[PDF] COURS DE CHIMIE HETEROCYCLIQUE Master 2 : Chimie

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Cours de Chimie Hétérocyclique 2014/2015

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Université d'El oued

COURS DE

CHIMIE HETEROCYCLIQUE

Master 2 : Chimie Organique

Analytique

Dr. Mohamed DEHAMCHIA

Maître de conférences B

Faculté des Sciences et de la Technologie

Département des Sciences de la Matière

Cours de Chimie Hétérocyclique 2014/2015

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Table des matières

CHAPITRE I: CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE DES

HETEROCYCLES

I.1. Hétérocycles mono et polycycliques ...................................................................................... 29

I.2. Nomenclature des Hétérocycles ............................................................................................. 29

CHAPITRE II: SYNTHÈSE, RÉACTIVITÉ ET PROPRIETÉS

PHYSICO-CHIMIQUES

II.1. Pyrrole et dérivés .................................................................................................................. 29

II.2. Furane et dérivés ................................................................................................................... 29

II.3. Thiophène et dérivés ............................................................................................................. 29

II.4. Pyridine et dérivés ................................................................................................................ 29

II.5. Indole et dérivés .................................................................................................................... 29

II.6. Quinoléine et isoquinoléine .................................................................................................. 29

II.7. Pyrimidines et purines .......................................................................................................... 29

CHAPITRE IV

HÉTÉROCYCLES A PLUSIEURS CYCLES ACCOLÉS

IV.1. Indigo .................................................................................................................................. 29

IV.2. Acide indolylacétique .......................................................................................................... 29

IV.3. Bases des acides nucléiques ................................................................................................ 29

IV.4. Notions sur les alcaloides .................................................................................................... 29

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I.1. LES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES

Un hétérocycle est un composé organique cyclique dans lequel on va trouver au moins deux

atomes. Il s'agit généralement de carbone et d'un hétéroatome tel l'oxygène, l'azote, le

phosphore, le soufre, le phosphore, arsenic et le silicium. Un hétérocycle peut compter plusieurs hétéroatomes de même nature ou différents minimum). Exemples de composés hétérocycliques organiques :

Figure. 01

Les composés hétérocycliques sont classés selon :

La nature et le nombre de

La taille et le nombre de cycles (hétérocycles à 5 et 6 chainons)

Le degré d'insaturation (hétérocycles saturés et hétérocycles partiellement saturés).

I.2. NOMENCLATURE DES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES

La nomenclature des hétérocycles est régie par des conventions internationales définies par la

commission de l'IUPAC, (International Union of Pure and Applied Chemistry). Les deux

principales méthodes de nomenclature des composés hétérocycliques sont la méthode de

Hantzsch-Widman et la nomenclature de remplacement. Ces deux méthodes conviennent surtout pour les hétéro I.2.1. RÈGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN.

À chaque hétéroatome est attribué un préfixe. Ces préfixes sont ordonnés selon une

convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Dans le Tableau 1 sont indiqués les

dans une colonne du tableau périodique, puis de droite à gauche). Par exemple, un hétérocycle

qui possède dans son cycle un atome d'azote et un atome d'oxygène aura un nom dans lequel les préfixes seront, successivement, oxa (O), puis aza (N) car O > N. Pour que le nom soit lu plus facilement, on écrira non pas "oxaaza» mais oxaza, avec élision du "a» terminal du préfixe devant une voyelle.

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4 Le préfixe : (Le nombre, la nature et les positions des hétéroatomes)

La racine (La taille du cycle)

Le suffixe (Terminaison) : Décrivent la taille et le degré daturation du cycle.

Tableau 1 : Préfixe des hétéroatomes

est indiquée par un suffixe (une terminaison). Il existe deux

possibilités de suffixe pour chaque grandeur de cycle: un suffixe pour les composés insaturés

et un suffixe pour les composés saturés (voir le Tableau 2). Dans le cas particulier des cycles

saturés à 3, 4 ou 5 chaînons, on doit en plus différencier, par le suffixe approprié, si le cycle

ote. Tableau 2 : Racine et Suffixe (Terminaison) des hétérocycles selon la taille, le degré de saturation et la nature de .

Taille du cycle Cycle insaturé Cycle saturé

Non azoté Un ou plusieur N Non azoté Un ou plusieur N

3 irène irine irane iridine

4 ète éte étane étidine

5 ole ole olane olidine

6

Ine (O, S, Se, Te, Bi, Hg) ane

ine (N, Si, Ge, Sn, Pb) inane

Inine (B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb) inane

7 épine épane

8 ocine ocane

9 onine onane

10 écine écane

Hétéroatome Valence Préfixe

O 2 Oxa

N 3 Aza

S 2 Thia

Se 2 Selena

Te 2 Tellura

P 3 Phospha

As 3 Arsa

Si 4 Sila

Ge 4 Germa

Bi (bismuth) Bisma

Sn (étain) 4 Stanna

Pb (Plomb) 2 Plomba

B (Bore) 3 Bora

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Pour un cycle à 6 chaînon

appartient pour ensuite déterminer quel sera le suffixe approprié. Dans certains cas, les

dénominations triviales sont préférées à celles des règles énoncées précédemment. C'est le

cas, par exemple, pour le furanne (oxole), le pyrrole (azole), la pyrrolidine (azolidine), la

pyridine (azine) et la pipéridine (azinane) (figure 1). À ces règles de base, il faut ajouter celles

qui sont spécifiques à différents types d'hétérocycles présentés ci-après. I.2.1.1. Monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul hétéroatome.

Pour les monocycles saturés, s'il n'existe pas de dénomination triviale, les suffixes du tableau

2.2 sont utilisés. Les monocycles partiellement saturés sont nommés en utilisant le suffixe du

cycle insaturé du tableau 2, incluant en plus les préfixes dihydro, tétrahydro... précédés des

rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la somme la plus faible des indices (chiffres des positions) des substituants (). La figure 2 donne quelques exemples.

Figure. 02

Un seul hétéroatome : 1 pour cet atome, puis plus petite s I.2.1.2. Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature. Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature sont nommés en di-, tri-, tétrachiffres signalant les

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positions de ces atomes sont placés au tout début du nom et sont choisis de telle sorte que leur

somme soit la plus faible possible (figure 3).

Figure. 3. Exemples de monohétérocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature

I.2.1.3. Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente.

Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente (Figure 4) sont

nommés en fonction de la préséance des préfixes de chaque hétéroatome et du nombre de

chacun d'entre eux (tableau 2.2). La position 1 revient à celui qui a la préséance supérieure par

rang le plus faible. Figure. 4. Exemples de monohétérocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente. Lorsque plusieurs isomères ont pour différence entre eux la position d'un hydrogène dans le

cycle, celle-ci est indiquée par un "H» en italique précédé de la position de l'atome auquel il

est lié (voir les 1,2,4-thiadiazines, figure 5).

Figure. 5.

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7 I.2.1.4. Système bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique.

Ce système hétérocyclique condens

constituant secondaire (le benzène). Dans la plupart des cas, ces composés ont souvent des noms triviaux (quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, indole..., figure 6). Figure 6. Hétérocycles benzofusionnés à dénomination triviale.

Pour les composés possédant un cycle benzénique accolé à un hétérocycle à dénomination

triviale, ou pour un système ne comportant qu'un hétéroatome, chaque liaison de l'hétérocycle

est alors désigner par une lettre en partant de "a» pour la liaison hétéroatomecarbone la plus

proche du cycle benzénique. Le nom de l'hétérocycle est précédé du préfixe "benzo» (avec

élision du "o» devant une voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui désigne la liaison

commune aux deux cycles définie à partir de l'hétérocycle (Figure 2.6). Figure 7. Composé avec cycle benzénique et hétérocycle comportant un hétéroatome.

Pour un système bicyclique comportant un hétérocycle à plusieurs hétéroatomes, on nomme

lettres a, b, c

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8 supérieure (F désigné par cette lettre. Le nom devient donc: benzo[lettre.

Exemples

Figure 8. benzo-hétérocycle comportant plusieurs hétéroatomes. Quand il faut préciser la position de substituant sur le composé bicyclique, ou encore la position de "Hentier. Cette Pour numéroter le composé bicyclique, on dessine le composé avec les cycles

puis on trace une croix sur le cycle benzénique. On identifie le quadrant principal où se situe

cycle dans le quadrant principal. On continue la numérotation de tous les atomes de qui le précède, suivi de la lettre a (figure ).

Figure . ***********

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9 Figure 10. Numérotation des hétérocycles bicycliques à dénomination non triviale. I.2.1.5. Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés. La nomenclature de ces molécules qui sont souvent complexes, nécessitent l'usage de

nombreuses règles particulières. D'abord il faut définir la structure qui sera considérée comme

constituant de base. Elle sera précédée du préfixe qui désigne l'hétérocycle "secondaire» dont

quelques-unes sont indiquées dans le tableau suivant. Tableau **. Préfixes correspondant à certains hétérocycles. Hétérocycle Préfixe Hétérocycle Préfixe

Pyrrole Pyrrolo Azole Azolo

Furane Furo Oxole Oxolo

Thiophène Thiéno Thiole Thiolo

Imidazole Imidazolo Diazole Diazolo

Pyridine Pyrido Azine Azino

Quinoléine Quino Pyrimidine Pyrimidino

Isoquinoléine Isoquino

I.2.1.5.1.Choix du constituant de base

Règle 1: La structure de base est l'hétérocycle contenant le plus grand nombre de cycles condensés pouvant être nommé par un seul nom.

Exemple de la quinoléine:

Figure 11. 7-méthyldithiolo[b]quinoxaline

(Base = Quinoxaline)

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Règle 2: Si un des cycles contient un atome d'azote, celui-ci doit être choisit comme constituant

de base.

Figure 12

Règle 3: Si les deux cycles contiennent de l'azote, on prend le plus grand cycle comme base.

Figure 13. Pyrrolopyridine

Règle 4: Si les deux cycles ne contiennent pas de l'azote, on choisira le cycle possédant l'atome prioritaire (tableau).

La base ici est le furane

Figure 14

Règle 5: Pour les systèmes possédant plus de 2 hétéroatomes, on prend comme base le cycle

contenant le plus grand nombre d'hétéroatome (a) ou la plus grande variété d'atomes (b) ou

l'atome prioritaire (c).

Figure 15

Règle 6: Le nom de chaque constituant secondaire est ajouté comme préfixe au nom de la structure de base. On remplace le "e" terminal du nom trivial par "o": Thiazole (thiazolo-)

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Règle 7: Les liaisons du constituant de base se voient attribuer une lettre en italique en suivant

l'ordre alphabétique : "a" pour la liaison1,2, "b" pour la liaison 2,3, "c" pour la liaison 3,4 etc..

Figure 16

Règle 7: Jonction de cycle : les atomes communs aux deux cycles sont indiqués par la lettre et les indices entre crochets juste après le nom du préfixe du constituant secondaire.

Attention : le thiéno[2,3-b]furane et le thiéno[3,2-b]furane sont deux molécules différentes.

Figure 17

Règle 8: hétéroatome est commun à deux cycles: on considère que cet hétéroatome

appartient à chaque cycle :

Figure 18

Ici, l'oxazole est celui qui a la plus grande diversité d'hétéroatomes. I.2.1.5.2. Numérotation du système condensé:

a) La numérotation d'un hétérocycle condensé est indépendante de celle de ses constituants

que nous venons de voir. Elle commence par l'atome adjacent à la jonction de cycle en attribuant les plus petits indices possibles aux hétéroatomes.

Figure 19

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12 b) La position d'un atome saturé est identique par le symbole chimique de l'hydrogène en italique précédé de l'indice le plus petit

Figure 20. 2H-furo[3,2-b]pyrane

I.2.1.5.3.Numérotation du système condensé

a) La numérotation d'un hétérocycle condensé est indépendante de celle de ses constituants que

nous venons de voir. Elle commence par l'atome adjacent à la jonction de cycle en attribuant les plus petits indices possibles aux hétéroatomes.

Figure 21

b) La position d'un atome saturé est identique par le symbole chimique de l'hydrogène en italique précédé de l'indice le plus petit :

Figure 22. 2H-furo[3,2-b]pyrane

I.2.1.6. Hétérocycles identiques liés entre eux.

Quand plusieurs hétérocycles de même nature sont liés entre eux par une ou des liaisons, le

système hétérocyclique est nommé en indiquant d'abord les numérotations des atomes qui

forment les liaisons entre hétérocycles. La numérotation du premier hétérocycle est en chiffres

normaux, celle du second en chiffres primés, le troisième en chiffres doublement primés, etc.

Ensuite, on indique le nombre d'hétérocycles qui sont liés par le préfixe bi, ter, quater, etc.

selon le cas (figure 2.9).

Figure. 23

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13 I.2.2.NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE "a».

Dans cette nomenclature, on considère que l'hétérocycle est formé par le remplacement d'un

ou plusieurs atomes de carbone d'un système cyclique carboné par un ou plusieurs

hétéroatomes (figure 2.10). Comme tous les préfixes du tableau 2.1 se terminent par la lettre

"a», la nomenclature de remplacement est aussi connue comme nomenclature "a». On

aux hétéroatomes figurant dans l'hétérocycle selon les préséances déjà indiquées, et les

positions respectives des hétéroatomes suivies d'un tiret. Figure 24. Exemples de nomenclature de remplacement. I.2.3.NOMENCLATURE SPÉCIFIQUE SEMI-SYSTÉMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE.

Pour de nombreux composés naturels découverts bien avant la publication des règles de

l'IUPAC, des nomenclatures spécifiques restent souvent en usage (nomenclature triviale).

C'est le cas pour certaines structures (pyrrole, pyridine, quinoléine...) et des produits naturels

dont un grand nombre d'alcaloïdes (morphine, cocaïne.. .). Certaines nomenclatures sont dites

semi-systématiques ou semi-triviales dans la mesure où une partie du nom fait référence à un

suffixe systématique: pyrrolidine, morphinane, tropane, tropanol, tropinone.

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CHAPITRE II

SYNTHÈSE, REACTIVITÉ ET PROPRIETES

PHYSICO-CHIMIQUES

DES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES

Á 5 ET 6 CHAÎNOS

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I. PYRROLE ET DÉRIVÉS

I.1. Introduction

La chimie des pyrroles connaît depuis plusieurs années dû au nombre

croissant de dérivés pyrroliques rencontrés dans les produits naturels, pharmaceutiques,

agrochimiques et les nouveaux matériaux conducteurs organiques. Ce motif hétérocyclique est le constituant majeur de nombreux produits naturels ou synthétiques possédant des propriétés thérapeutiques variées. Parmi eux, on retrouve le Kétorolac (Acide 5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1- carboxylique) comme anti-inflammatoires et le Liptor utilisé pour son action hypocholestérolémiante (médicament luttant contre l'hypercholestémie) Figure 1. Produits pyrroliques bioactifs commercialisés

I.2. Réactivité du pyrrole

Le noyau pyrrole possède une structure pentagonale plane. Son système électronique satisfait

Hückel ce qui fait de lui un hétérocycle aromatique. Ce dernier

présente cinq formes mésomères limites résultant de la délocalisation du doublet électronique

Schéma. 01

I.2.1. Substitutions électrophiles

Le pyrrole peut subir diverses réactions de substitutions électrophiles soit en Į de

hétéroatome, soit en ȕ de ce dernier. Les réactions de substitutions électrophiles se font

préférentiellement en position en Į (Schéma **).

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16

Schéma. 02

Formylation de Vilsmeier

Schéma. 0

Acylation

Schéma. 0

I.2.2. Caractères nucléophiles

Les substitutions nucléophiles sur le pyrrole sont beaucoup plus difficiles. Par exemple -substitué est formé!

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17

Schéma.

I.3. Méthodes de synthèse

giques des dérivés de pyrrole, il existe plusieurs stratégies

pour préparer les dérivés pyrroliques. Seules, les plus importantes sont rassemblées dans cette

partie.

I.3.1. Synthèse de Paal-Knorr

Paal et Knorr ont décrit une synthèse attractive tant par la disponibilité des réactifs que par sa

simplicité. Elle consiste en la condensation entre un composé 1,4-dicarbonylé énolisable et

3) en exccès [23].

Schéma.

Mécanisme de la réaction [**]

Schéma.

Quelques exemppplication

Exemple 1

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18

Schéma.

Exemple 2 : Synthèse d'un système bicyclique pyrrolo-cylophane à partir de 1,4- cétoaldéhydes [**]

Schéma.

Exemple 3 : pour la synthèse de pyrroles N-substitués (Schéma 7) (méthode de Clauson-Kaas) [25].

Schéma.

Exemple 5 : La réaction des dérivés 1,4-dichloro-1,4-diméthoxybutane ** avec les sels

Schéma.

I.3.2. Synthèse de Knorr

Cette méthode a été décrite par Knorr pour la première fois en 1884 [20]. Elle implique la

condensation entre une Į-aminocétone qui possède un groupement méthylène en position Į groupement ester (Schéma 3) [21].

Schéma.

Mécanisme de la réaction

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19

Schéma.

ication

Exemple 1

un antipsychotique, la pyrrolo[2,3-g]isoquinoline- dicarbonyle sur NaNO2 de la fonction oxime en milieu acide (Schéma

4) [22].

Schéma.

Exemple 2

Une stratégie similaire H-1,3-oxazines et des 2H-1,3-benzoxazines dans le couplage à 4 composants

Schéma.

I.3.3. Synthèse de Hantzsch

condensation entre un composé -halogénocarbonylé ** et un ester ȕ-carbonylé ** 26].

Schéma. 19

Mécanisme de la réaction

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20

Schéma. 20

Exemple 1

La condensation de énamine sur le 3-bromo-1,1,1-trifluoropropanon [27].

Schéma. 21

Exemple 2 :

Schéma. 22

I.3.4. Synthèse à partir des Glycines esters

La condensation des glycines esters sur les dérivés 1,3-dicarbonylés permet la synthèse de

pyrroles substitués en une seule étape. Exemple 1: Condensation des glycines esters sur les dérivés 1,3-dicarbonyles.

Schéma. 2

Exemple 2: Réaction des glycines estĮȕ-insaturés.

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21

Schéma. 2

I.3.5. Méthode de Van Leusen

La réaction de Van Leusen permet la synthèse de pyrroles par action de Toluenesulfonylmethyl isocyanide (tosylméthyl isocyanide) (TosMIC) sur les carbonyles.

Schéma. 2

Exemple 1 : Réaction des dérivés 1-isocyano-1-tosylalcènes avec le nitrométhane en présence

de t-butanoate de potassium.

Schéma. 2

Exemple 2 : Synthèse des dérivés vinylpyrroles 105 et 106 par reaction de TosMIC (tosylméthylisocyanate) avec les composés but-1,3-diènes 103 et 104.

Schéma. 2

I.3.6. Méthode de Barton Zard

isocyanate [29] . Le groupement nitro est un bon nucléofuge lors

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22
de la formation du cycle pyrrolique (Schéma 29).

Schéma. 2

Mécanisme de la réaction [**].

Schéma.

Exemples

1. Cette méthode donne un accès aisé à des composés polyhétérocycliques comportant le

noyau pyrrole (pyrroles 3,4-disubstitués) [30].

Schéma.

2. Elle a été notamment utilisée dans la synthèse totale de la (+)-déoxypyrrolorine, un

marqueur pour le diagnost[30].

Schéma.

I.3.7. Synthèse deTrofimov

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23

La réaction de Trofimov est décrite au schéma et permet de synthétiser le 2-phénylpyrrole

du 1,2-dichloroéthane (DCE) avec du KOH.

Schéma.

Mécanisme de la réaction

Schéma.

Exemple 1

Schéma. 3

Exemple 1

Schéma.

I.3.8. Cycloaddition 1,3-dipolaire

Exemple 1 :

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24

Schéma. 3

Exemple 2 :

Schéma. 3

Exemple 3 :

Schéma. 3

I.3.9. Les réactions multicomposant et synthèses organo-métalliques

De nouvelles stratégies alliant à la fois des schémas réactionnels efficaces et rapides ont

conduit au développement de synthèses organométalliques [35] et multi-composants [36] de pyrroles fonctionnalisés.

1. Synthèse multicomposant en utilisant les isonitriles, les acétylènes dicarboxylates et

les imides cycliques.

Schéma.

2. Synthèse multicomposant en utilisant les nitroalcanes, les aldéhydes et les amines

comme produits de départ.

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25

Schéma.

II. FURANE ET DÉRIVÉS

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