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Fiche n°4 : Du gène à la protéine mutante I. MUTATIONS A. Généralités Une mutation est une modification de l'information gén étique dan s le génome d'une cellule et donc une modification de la séquence d'ADN. Certaines mutations vont être pathogènes (la mutation va altérer la fonction d'une protéine de façon pathogène) et d'autres non pathogènes, c'est-à-dire neutres ou qui peuvent aussi améliorer une fonction (on a l'habitude de les appeler des polymorphismes). L'ADN des cellules est exposé en permanence à différents types d'agressions pouvant conduire à des mutations : -Agressions exogènes -Agressions endogènes -Erreurs de réplication -Accidents de recombinaison B. Mutations constitutionnelles -Avant la fécondation : apparition nouvelle dans une cell. germinale ou transmises de génération en génération -Peuvent aussi survenir lors des premières divisions du zygote -Présentes dans toutes les cellules de l'individu (somatiques et germinales) -Transmissibles à la descendance C. Mutations somatiques ou acquises -Apparue dans une cellule somatique -Restreinte à un tissu somatique -Non transmissible à la descendance II. PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES CANCERS Le cancer est une maladie génétique somati que de forme s poradique qui résul te, dans la plupart de s cas, d'altérations de l'ADN acquises et restreintes aux cellules tumorales mais des formes héréditaires (cancers avec prédisposition) résultant de mutations constitutionnelles (germinales) et somatiques existent également. Les cellules tumorales partagent un certain nombre de propriétés fondamentales : résistance à la mort cellulaire, activation constitutive des circuits de prolifération, insensibilité aux inhibiteurs de prolifération, capacité d'invasion et de métastase, immortalité (perte de la sénescence) et enfin capacité d'angiogenèse. Les propriétés des tumeurs leur sont conférées par deux grands types d'altérations de l'ADN : les altérations génétiques (qui touchent la séquence d'ADN) qui entrainent des modifications de la fonction et/ou de l'expression des gènes et les altérations épigénétiques (qui touchent l es marques présentes sur la séquence d'ADN) qui entrainent des modifications de l'expression des gènes uniquement. Ronéo n°2 - UE1 - Cours n°4! sur !12
III. LES DIFFÉRENTS TYPES DE MUTATION EN ONCOGENÈSE Type de mutationConséquence fonctionnelleAneuploïdies : nombre anormal de chromosomesTranslocations : mutation génétique caractérisé par les échanges réciproques de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues Inhibition de l'expression d'un gène par cassure
Modification de l'expression d'un gène par échange de promoteur (ex : gène BCL2)Création d'un gène hybride a vec producti on d'une protéine de fusion (ex : protéine BCR-ABL impliquée dans la leucémie myéloïde chronique)Amplification : évènement d'insertion qui consiste à répliquer en tandem une séqu ence d onnée minichromosomes surnuméraires " double minute »Gain de fonct ion de la protéine : surexpressio n protéique Exemple : ERB2 (récepteur à activité tyrosine kinase), MDM2 (inhibiteur de p53)Gain de gène extérieur, le plus souvent par intégration d'ADN viral au génome Exemple : papillomavirus et inhibition de p53 et RBMutation ponctuelle : Elle ne touche qu'un ou quelques nucléotides dans l'ADN (substitutions, insertions/délétions de quelques nucléotides)Généralement, une tumeur est le résulta t de la combinaison au cours du temps de multiples mutations affectant plusieurs gènesMutation synonyme : substitution d'un nucléotide du codon qui donne un codon synonyme (codant pour le même acide aminé)Mutation faux sensSubstitution d'un nucléotide qui induit un changement d'acide aminé donc une prot éine anormale (gain de fonction ou perte de fonction)Mutation non sensSubstitution d'un nucléotide qui induit un codon stop : l'ARNm est dégradé avant la traduction ou traduction d'une protéine tronquée (gain ou perte de fonction)Insertion/délétion de quelques nucléotidesMultiple de 3 bases : pas de décala ge de ca dre de lecture, protéine anormale (gain ou perte de fonction) Non multiple de 3 bases : décalage du cadre de lecture, apparition d'un codon stop = absenc e de protéine le plus souvent (perte de fonction) ou protéine tronquée (gain ou perte de fonction)Substitution dans une région 5' non codanteGain de fonction (silencer) Perte de fonction (enhancer, promoteur)Substitution dans un site d'épiss age : perte d'un exon, incorpora tion d'une séquence intronique, utilisation d'un site d'épissage alternatifGain de fonc tion (prot éine toxique, protéine hyperactive) Perte de fonction (RNAm dec ay, protéine non fonctionnelle, dominant négatif)Ronéo n°2 - UE1 - Cours n°4! sur !22
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