[PDF] Synthèse dhétérocycles spiraniques à visée thérapeutique

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Tm#HB+b Qm T`BpûbX

i?û`T2miB[m2

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hQ +Bi2 i?Bb p2`bBQM,

ÉCOLE DOCTORALE

SANTE, SCIENCES BIOLOGIQUES ET CHIMIE DU VIVANT

Institut de Chimie Organique et Analytique

THÈSE présentée par

Fanny MAGNE

15 décembre 2016

pour obtenir le grade de

Discipline/ Spécialité

thérapeutique

Professeur,

RAPPORTEURS :

Directeur de recherche, ICSN, Gif

M. Nicolas BLANCHARDDirecteur de recherche, Université de Strasbourg

Professeur

Mme. Géraldine MASSONDirecteur de recherche, ICSN, Gif M. Nicolas BLANCHARDDirecteur de recherche, Université de Strasbourg Mme. Isabelle THOMASMaître de conférences, ICCF,

M. Gérald GUILLAUMET

M. François LEFOULONChef de projet

M. JeanChef de projet

Remerciements

u'une seule journĠe de soleil de mġme ce n'est ni un seul jour ni un court intervalle de temps

Aristote

L'aboutissement de ces trois annĠes de thğse et l'achğǀement de ce travail personnel

mon objectif et de leur exprimer ma profonde gratitude. Je souhaite tout d'abord adresser mes remerciements ă Oliǀier MARTIN, ancien directeur de J'edžprime ma profonde gratitude et reconnaissance à mon Directeur de thèse, le Professeur témoigné l'Institut de Chimie des Substances Naturelles, Gif-

Strasbourg, d'aǀoir

accepté de et d'honorer de leur prĠsence le jury. Mes remerciements s'adressent membres des Laboratoires Servier Monsieur François LEFOULON et Monsieur Jean mes remerciements aux Lab accomplissent au quotidien. supporté durant la période la plus d encore le superbe système de chromatographie automatique) fait des siennes. Je tiens égaleme remercier mes autres collègues, anciens ou récents, du LMBA

Merci Ġgalement ă Agnğs CHARTIER et Nathalie PERCINA pour toute l'aide apportĠe en

ana Aǀant de poursuiǀre mes traǀaudž au sein du LMBA, je n'oublie pas mon premier refuge, le

conseils, qui m'ont permis de m'adapter rapidement ă la ǀie du laboratoire. Je tiens ă remercier

Guillaume qui a dû me céder une moitié de paillasse et je sais au combien , Mohammed et je n'oublie pas ma plus grande alliĠe dans cette aǀenture Doina. Je ne dont la force de caractère me surprend encore. compagnie et m'ont permis de surmonter des pĠriodes difficiles. apporté toute leur aide depuis le premier jour. Ils ont su me donner toutes les chances p Julie qui me supporte depuis déjà plus de vingt S

Abréviations

Introduction générale

1. Introduction

2. Les composés spiraniques

2.2.1 Famille des 3,3'-

2.3

2.3.1 Les systèmes spirocycliques à 3 chaînons

3. Méthodes de synthèse pour la construction de spirocycles

3.1.1 Condensation de Dieckmann

3.1.3 RĠaction d'aldolisation

͗ construction d'azaspirocycles

3.2

3.2.1 Utilisation du palladium

3.3RĠactions d'alkylation

3.3.1 Alkylation intramoléculaire -

d'Ġpodžydes 3.4

3.4.1 Principe et mĠcanisme de la mĠtathğse d'olĠfines

3.5

3.5.1 Approche de Diels Alder [4+2]

3.6

4. Objectifs

Chapitre I: Elaboration de charpentes spirocycliques à structure 1

1. Introduction

2. Synthèse du composé intermédiaire 5

3. Synthèse du spiro[azétidine2,1'-

Premiğre ǀoie d'accğs rmation de l'aldĠhyde

3.1.1 RĠaction d'odžydation pour la synthğse de l'aldĠhyde................................

3.2Deudžiğme ǀoie d'accğs via

3.2.2 EstĠrification de l'acide N-

3.2.3 Essais d'aminolyse des esters pour la formation du noyau azĠtidinone

͗ essais de rĠduction de l'azĠtidinone

3.3Troisiğme ǀoie d'accğs N-alkylation par substitution d'un motif nuclĠofuge

2,1'- 3.4

4. Synthèse de la spiro[indane1,2'-

4.1Premiğre ǀoie d'accğs

4.1.3 Alternatiǀes ă l'iodocyclisation

4.2Deudžiğme ǀoie d'accğs N-substitution d'un motif nuclĠofuge

4.2.1 Hydroboration du groupement allyle pour la formation de l'alcool primaire

1,2'- "one" 4.3

5. Synthèse de la spiro[indane1,2'-

5.1.1

5.21,2'-

5.2.1 Par hydrogénation catalytique de la double liaison du noyau pipéridinique

[ 1,2'- au départ de la pipéridine N [ Application des conditions d'hydrogĠnation audž pipĠridines N-

6. Fonctionnalisation du noyau pipéridinique

RĠactions d'alkylation

RĠaction d'addition nuclĠophile sur des isocyanates

7. Accroissement de diversité grâce aux structures 51,2'-

7.2.1 A partir des composés protégés par un groupement tert

[ RĠaction d'amination de Buchwald

8. Conclusion

Fermeture de cycles par ɲ-

1. Introduction

2. Formation de liaisons carbone

Le procĠdĠ d'ɲ-

Arylation en ɲ de groupements électroattracteurs 2.

3. Objectif

4. Arylation en position ɲ de composĠs ă mĠthylğnes actiǀĠs catalysĠe par le Cu(I)

Optimisation des conditions de la rĠaction d'ɲ- Optimisation des conditions de la rĠaction d'ɲ-

Etude de l'ɲ-intermĠdiaires ɴ-

RĠduction des bruts rĠactionnels aprğs l'Ġtape d'ɲ- N- RĠactiǀitĠ de la fonction amine de l'azaspirocycle 168

5.9.1 RĠactions d'alkylation

5.9.3 Substitution nucléophile aromatique

5.10

6. Conclusion et perspectives

1. Introduction

2. RĠactions d'additions nuclĠophiles de N-

N- N-

2.RĠactions d'halogĠnation

3.

4. Addition nuN-

N- Optimisation des conditions de la rĠaction d'addition nuclĠophile

4.5.1 Par réduction du groupement ester

4.6

5. Addition nucléophile de lactames sur des N-

N- RĠaction d'halogĠnation du dĠriǀĠ N- Optimisation des conditions de la rĠaction d'addition nuclĠophile Addition nuclĠophile sur d'autres composĠs N-

5.6.1 RĠaction d'halogĠnation du dĠriǀĠ N-

5.7 6.

1. Introdu

2. Les biotransformations

3. Etudes chimiques de biotechnologie blanche

N- 3.

3.2N-3,2'-

3.2.1 Synthèse du N3,2'-

4.

Références bibliographiques

Abréviations ffsffsfsfsfsfsfs

Abréviations

AIBN2,2'-

APTSAcide p-

ArAryle

9

BINAP2,2'-1,1'-

Bn

Boc tert-

BuButyle

Catalyseur

CbzCarboxybenzyle

CCMChromatographie sur couche mince

CMMétathèse croisée

mCPBA

CyCyclohéxyle

dDoublet (RMN)

DABAL3 Bis(triméthylaluminium)

DABCO1,4

dbaDibenzylidèneacétone

DBN1,5

DBU1,8

DCMdichlorométhane

ddDoublet de doublet (RMN)

DIPEA N,N-

DMAP4

DMDDiméthyldioxirane

DMEDAN,N'-

DMFN,N-

DMSODiméthylsulfoxyde

dtDou +Electrophile EDCI1

EPEther de pétrole

eq.Equivalent

REnergie de résonance

ESIIonisation par électrospray

Et

EWGGroupement électroattracteur

HMPAHexaméthylphosphoramide

HMPTHexaméthylphosphorotriamide

HOBtHydroxybenzotriazole

HPLCChromatographie en phase liquide à haute performance

Abréviations ffsffsfsfsfsfsfs

HRMS

IBP(Diacétoxyiodo)benzène

IR J C JJour KHMDS LC LDA

LiHMDSBis(t

Multiplet

MMMasse molaire

Nu-Nucléophile

PAPour analy

PfPoint de fusion

Ph

Phen1,10

1,2,2,6,6

PPTS4 PyBropBromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate qQuadruplet (RMN) quant.Quantitatif qt

RCMMétathèse de fermeture de cycle

RMNRésonance magnétique nucléaire

sSingulet SN2 tTriplet tTempérature

TATempérature ambiante

TBDMStert-

TfTrifluorométhan

TFAAcide

TFAAAnhydride trifluoroacétique

THF Tol

TpsTemps de réaction

TsTosyle

UHP pĠrodžyde d'hydrogğne

ɷ déplacement chimique

Introduction générale

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

1. Introduction

d'Ġǀoluer. Elle continue à susciter privilégiée est celle utilisant la catalyse par les métaux de transition. palladium, le cuiǀre, le fer, l'or, le platine ou le ruthĠnium sont utilisĠs plus en plussur l'accğs à de d'augmenter la diǀersitĠ molĠculaire. r rapidement ă l'obtention de séries de petites charpentes

2. Les

'autres champ d'application certains produits naturels et composés biologiquement actifs justifie 2

1 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 3673.

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

2 3

tétraédrique des liaisons autour du carbone spiro implique que les deux cycles se retrouvent dans

la molĠcule n'a pas de centre stĠrĠogğne mais un adže de chiralitĠ. Ces derniers 4

Figure

teurs de l'espace sont aisément accessibles5

Figure

systèmes (hétéro)aromatiques plan.

2 Ber. 1900, , 3771.

3Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979.

4A Compendium of Chemical e 1997.

5Chem. . 2014, 114, 8257.

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

3 entre la saturation et 7 2 Ces charpentes polycycliques peuvent être retrouvées dans des produits naturels pouvant nt des sources d'inspiration pour le développement d'agents thérapeutiques

moins un hétéroatome dans un des cycles.Afin de montrer l'Ġtendue de cette chimie, nous aǀons

sélectionné quelques exemples significatifs de motifs spiraniques retrouvés da

2Famille des 3,3'-

Parmi ces exemples, nous commencerons par citer la famille contenant le motif 3,3'- 8

Apocynaceae Rubiacae9

d'une grande famille [alcaloïde a conduit ă l'obtention d'analogues souǀent plus efficaces

spiroodžindole non substituĠ de l'Horsfiline,10s'est rĠǀĠlĠ ġtre une cible intéressante

Figure ReprĠsentation d'alcaloŢdes à structure

6 Med. Chem. Commun., 2013, 4, 515.

7J. Med. Chem. 2009, 52, 6752.

8Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748.

9The Alkaloids, 1973.

10J. Org.Chem. 1991, 56, 6527.

11Planta

1982, 45, 123.

12J. ,2008,71, 1431.

13Tetrahedron Lett. 1975, 16, 715.

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

14 15 pour 2 propriétés biologiques. Les alcaloïdes contenant un motif indolique

16classe importante d'anti- la plus ancienne famille d'agents

ciblant les microtubules17Catharanthus

Vinca rosea) reste l

L'association d'alcaloŢdes dihydrod'entitĠs indoliques

Figure

2

Même s'ils ne représentent pas

• Charpentes spirocycliques terpénoïd

issus d'Ġponges marines possédant un carbone spiranique19 de l'Alotaketal A proposées par Yang et son équipe en 201220

14 Eur. J. Org. . 2003, 2209.

15Org. Lett. 2000, 2, 4083. (b) Trost, B. M.; Brennan, M. K. Org. Lett.

2006, 8, 2027. (c) Galliford, C. V.; Martenson, J. A.; Stern, C.; Scheidt, K. A. Chem. Commun. 2007, 631.

16J. Am. Chem. Soc.,1962,84, 10

17Cancer Research, 1991, 51, 2212; (b) Jordan, M.A.; Wilson, L. Nature

, 2004, 4,

18 Semin. Oncol. 2008, 35, S3.

19J. Org. chem. 2015, 80, 2715.

20J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8806

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

l'Al

Figure

22

A l'origine isolĠ ă partir de Laurencia eletata, l'Elatol affiche une grande diǀersitĠ d'actiǀitĠs

bi24

Figure

ɴ-de l'huile de ǀĠtiǀer utilisé pour préparer certains parfums de grande ǀaleur. En comparaison de l'Elatol et de la ɴ-

• Les

un ou plusieurs atomes d'azote par edžemple dans l'H

21 Org. Lett. 2012, 14, 5492.

22Or.2015, 13, 9907

23Tetrahedron 2010, 66, 4668.

24
J. Pharm. 2012, 64, 1146. (b) J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7801

J. Nat. Prod. 1997, 60, 967

25J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 810

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

D'autres composés contenant un système perhydro 'Het l'A partir d'organismes marins, ce

26de faĕon sĠlectiǀe l'edžpression induite par la protĠine

VCAM

Figure

Afin de se rendre compte de l'Ġtendue

un dernier edžemple d'azaspirocycles

Cladobotryum,

27

Figure

étudiées depuis

dans l'espace. Depuis une dizaid'annĠes i prouǀe bien l'intĠrġt notable 2

26 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3867.

27Org,2012,14, 3604.

Introduction générale ffsffsfsfsfsfsfs

de nouveaux agents thérapeutiques.28 permettent d'accĠder ă une plus grande "building blocks" tridimensionnalité, ce qui leur offre la l'espace.5 1 2 des entitĠs dotĠes d'un motif N-N- 29

Figure

L'edžemple de l' l'AM-agoniste du rĠcepteur de l'acide gras libre 1 (FFA1 pour Free F

30L'introduction [quotesdbs_dbs42.pdfusesText_42

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