpsvontalorsneutraliserlesvirionsouempêcherl'entréeduvirusdanslescellules.Lesanticorpsdirigéscontrel'HAsontlesplusimportantspourlaprotectioncontrelamaladie.L'augmentationdutauxd'anti corpsdanslesérumsevoit dès2à 6jou rsaprèsla vaccinationavecunpicà2à4semaines(59).Endeuxsemaines,90%despersonnesvaccinéesontuntauxd'anticorpssuffisantpourêtreprotecteur(12).LaréponsesystémiquespécifiqueestmédiéeparlesIgG (plusparti culièrementlesIgG1),maisaussipar lesIgMet lesIgAmaisdefaç onmoindre.Cesan ticorpssontspécifiques,maisilpeutyavoiruneprotectioncroiséeavecd'autressouches.Uneréponseimmunitairelocaleestdécriteauniveaudesamygdalesetdelasaliveàpeuprèsunesemaineaprèsl'immunisation,avecunpicverslevingtièmejour.Aceniveaulà,laréponseestprincipalementmédiéeparlesIgAsécrétoiresdetype1(SIgA1)

30(12,60).Chezlesjeunesenfants,n'ayantjamaisprésentéunegrippe,laréponsesystémiqueestdominéeparlesIgM,dontlepicestplustardifquelesIgG,avecunefaibleréponselocalemédiéeparlesSIgA1.Laréponsesystémiqueestplusmodéréechezlesadultesquechezlesenfants.Parcontre,auniveaudelaréponselocale,lasituationestinverséeavecuneréponseplusimportantechezlesenfantsquechezlesadultes(61).6-2-2:Lescritèresd'immunogénécitéLescritèresd'immunogénécitéselonl'âgesontdéfinisparleCHMP(CommitteeforHumanMedicalProducts)Tableau1:CritèresduCHMPpourl'évaluationdesvaccinsgrippauxpartechniqued'IHAenfonctiondel'âgedessujetsvaccinésselon(62)**rapportduGeometricMeanTiterprévaccinaux/postvaccinaux.Parlatechniqued'inhibitiondel'hémagglutination(IHA),laséroconversionestdéfinieparl'obtentionenpost-vaccinationd'untitred'anticorps≥40chezceuxdontletauxd'anticorpsenprévaccinationétait<10et/ouparuneaugmentationd'unfacteur4dutitredesantico rpsentrelestit respréetpostvaccina ux(62).Laprotection post-vaccinaleouséroprotectionestdéfinieparuntauxd'anticorps≥40.Latechniqued'hémolyseradialeconsisteàfixerl'antigèneviralsurdesglobulesrougesensuspensiondansungeld'agarosecontenantducomplémentdecobaye.Despuitssontpercésetremplisdesérumàtester.Lesanticorpsdirigéscontrelevirusetlecomplémentvontprovoquerunelysedesglobulesrougesetentrainerl'apparitiond'unezoneclaireau tourdupuits.C'est latailledecette zonequi seramesurée,cardirectementproportionnelleautauxd'anticorpsspécifiquesprésentsdanslesérumàtester(63).Partechniqu ed'hémolyseradiale,laséro conversionestdéfinieparl' absenced'hémolyseavantvaccinationetunehémolyse ≥25mm2etunea ugmentationsignificatived'aumoins50%delatailledel'hémolyse(62).

316-2-3:LechoixdessouchesvaccinalesC'estl'OMSetpl usparticulièrement lesystèmemondialOMSdesurvei llancedela grippeetderiposte(GISRS)quisurveillelacirculationdessouchesetactualisedeuxfoisparanlacompositiondesvaccinsgrippaux.Ceréseaucoordonnéparl'OMSestconstituéde142centresnationauxdu virusinfluenzadans112 paysmembresdel' OMS,decentresdecollaborationsetdelaboratoires.Lesrecommandationsvaccinalesserontfaitesenseptembrepourl'hémisphèreSudetenfévrierpourl'hémisph èreNord,àl'o ccasiond'uneréunionoùsontprés entéslesrésultatsconcernantlescaractéristiquesgénétiquesetantigéniquesdesviruscirculantsdanslemonde.Ilfaudraensuite6à8moispourproduireunvaccin(64).6-3Lesdeuxtypesdevaccins6-3-1LesvaccinsinactivésIlexistetroistypesdevaccinsgrippauxinactivés:lesvaccinsàvirusentiers,lesvaccinsàvirusfragmentésetlesvaccinsàsous-unités.Danslesvaccinsàvirusfragmentés,levirusaétédissociéàl'aided'undétergent.Pourlesvaccinsàsous-unités,lesantigènesHAetNAontétépurifiés.Actuellementlaplupartdespaysproposedesvaccinsàvirusfragmentésouàsous-unités,carmoinsréactogènesqueles vaccinsàvirusentiers.Certainsvaccinsauront desadjuvants commeparexempleleMF59quiestunadjuvantlipidiqueetquel'onretrouvedansuntypedevaccinréservéauxplusde65anscarplusimmunogène.SinonlaplupartdesvaccinsdisponiblesetremboursésenFrancesontdesvaccinssansadjuvantssaufceuxayantétémisenplacelorsdelapandémiede2009etuniquementactifscontrelagrippeA(H1N1)(65).Cesvaccin ssontsoitdesva ccinstrivalentscon tenant lesdeu xsoustypesd esvirusA(H1N1)etA(H3N2),etund es virusdelaligné eB(VictoriaouYamagata).Ilscontiennent,pourlesenfantsdeplusde3ansetlesadultes,15μgdechacundessous-typesd'HA,alorsquepourlesenfantsâgésde6à36moislaconcentrationd'HAestsoitde7,5μgsoit15μgpardose.Certainsvaccinslorsdelapandémiede2009necontenaientquelesoustypeA(H1N1)adaptéàlasouchecirculantedel'année2009.

32Ilexistedepuis2013unvaccininactivéquadrivalentcontenantlesdeuxsous-typesdesvirusAetlesdeuxvirusdelalignéeB.IlaobtenuuneAMMenFrancemaisn'esttoujourspasdisponiblepourl'épidémie2016-2017.Ilpeutêtreutiliséàpartirdel'âgedetroisans.ActuellementenFrance,ilexiste6vaccinstrivalentsremboursésparlasécuritésocialechezlespopulationsàrisques(Immugrip®,Vaxigripp®,Fluarix®,Agrippal®,Influvac®,Optaflu®)etunseulvaccinquadrivalentinactivé(Fluarixtetra®)nonremboursé.6-3-2LesvaccinsvivantsatténuésCesvaccinssontconstituésd'unesouchesauvagecirculantequiexprimelesantigènesdesurface(HAetNA)etd'unesoucheatténuéequiproduitlesprotéinesinternesetderéplicationvirale.Chaquesoucheréassort anteestadaptéea ufroidetpeut doncserépliquerauniveaudunasoph arynx,th ermosensible,avecunrisque limitéde sedévelopperaunive audutractusrespiratoireinférieur,etatténuée avecunpouvoirpathogène100à1000foisinférieurauxsouchesdesvaccinsinactivés.Lemécanismeimmunologiquequivarésulterestprochedeceluidel'infectionnaturelleavecunerépons eimmunitaire humoraledetypemu cosaleparlaprodu ctiond'I gAsécrétoiresàlasurfacedel'arbrerespiratoiresupérieur.Laréactionsystémiqueaveclaproductiond'IgMetd'IgGes telleaussipré sentemaismoindre qu'avecunvaccininactivé.CevaccinestrecommandéauEtatsUnisentre2anset50ansmaispasenFrance.Ils'agitd'unepulvérisationnasaleetnond'unvaccininjectable.Sonefficacitéchezlesenfantsetadolescentsjusqu'à17ansestsupérieureauvaccintrivalentinactivé(66).Ilexiste aussiunvaccinquad rivalentvivantatténué,disponibleenFrancepourl'épidémie2016-2017surprescrip tionmédicalemaisnonremboursé.Ilpeutêtr eadministréde24moisà18ans.6-4L'efficacitévaccinaleL'efficacitéthéoriqueouréelledesvaccinsgrippauxvarieavecdesfacteurstelsqueladéfinitiondescasdegrippe(grippecliniqueconfirméeparlestestsdelaboratoiresousyndromegrippalparexe mple)etledegrédecor respondance entrelessouchescirculantesprévalentesetlessouchesgrippalesvaccinales.D'unemanièregénérale,ilaétémontréquelaprésencedetitresd'anticorpsanti-HA>1:40fournissaituneprotectionefficaceà50%chezdesadultesenbonnesanté(67).

33Dansunerevuedelalittératuresebasantsurdesessaisrandomisésplaceboversusvaccinationavecdesgrippesconfirméesparbiologiemoléculaireouculture,l'efficacitévaccinalepooléechezdesadultessainsde18à65ansparlesvaccinsinactivéstrivalentsétaitde59%(68).Chezlespersonnesde65ansouplus,cetteefficacitévaccinaleestdiminuéeavecuntauxd'efficacitéauxalentoursde43%(69,70).L'immunosenescenceentreenjeudanscettepopulation.Certainesétudesévaluantl'immunogénécitémontrentunediminutionrapidedutauxdeséroprotectiondéslepremiermoispostvaccinationavecdestauxquinesontplusprotecteursàpartirde6mois(71,72).Quandons' intéresseàtous lespatients immunodéprimés, toutespathologiesconfondues,lestauxdeséroprotectionetdeséroconversionsontplusbasquedansunepopulationd'immunocompétents(73).Chezdesp atien tsd'onco-hématologieparexemple,ilaétémontréquelestauxdeséroprotectionétaientbeaucoupplusbasqueceuxattenduschezdesadultesdemoinsde60ansselonleCHMPavecdespourcentagesentre30et40%selonlessouchesgrippales.Chezcesmêmespatients,unesecondedosedevaccinaugmenteletauxdeséroprotection(74).6-5LacouverturevaccinaleenFranceL'objectifdecouverturevaccinaledemandéparl'OMSestthéoriquementde75%danslespopulationsàrisques.OrenFrance,cetauxn'ajamaisétéatteintdepuislamiseenplacedelavaccinationdanslespopulationsàrisque.Aucontraireonremarquequelacouverturevaccinalecontrelagrippelaplusélevée,cellechezlespersonnesdeplusde65ans,tendàdiminuerdepuis2008etestactuellementsouslabarredes60%.Quantauxpopulat ionsdemoins de65ansmaischezquilavaccina tionest recommandéepouruneautreraison,cetauxatteintpéniblementles40%depuis2009.Tableau2:Couverturevaccinalegrippaleparsaisonetpargrouped'âgeselonlesdonnéesdel'InVSetdelaCnamTS.

346-6LesrecommandationsvaccinalesLesrecommanda tionsactuellesfrançaisesconcernantla vaccinationgrippalesaisonnièreciblentdonclespopulationsàrisquedecomplicationsoudegrippegrave.Ainsipourtouteslespersonnesconcernées,lavaccinationestpriseenchargeà100%,chaqueannée,parlasécuritésociale.Pourl'année2016,ondistinguelesrecommandationsgénéralesdesrecommandationsparticulièresetlesrecommandationsprofessionnelles.CesrecommandationssontbaséessurlesavisduHCSPetactualiséesdanslecalendriervaccinal.-Recommandationsgénérales:Lespersonnesde65ansouplusquelsquesoientleursantécédentsdoiventsefairevaccinerchaqueannéecontrelagrippesaisonnière.-Recommandationsparticulières:Pourlesautres,lavaccinationestrecommandéechez:-lesfemmesenc eintes,quelq uesoitletrime stredelagrossesse;-lespersonne s,ycomprislesenfantsàpartir del 'âgede6mois, attei ntesdespathologiessuivantes:• affectionsbroncho-pulmonaireschroniquesrépondantauxcritèresdel'ALD14(asthmeetBPCO);• insuffisancesrespiratoireschroniques obstructivesourest rictivesquel lequesoitlacause, ycompris lesmaladiesneuromus culair esàrisquededécompensationrespiratoire,lesmalformationsdesvoiesaériennessupérieuresouinférieures,lesmalformationspulmonairesoulesmalformationsdelacagethoracique;• maladiesrespiratoireschroniquesneremplissantpaslescritèresdel'ALDmaissusceptiblesd'êtreaggravéesoudécompenséesparuneaffectiongrippale,dontasthme,bronchitechronique,bronchiectasies,hyper-réactivitébronchique;• dysplasiesbroncho-pulmonaires(traitéesaucoursdessixmoisprécédentsparventilationmécaniqueet/ouoxygénot hérapieprolongéeet/outr aitementmédicamenteuxcontinu(corticoïdes,bronchodilatateurs,diurétiques))• mucoviscidose;• cardiopathiescongénitalescyanogènesouavecuneHTAPet/ouuneinsuffisancecardiaque;• insuffisancescardiaquesgraves;• valvulopathiesgraves;• troublesdurythmegravesjustifiantuntraitementaulongcours;

35• maladiesdescoronaires;• antécédentsd'accidentvasculairecérébral;• formesgravesdesa ffectionsneurologiq uesetmuscu laires(dontmyopathie,poliomyélite,myasthénie,maladiedeCharcot);• paraplégiesettétraplégiesavecatteintediaphragmatique;• néphropathieschroniquesgraves;• syndromesnéphrotiques;• drépanocytoses,homoz ygotesetdoubleshétérozygotes S/C,tha lasso-drépanocytose• diabètesdetype1etdetype2;• déficitsimmunitairesprimiti fsouacquis(pathologiesoncolo giquesethématologiques,transplantations d'organeetdecellules soucheshématopoïétiques,déficitsimmunitaireshéréditaires ,maladiesinflammatoireset/ouauto-immunesrecevantuntraitementimmunosuppresseur),exceptélespersonnesquireçoiventuntr aitementrég ulierparimmu noglobuline s;personnesinfectéesparleVIH quelquesoitleurâge etleurstatutimmunovirologique;• maladiehépatiquechroniqueavecousanscirrhose;-lespersonnesobèsesavecunindicedemassecorporelleégalousupérieurà40kg/m2,sanspathologieassociéeouatteintesd'unepathologieautrequecellescitéesci-dessus-lespersonnesséjournantdansunétablissementdesoinsdesuiteainsiquedansunétablissementmédico-sociald'hébergementquelquesoitleurâge;-l'entouragedesnourrissonsdemoinsde6moisprésentantdesfacteursderisquedegrippegraveainsidéfinis:prématurés,notammentceuxporteursdeséquellesàtypedebroncho-dysplasie,etenfantsatt eintsdecardiopathiecongénitale,dedéficitimmunitairecongénital,depathologiepulmonaire,neurologiqueouneuromusculaireoud'uneaffectiondelonguedurée-Recommandationsprofessionnelles:Doiventaussisefairevacciner:- lesprofessionnelsdesantéettoutprofessionnelencontactrégulieretprolongéavecdespersonnesàrisquedegrippesévère.- leperso nnelnaviguantde sbateauxdecroisi èreet desavions etpersonneldel'industriedesvoyagesaccompagnantlesgroupesdevoyageurs(guides).

36-LeschémavaccinalLavaccinationdébuteavantledébutdel'épidémie,généralementaumoisd'Octobre.EnFrance,seulssontrembourséslesvaccinstrivalents,etenfonctiondel'âgeetdustatutvaccinal,ilfaudrauneseuleoudeuxdoses.Tableau3:Schémavaccinalparunvaccintrivalentcontrelagrippesaisonnière,enfonctiondel'âgeselonleHCSP7-Lestraitements7-1Lesinhibiteursdelaneuraminidase7-1-1:Mécanismed'actionCettefamilledemo léculeestconnuedep uisles années70.Cesontdes inhibiteurs sélectifsdela NAdesvirusAe tBquiagissent lor sdelal ibérat iondesvir ions.Lezanamiviretl'oseltamivirsontdesanal ogues structurauxdel'acidesialiqu eet interagissentavecunegrand eaffinitéaveclesite actifdelaNA.Ainsi,eninhibant l'activitésialidasiquedelaNA, lesinhibiteursdelaNAbloquentla libératio ndesnouveauxvirionsproduits(10).CesmoléculessontactivessurlesdifférentessouchesAetBetmêmesurlessouchesaviaires.Ilsembleraitqu'ellesoientunpeumoinsefficacesurletypeBmaissansréellerépercussionsurleplanclinique(75).

377-1-2:Moléculesetrecommandationsd'utilisationEnFrancedeuxmoléculessontdisponibles:- lezanamivir(Relenza®)quiexistesousformedepoudrepourinhalationetsousformeintraveineuseenautorisationtemporaired'utilisation(ATU)nominativedanslesformesgr aves.Dufaitd'u neinhalation,saconce ntration estimportante auniveaudesvoiesrespiratoires.Ilpeutêtreutiliséenprophylaxiechezlesadultesetlesenfantsdeplusde5ansavecunepathologieàrisquededécompensation(lesplusde65 ans,enfants etadolescentstraités paraspirineau longcours,pensionnairesdesmoyenetlongséjours)aprèsuncontactétroitavecunepersonneinfectée.Adosecurativeilestutiliséchezlesadultesetlesenfantsdeplusde5anspourletraitementd'unegrippedéclarée.- L'oseltamivir(Tamiflu®)quiexistesousformedegéluleetsousformeintraveineusemaislàaussienATUnominative.Cesrecommandationsenprophylaxieetencuratifsontlesmêmesquepourlezanamivirmaisilpeutêtreutilisédés1an,voirechezlesmoinsde12moisensituationdepandémie.Quecesoitpourlezanamiviroul'oseltamivir,ilsdoiventêtredébutésdèslespremierssignescliniquesévoquantunegrippesansattendrelesrésultatsdesprélèvements.Leurefficacitén'aétédémontréequepourlaréductiondeladuréedessymptômesetpourlapréventiondescomplicationsgrav es,notammentlespneumoni es(76-78).L'instaurationdutraitementau-delàde48heuresap rèsle débutdessymptômes diminueleurefficacité(79,80).7-1-3:LesrésistancesAvant1999,dat ededébutd'util isationdesinh ibiteurs delaneuraminidas e,aucunerésistancen'avaitétédétectée.En2002,0,33%dessouchessontdevenuesrésistantes(81)etlafré quencede ssouchesnaturellementrésis tantesests tableà0,5%chezl'adulteet4%chezl 'enfa nt(10).AuJa pon,e n2004,oùl'oseltami viraété utilisélargementenprophylaxieet pourle traitementchezdejeunespatients, lestaux derésistanceontatteint16%et18%pourlesvirusA(H1N1)etA(H3N2)respectivement(82).

387-2Lesdérivésdel'adamantaneCesontlespremiersantivirauxcontrelagrippeàavoirvulejouren1964et1965pourl'amantadineetlarimantadinerespectivement.IlssefixentàlaprotéineM2quiformelecanalioniquequipermetlepassagedesionsH+àtraversl'enveloppeviralepermettantainsilalibérationdesRNPdanslecytoplasme.Lafixationdesmoléculesàlaprotéinevadoncempêcherce tteétaped elaréplicatio nvirale.Les vi rusBnepossédantpaslaprotéineM2maisuneprotéineNB,lesdérivésdel'adamantinenesontefficacesquesurlesvirusA(10).Cependantdufaitdel'émergencederésistancelesdeuxmoléculesn'ontplusdeplacedansletraitementoulapréventiondelagrippe.Eneffet,laprévalencedelamutatio nconférantlarésistan ceauxdérivésdel'adamantane étaitde 90,6%en 2005/2006pourlevirusH3N2et100%pourlevirusH3N2circulantactuellement.LesvirusA(H1N1)pdm09sontaussiporteursdecettemutationdansplusde99,9%descasetsontdoncnaturellementrésistants(83,84).

39PARTIEII:L'ETUDE

40Lagrippedurantl'épidémie2015-2016:caractèretardif,gravitécliniqueetémergenceduvirusBVictoria.Theinfluenzaepidemicin2015-2016:latecharacter,clinicalseverityandemergenceoftheBVictoriavirus.H.Janin1,A.VilainParce2,H.Kaminski1,A.Boyer3,M.Valette4,M.Dupon1,H.Fleury2,D.Neau1,C.Cazanave11ServicedesMaladiesInfectieusesetTropicales,centrehospitalieruniversitaire,hôpitalPellegrin,PlaceAmélieRaba-Léon,33000Bordeaux,France2LaboratoiredeVirologie,centrehospit alier universitairedeBordeaux,hôpit al Pellegrin,PlaceAmélieRaba-Léon,33000Bordeaux,France3ServicedeRéanimation,centrehospitalieruniversitairedeBordeaux,hôpitalPellegrin,PlaceAmélieRaba-Léon,33000Bordeaux,France4LaboratoiredevirologieEst,institutdemicrobiologie,CentreNationaldeRéférencedesvirusInfluenza,HospicesCivilsdeLyon,GroupementhospitalierEst,59BoulevardPinel,69677Broncedex,FranceAuteurcorrespondant:CharlesCAZANAVE,ServicedesMaladiesInfectieusesetTropicales,centrehospitalieruniversitaire,hôpitalPellegrin,PlaceAmélieRaba-Léon,33000Bordeaux,FranceEmail:charles.cazanave@chu-bordeaux.frTéléphone:0556695578Travailprésentéencommunicationorale(AbstractCO-110)aucongr èsdeRéunionInterdisciplinairedeChimiothérapieAnti-Infectieusele13Décembre2016àParis.Travailsoumissouslaformed'unelettreàMédecineetMaladiesInfectieusesle27Aout2017.

41RésuméObjectifs:Décrirelescaractéristiquesépidémiologiques,cliniquesetvirologiquesdespatientsayanteuunprélè vementpositifpour lagrip peauCen treHospitalierUniversitairedeBordeauxdurantl'épidémie2015-2016.Matérieletméthodes:Cetteétuderétrospectiveainclustouslespatientsdeplusde15anset 3moisavec unePCR grippe positivelo rsd'uneconsu ltationou d'unehospitalisation,du01/09/2015au31/05/2016auCentreHospitalierUniversitairedeBordeaux.Résultats:Autotal,110patientsontétéinclusavecunsex-ratiohomme/femmede1,34.L'âgemoyenétaitde53,3ans.Centdeuxpatients(90%)avaientaumoinsunfacteurderisquedecomplicationset/oudegrippegrave.Soixante-deuxpatients(56%)ontétéhospita lisés,40(36 %)ontét éadmisenré animation.T rente-quatredecespatients(85%)ontnécessitéuneventilationinvasiveounon-invasive.L'analysedessouchesamontréunvirusA(H1N1)pour50patients(45%),A(H3N2)pourdeux(2%),levirusB/Victoriapour47patients(43%),etuneseuleinfectionparleB/Yamagata.Vingtcinqpatients(23%)étaientvaccinés.Chezcespatients,12(48%)ontprésentéunegrippeB/Victoriaet13(52%)unegrippeA(H1N1).Lepicépidémiqueaététardifavec93cas(85%)entrelemoisdemarsetdemai.Conclusion:Cett eétudeconfirmel asévéritédelag rippe.LevirusB/Victo riaareprésentépresquelamoitiédes casdegrippe.Ilyae uuneina déquationentrel asoucheB/Yamagatacont enuedanslevaccin2015-2016et laso uchecirculanteB/Victoria.Motsclés:grippe,virusVictoria,inadéquationvaccinale.

42AbstractObjectives:Todescribetheepidemiological,clinicalandvirologicalcharacteristicsofeachpatientwithalaboratoryproveninfluenzaduringtheepidemicin2015-2016atBordeauxUniversityHospital.Methods:Thisretrospectivestudyincludedeachpatientagedmorethan15yearsand3months,withaninfluenzapositiveRT-PCRduringaconsultationoranhospitalisationfromseptember2015tomay2016.Results:Atotalof110patientswereincluded,withasex-ratioof1,34formen.Themeanagewas53,3.Onehundredandtwopatients(90%)hadatleastoneriskfactorforacompl icationand/orasevereinfluenzai nfection.Sixty-twopatients (56%)were hospitalized,40(36%)were admittedininte nsivecareunit.Thirty fourof thesepatients(85%)neededmechanicalventilationornon-invasiveventilation.Thestrainsanalysisshowedthat50(45%)patientswereinfectedwithA(H1N1)virus,two(2%)withA(H3N2),47(43%)withB/VictoriavirusandtherewereonlyoneinfectionwiththeB/Yamagatavirus.Twentyfivepatients(23%)werevaccinated.Concerningthesepatients,12(4 8%)and13( 52%)hadinfluenzacausedby aB/VictoriavirusandA(H1N1)virus,respectively.Theepidemicpeakwaslatewith93cases(85%)betweenmarchandmay.Conclusion:Thisstudy confirmstheseveri tyofinfluenzainfection.Theinf luenzaB/Victoriavirusrepresentedalmosthalfofthecases.TherewasamismatchbetweentheB/Yamagatastraincontainedinthe 2015-2016vaccineandt heB/Victoriacirculatingstrain.Keywords:influenza,Victoriavirus,vaccinemismatch.

431-IntroductionLagrippe estuneinfectionviraledueauxvirus influenzadelafamilledesOrthomyxoviridae.Ilenexistetroistypes:A,BetC.LesvirusAetBsontresponsablesd'épidémiesmajeuressaisonnièresdanslespaysauclimattempéréalorsquelevirusCn'estresponsable quederaresépidémiessansgravité [1].L'ép idémiegrippaledurehabituellemententre8et10semainesetdébutedébutjanvieravecunpicépidémiqueaumoisdefévrier.Lessouchesquico-circulentdepuisladernièrepandémiede2009sontdeuxsous-typesduvirusA,leA(H3N2)etleA(H1N1)nouveauvariant,etdeuxvirusdelalignéeBquisontdifférentssurleplanantigénique,lalignéeVictoriaetlalignéeYamagata.Lessous-typesAonttoujourscirculédefaçonmajoritaireparrapportauxvirusB.Ilssontresponsablesdetableauxcliniquesgénéralementplussévèresetlamortalitéestplusélevéel orsdessais onsoùleviru sA(H3N2)estmajoritai re(50).Cependant,enFrance,l'épidémiegrippalede2015-2016aétéinhabituelle.Eneffet,laduréeaétépluslongue,lasoucheprincipalecirculanteaétélevirusB/Victoriaà70%etlepicépidémiqueaététardif(85).Parailleurs ,lavaccinationactuellement recommandé e,etrembou rséechezlespopulationsàrisque,estunvaccintrivalentinactivécontenantlesdeuxsous-typesAetunseuldesdeuxvirusdelalignéeB.Malheureusementlorsdel'épidémie2015-2016ilyaeu unei nadéquat ionentrela souchevaccinale(lignéeYamagata)et lasoucheprincipalecirculante(lignéeVictoria).Ainsiauvudecetteépidémieaucaractèreinhabituel,nousavonsdécidéderéaliseruneétudedescriptivedet ouslescas degrippedes patientsprisen chargeaucentre hospitalierdeBordeauxlorsdelasaison2015-2016.

442-MatérieletméthodesPopulationd'étudeNousavonsinclusdefaçonrétrospectivetouslespatientsâgésd'aumoins15anset3moishospitalisésouvusenconsultationauCHUdeBordeauxetpourquilarecherchedelagrippe,parlaméthodedelaPCRmultiplexétaitpositivepourlesgrippesAouB.Cespa tientsonttousbénéficiéd'unerecherc hedela grippep arunpré lèvementrhinopharyngéouparlavagebroncho-alvéolaire.Seullepremierprélèvementétaitprisencomptepourceuxayantbénéficiédeplusieursprélèvements.DiagnosticvirologiqueLediag nosticpositifdegrippeétait faitparbiologiemoléculaireàl'ai dedelaPCRMultiplexavecleskitsdisponiblesauCHUdeBordeauxquisontleskitsAnyplex®IIRV16,Allplex®RespiratoryPaneletpourlesgrippesderéanimationlekitFastTrack®FluDifferentiation.CesPCRmultiple xpermettentlesous-typagedesde uxvirusA(H3N2)etA(H1N1)maisnepermettentpasdedifférencierlesdeuxvirusdelalignéeB.Lesautresvirusrespiratoiresdétectésétaientlesvirusrespiratoiressyncitiaux(VRS)humainsAetB,lemetapneumovirus,l'adénovirus,lecoronavirus,lesrhinovirusA,BetC,l'entérovirus,lebocavirusetlesvirusparainfluenza1,2,3et4.Sous-typagedessouchesConcernantlesprélèvementsposit ifspourle virusB,deséchantillonsde20μL contenantdel'ARNontétéenvoyésparcarboglaceauCNRdeLyondesvirusinfluenza.Lesous-typagedesdeuxlignéesBapuêtreréalisépourlaplupartdeséchantillonsàl'aided'unePCRspécifiquedelignageetpourd'autresaprèsculturesurcellulesMDCK(MadinDarbyCanineKidney).DonnéesrecueilliesLesdonnéesontétérecueilliespourlapériodedu1erseptembre2015au31mai2016.Lesdonnées suivantesontétérecue illiesvialedossiermédical informatisé:caractéristiquesépidémiologiques(âge,sexe,facteursderisquesdegrippegraveet/oudecomplic ations,orientationmédicale),cliniques (signestypiquesdegrippe,complications),etvirologiques(dateduprél èvementp ositif,typagedesvirus).Lesfacteursderisquesrecherchésdanslesdossiersétaientlespathologiespourlesquelleslavaccinationgrippaleestrecommandéechaqueannée.Lesinformationsconcernantlavaccinationontété recueilliesaprèsappel téléphoniquedupat ientet/oudesonmédecintraitant.

45AnalysestatistiqueLelogicielExcelaétéutilisépourlesanalysesstatistiques.Lesvaleursquantitativessontexpriméespardesmoyennes, desmédianes, etdesval eursextrêmes.Lesvaleurs qualitativessontexpriméesenpourcentage.

463-RésultatsCaractéristiquesdespatientsetfacteursderisqueAutotalnousavonsretenu110patientsavecunePCRgrippepositivesurlapériodeétudiée(figure7).L'âgemoyenétaitde53,3ans(16-90ans) avecunsex-ratiohomme/femmede1,34(63/47) .Vingthuitpatie nts(25%)ava ient65ansouplus.Parmices110patients,19patients(17%)ontétévusenambulatoireuniquement,62(56%)ontétéhospitalisésdansunservicedemédecineet40patients(36%)ontétéhospitalisésenréanimationouensoinscontinussoitdèsleurarrivéeauCHUsoitaprèsunehospitalisationenmédecine.Figure7:Diagrammedefluxdespatientsanalysésdanscetteétudelorsdel'épidémiedegrippe2015-2016.Nombredepatientsavecunprélèvementgrippepositivepourlapériodeétudiéen=183Patientsexclus:-moinsde15anset3mois:n=64-prélèvementsendoublon:n=8-aucunedonnéesdansledossier:n=1Nombredepatientsdanslacohorteétudiéen=110Priseenchargedespatients:-ambulatoire:n=19-hospitalisationenmédecine:n=62-hospitalisationenréanimation/soinscontinusdèsl'arrivéeouaprèsunpassageenmédecine:n=40

47Concernantlesfacteursderisque,102patients(90%)avaientaumoinsunfacteurderisquedegrippegraveet56(52%)enavaientaumoinstrois.Cesfacteursderisquessontdétaillésdansletableau4.Tableau4:Facteursderisquedegrippegraveetdecomplicationsdes110patientsprésentantunegrippeen2015-2016auCHUdeBordeaux.FacteursderisqueNombretotaldepatientsn=110n(%)Age≥65ans28(25)Pathologiesrespiratoires-Asthme-BPCO-Mucoviscidose-Insuffisancerespiratoire9(8)19(17)4(3)16(14)Immunodépression-Transplantéorganesolide/greffe CSH-Hémopathieactive(horsgreffe CSH)/canceractif-VIH-Maladieinflammatoire ouauto-immune25(23)7(17)5(4)12(11)Cardiopathie122(20)Diabètetype1/type220(18)Pathologieneurologique-Antécédentd'accidentvasculai recérébral-Affectionneurologiqueetmusculaire2,épilepsie8(7)10(9)Hépatopathiechroniqueavecousans cirrhose14(13)Néphropathiechronique/syndromenéphrotique13(12)ObésitéavecIMC≥407(6)Grossesse5(5)Drépanocytose1(1)Tabacactif31(28)BPCO:Broncho -pneumopathiechroniqueobstructive;CSH:cell ulessoucheshématopoïétiques;VIH:virusdel'immunodéficiencehumaine,IMC:indicedemassecorporelle1Cardiopathiescongénitalescyanogènesou avecuneHTAPet/ouuneinsuffisancecardiaque,insuffisancescardiaquesgraves,valvulopathiesgraves,troublesdurythmegravesjustifiantuntraitementaulongcours,maladiesdescoronaires2Myopathie,maladiedeCharcot,myasthénie

48Leprin cipalfacteurderisqueidentifiéestl'immunodé pression,secondaireàunepathologieouàuntraitementchez49patients(45%).Chez32patients(29%)unepathologierespiratoirechronique(asthme,BPCO,mucoviscidose)estdécrite.Parmiles40casad misensoins continusoue nréanima tion,37(93%)avaien taumoinsunfacteurderisqueliéprincipalementàlaprésenced'unepathologiechronique.Eneffet,19patients(48%)avaientunepathologierespiratoirechronique,14(35%)étaientimmunodéprimés,12(30%)étaientdiabétiqueset12patients(30%)avaient65ansouplus.SignescliniqueslesplusfréquentsetcomplicationsParmilessignescliniquestypiquesdusyndromegrippal,lesplusfréquentsétaientlafièvrechez73 pat ients(66%)et la touxchez65 (59%).Ensuit esontdécritsdessymptômesORLchez49patients(45%).Trenteetunpatients(28%)présentaientdesarthromyalgies.L'auscultationpulmonaireétai tanormalechez22pa tients (20%).Seulement15patients(14%)rap portaientuneasthénieet/ouunean orexie,11patients(10%)desfrissonsetdixpatients(9%)seplaignaientdecéphalées.Deuxpatients(2%)ontétéadmispourdestroublesdigestifs.Concernantlescomplications,70patients(64%)ontfaitaumoinsunecomplication.CesdernièressontrésuméesdanslaFigure8.Figure8:Principalescomplicationsdes110patientsavecu negrippea uCHUdeBordeauxen2015-2016.

462726252320134222221111

05101520253035404550

NombredepatientsTypedecomplications

49Lacomplicationprincipaleétaitlapneumopathiebactériennechez46patients(42%).Celle-ciapuêtredocumentéechez18patients(39%)parexamencytobactériologiquedescracha tset/oulavagebronchio -alvéolaire.Parmices18patients, lesbactériesisolées,parordredefréquenceétaientduPseudomonasspp.chezneufpatients(50%),troisprélèvements (16%)éta ientpositifsàHaemophilusinfluenzae,deux(11%)à Staphylococcusauréusetdeuxautres(11%)àStreptococcuspneumoniae.Ladeuxièmecomplicationlaplusfréquenteétaitunsyndromededétresserespiratoireaigüechez27patients(25%).Vingtsixpatients(24%)ontprésentéunsepsissévèreouunchocseptiqueet13patientssontdécédés(12%)toutescausesconfondues.LapriseenchargethérapeutiqueLesdétailsdelapriseenchargethérapeutiqueenmédecineetenréanimationsontreportésdansleTableau5.Tableau5:Priseenchargethérapeutiquedes110patientsayantprésentélagrippeauCHUdeBordeauxen2015-2016.Traitementsmisenoeuvreencours d'hospitalisationNombredepatients(n=110)n(%)Antibiothérapie70(63)Antiviral32(29)Corticothérapiesystémique10(9)Traitementsymptomatiqueseul20(18)Priseenchargerespiratoire:-Oxygénothérapieseule-Ventilationnoninvasive-Intubationoro-trachéale-Aucunsupportrespiratoire21(19)9(8)25(23)55(50)Soixantedix(63%)patientsontbénéficiéd'uneantibiothérapie.Concernantledétaildesantibiothérapiesprescrites,31patients(28%)ontre çuunemonoth érapieouune associationd'antibiotiquesavecunecéphalosporinedetroisièmegénération(C3G)àsavoirceftriaxone,ceftazidimeoucéfotaxime.Vingttroispatients(21%)ontreçudelapipéracillineassociéeautazobactam,seuleouenassociation.Seizepatients(15%)ontreçudel'amoxicillineoudel'amoxicillineassociéàl'acideclavulanique.Sixpatients(5%)ontreçusdescarbapénémesetcinqautres(5%)desfluoroquinolones.Lespatientsayantététraitéparantiviral(n=32)onttousreçusdel'oseltamivir.Parmieux,24(75%)ontététraitésplusde48heuresaprèsledébutdessymptômes.

50247155

51LepicépidémiqueLarépartitiondescasdegrippesurlapérioded'étudeestdécritedanslaFigure10.Figure10:Répartitiondescasdegrippesurlapériodeétudiéechezles110patientsayantprésentéunegrippeauCHUdeBordeauxlorsdel'épidémie2015-2016.Lepicépidémiqueaététardifavec93patients(85%)pourquilediagnosticaétéfaitentrelemoisdemarsetdemai.Ilyaeu14cas(13%)degrippeAettrois(2%)degrippeBentrelesmoisdenovembreetfévrier,43casdegrippeA(39%)entrelesmoisdemarsetavrilcontre50degrippeB(46%)donttroiscas(3%)aumoisdemaietaucunegrippeAcemêmemois.LavaccinationVingtcinqpatients(23%)étaientvaccinéset55(50%)nel'étaientpas.Nousn'avonspaspurécup érerl'i nformationpour30patients.P ourlescasdegrippegravehospitalisésenréanimationousoinscontinus,huit(20%)patientsétaientvaccinéset18(45%)nel'étaientpas.Chezcespatientsvaccinésetayantfaitunegrippegrave,quatre(50%)avaientplusde65ans,cinq(63%)unepathologierespiratoireàrisque,trois(38%)étaientimmunodéprimés.Chezlespatientsnonvaccinés(n=55),50(91%)avaientuneindicationàlefaire.Chezlespatientsvaccinés(n=25),ledélaimédianentrelavaccinationetlediagnosticdegrippeétaitde4,5 mois(ET0,9).Chez cesmêmes patients,l esdifféren tessouches grippalesisoléesétaientdu virusB/ Victoriachez12patien ts (48%)et duvirusA(H1N1)chez13patients(52%).Chezles 10patient saya ntfaitunegrippeBgra ve,troisétaientvaccinés,deu xnel'étaientpasetl'information étaitmanqu antepour lescinqautres.Tousavaientcependantuneindicationàêtrevacciné.

0102030405060

NombredepatientsMois

523-DiscussionIlexiste denombreusesétudes décrivan tlesépidémiesgrippalessai sonnièresmaisnotreétudeestlaseulequis'intéresseàl'épidémie2015-2016dansunCHUfrançais.Ainsinousavonsanalysé110casdegrippesAetBdurantcettepériodedansnotrepopulation,dontunegrandemajoritédespatientsadûêtrehospitalisée,avec36%despatientsayantprésentéunegrippegravenécessitantunehospitalisationdansunservicederéanimationoudesoinscontinus.Lespatientsétaientd'âgemoyen(53,3ansenmoyenne)avecpour90%d'entreeuxaumoinsunfacteurderisquedegrippegrave.UneproportionimportantedevirusB/Victoriaaussibiendanslesservicesdemédecinequederéanimationaétémiseenévidence.Peudepatientsétaientvaccinésalorsqu'ilsavaientuneindicationàl'être.Quandoncomparecetteépidémieàcelledel'année2014-2015,notrepopulationétaitplusjeuneavecseulement25%despatientsquiavaientplusde65anscontre47%despatientsen2014-2015(86).Cecipeuts'expliquerparlefaitquelessouchesviralesisoléescheznospatientsétaientprincipalementdusous-typeA(H1N1)etB.EneffetilestclassiquementdécritquecesdeuxvirustouchentplutôtdespopulationsplusjeunesqueleA(H3N2).Dansuneétudecomparantlescaractéristiquesdespatientsselonlasoucheviralesurquatresaisons,lamoyenned'âgedespatientsquiavaientunegrippeAétaitplusélevéequeceuxqui avaientune grippeBlorsquel asouche circulantemajoritaireétaitle A(H3N2)(51).Uneautr eétudesur lescaractéristiques épidémiologiquesetvirologiquesduvirusBmontr equece derniertoucheprincipalementlesenfantsde5à17ansetlesadultesde18à64ans(87).Dansnotreétude,chezlespatientsayantprésentéunegrippegrave,leprincipalfacteurderisqueestunantécédentrespiratoirecequiconcordeaveclesdonnéesnationalesoùilestdécritcommeleprincipalfacteurderisquechez38%despatientsenréanimation(85).Maislaproportiondepatientsimmunodéprimés(transplantationd'organesolide,greffedeCSH,cancer)prisenchargeenréanimationdansnotreétudeestimportante(35%).Cecipeuts'expliquerparlefaitquelepourcentagedepatientsimmunodéprimésdansnotrepopulationd'étudeestélevé,avec45%despatientsayantaumoinsunepathologieresponsabled'uneimmunodépression.Lessignescliniqueslesplusfréquemmentdécritsdansnotreétudesontlesmêmesqueceuxdécritshabituellementdanslalittérature(37,51,88).Iln'yaquedeuxpatientsquiconsultentpourdestroublesdigest ifs.Il estdécrit danscertainesétudesquelestroublesdigestifssontplussouventdécritsdanslagrippeB(89).OrcesdeuxpatientsontprésentéunegrippeA.UneautreétudesurlescaractéristiquescliniquesdesvirusAetBnemetpasenévidencededifférencesignificativequantauxsignescliniquesentrelesdeuxtypesdevirus(47).

53Laprincipalecomplicationestlapneumopathiebactériennechez42%despatients.Danslalittératurelesbactériesprincipalementisoléesdanslesco-infectionssontlesS.pneumoniaeetS.aureus(39,90).Cependant,noustrouvonsprincipalementdansnotreétudedespneumopat hiesàPseudomonaspourdespatients quiavaientunepneumopathiedocumentée.Orils'avè requelamajoritédesdocumentati onsbactériennesdespneumopathiesaétéfa itechezde spatientshospitalisésenréanimationoùl'écoloquotesdbs_dbs13.pdfusesText_19