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Ronéon°2-UE1-Coursn°4-Fiche1sur4Fiche n°4 : Du gène à la protéine mutante (1) I. MUTATIONS A) Généralités L'ADN des cellules est en permanence exposé à différents types d'agressions qui vont aboutir à la survenue de mutations si celles-ci ne sont pas réparés. Une mutation correspond à une modification de l'information génétique due à une modification de la séquence d'ADN. Ces mutations vont pouvoir être causées par : o Agressions exogènes (radiations, agents génotoxiques) o Agressions endogènes (radicaux libres) o Erreurs de réplication o Accidents de recombinaison On distingue deux types de variations (=mutations) B) Variations constitutionnelles o Présentes avant la fécondation, elles peuvent transmises de génération en génération où apparaitre directement dans une cellule germinale (=mutation de novo) o Peuvent aussi survenir lors des premières divisions du zygote o Présentes dans toutes les c ellules de l' individu (aussi bien somatiques que germinales) o Sont transmissibles à la descendance Les mutations constitutionnelles pathogènes vont provoquer des maladies génétiques dites monogéniques C) Variations somatiques ou acquises o Apparue dans une cellule somatique o Restreinte à un tissu somatique o Non transmissible à la descendance Si la mutation somatique procure un avantage sélectif a la cellule concernée alors elle peut conduire à la survenue d'une tumeur. II. PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES CANCERS Une tumeur est une grosseur cellulaire due à une mutation qui provoque une polymérisation excessive de cellules. Elle peut être : o Bénigne : les cellules tumorales restent essentiellement localisées dans le tissu dans lequel elles prolifèrent. Elles n'ont pas de capacités d'expansion et restent donc limités à un territoire particulier. o Maligne : les cellules tumorales présentent alors des capacités d'envahissement et de dissémination.
Ronéon°2-UE1-Coursn°4-Fiche2sur4Les cellules tumorales partagent plusieurs caractéristiques communes : o Activation constitutive des circuits de prolifération o Insensibilité aux inhibiteurs de prolifération o Résistance à la mort cellulaire o Immortalité o Capacité d'angiogenèse afin d'apporter les nutriments au sein de la tumeur via les vaisseaux o Capacité d'invasion très importante pour former des métastases Les propriétés des tumeurs leur sont conférés par des altérations de l'ADN : o Altérations génétiques o Altérations épigénétiques Quelques notions importantes dans le cas des cancers : o Oncogène : gène actif dans les cellules tumorales. Il est d'avantage touché par des mutations gain de fonction ou d'amplification génique. o Gène suppresseur de tumeurs : favorise la survenue de tumeurs s'il est inactivé. Il est touché par des mutations perte de fonction et délétion de gène sur chacun des 2 allèles. o Cancer avec prédis position : Le cancer p résente une forme hér éditaire. Les mutations à l'origine du ca ncer p euvent être constitutionnels(germinales) et somatiques. La transmission se fait selon un mode autosomique dominant. Ø Exemple : les gènes BRCA1 et BRCA2 prédisposent au cancer du sein et de l'utérus o Cancer sporadique : De s mutations som atiques provoquent des altérations restreintes aux cellules tumorales.
Ronéon°2-UE1-Coursn°4-Fiche3sur4 III. LES DIFFÉRENTS TYPES DE MUTATIONS EN ONCOGENÈSE Type de mutation Conséquences Aneuploïdies : nombre anormal de chromosomes Chromosomes surnuméraires vont pouvoir conduire à une amplification génique ce qui peut procurer un avantage sélectif à a cellule. Translocations : mutation caractérisée par des échanges réciproques de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues Inhibition de l'expression d'un gène par cassure (=perte de fonction d'un gène) Modification de l'expression d'un gène par échange de promoteur (ex1 : oncogène MYC, ex2 : gène BCL2 dont la surexpression dans les lymphocytes B est retrouvée dans les lymphomes folliculaires) Création d'un gène hybride avec production d'une protéine de fusion (ex : la protéine de fusion BCR-ABL qui est retrouvée dans 95% des leucémies myéloïdes chroniques(LMC)) Amplifications : évènement d'insertion qui consiste à répliquer en tandem une séquence donnée. Les copies surnuméraires sont intégrées dans un chromosome ou sont sous forme de minichromosomes surnuméraires (=chromosomes double minute) Les copies surnuméraires entrainent une augmentation du niveau d'expression des gènes. Exemples : Amplification de l'expression de MDM2 permet l'ubiquitination de p53 afin qu'il soit dégradé. Amplification de l'expression de HER2/ERBB2 impliquée dans certains cancers du sein. Gain de gènes extérieurs : apport d'un gène d'un organisme extérieur à notre génome. Le plus souvent le génome viral s'intègre dans le génome cellulaire. Exemple : Infection au papillomavirus(HPV) Infection par le virus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus) Mutations ponctuelles : elle ne touche qu'un ou quelques nucléotides dans l'ADN via des substitutions, insertions/délétions de quelques nucléotides. Mutation synonyme : substitution d'un nucléotide d'un codon formant un codon synonyme, c'est-à-dire codant pour le même acide aminé La mutation aura une conséquence sur l'ARNm mais pas sur la protéine traduite. Mutation faux sens : substitution d'un nucléotide d'un codon formant un codon qui code pour un acide aminé diffèrent de celui initialement présent. Entraine une modification de la conformation de la protéine pouvant conduire à une perte de fonction de la protéine. Exemple : p53. Dans certains cas cette mutation peut conduire à un gain de fonction d'une protéine. Exemple : mutations gains de fonction de la PKC qui est plutôt activée dans les cancers. Mutations non-sens : substitution d'un nucléotide qui fait apparaitre un codon STOP prématuré. Cette mutation conduit à deux possibilités : L'ARNm est dégradé via le système RNA decay ou survient la traduction d'une protéine tronquée anormale. En général ce sont des mutations perte de fonction.
Ronéon°2-UE1-Coursn°4-Fiche4sur4 Insertions et délétions de nucléotides Si multiple de 3 : pas de décalage du cadre de lecture mais seulement une insertion ou délétion d'un acide aminé. Ce qui entraine un gain de fonction, une perte de fonction ou aucun effet. Si non multiple de 3 : décalage du cadre de lecture avec apparition d'un codon STOP avec deuc conséquences possibles : -si absence de protéine alors on a une perte de fonction. Exemple : gène GPR183 -si protéine tronquée alors on a un gain ou une perte de fonction. Exemple : gène CCR4 Mutations dans les régions non codantes : -Substitution nucléotidique dans les régions 5' non codantes -Substitution dans un site d'épissage § Une substitution nucléotidique dans les régions 5' non codantes peut conduire à : Ø Un gain de fonction (au niveau d'un silencer) Ø Une perte de fonction (au niveau d'un enhancer, promoteur) Ce type de substitution provoque une altération de la transcription. § Une substitution dans un site d'épissage (au niveau du site donneur, accepteur ou de la boite d'embranchement) conduit à une altération de l'épissage. Exemple : mutation d'une des séquences ESS, ISE, ISS, ESE perturbe l'épissage.
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