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21 nov 2014 · Biodisponibilité absolue, voie réf = IV (F=1) Différence entre biodisponibilité et efficacité thérapeutique de l'aire sous la courbe (AUC)

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Temps Biodisponibilité absolue AUC per os AUC IV AUC = Aire sous la courbe = - si toute la dose administrée PO est absorbée => BD absolue = 100 (= IV)

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Biodisponibilité • Volume de distribution La biodisponibilité représente la fraction de la dose administrée qui atteint la Sur une aire sous la courbe tronquée 

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Figure 8 : Evaluation de l'aire sous la courbe (AUC) par la règle des trapèzes La règle arithmétique des trapèzes consiste à évaluer l'AUC de toute la courbe en

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l'aire sous la courbe des con centrations plasmatiques en prin cipe actif au cours du temp s (notée AUC pour Area Under the Curve) qui reflète la do se totale 

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Concentration plasmatique C max T max l 'aire sous courbe = Intégrale C f(t) = A U C Quantification de la biodisponibilité d 'un médicament = nécessité d' une  

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La biodisponibilité est évaluée au moyen de deux grands paramètres pharmacocinétiques (voir figure 1) : • l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration 

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16 jan 2020 · pour la voie orale c'est impossible d'avoir une biodisponibilité de La biodisponibilité c'est l'aire sous la courbe obtenue après administration

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V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

1

Principes de Pharmacocinétique

Notions indispensables et utiles à tout

médecin praticien

Atelier Pharmacologie ²DESC PCET

Joachim Alexandre

Lundi 18 mai 2015

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

Introduction : buts et méthodes de la PK

I-Pharmacocinétique descriptive non-compartimentales :

1. Absorption

2. Distribution

3. Métabolisation

4. Élimination

II-Pharmacocinétique analytique : concepts et modèles

1. Influence de la dose

2B HQIOXHQŃH GH OM IUpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

3. Modélisations mathématiques compartimentales

III²Influences physiologiques et physiopathologiques sur la PK des médicaments => STP pour qui ?

Processus ADME

2 Plan

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

3 deO·RUJMQLVPHsurlemédicament)

ÓXVTX·jsonéliminationfinale

Pharmacocinétique

4 étapes dans la pharmacocinétique d'un médicament

Absorption -Distribution -Métabolisme -Elimination ADME [Faible]Efficacité [Forte]

InefficacitéToxicité

Introduction

Médicaments

Relationeffetdose

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Pharmacocinétique descriptive

les processus ADME

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

5

Compartiment central =

Circulation systémique

Site d'administration

MEDICAMENT

IV

QUANTITE BIODISPONIBLE

sublinguale

Effet de 1er

passage hépatique

Barrière

Franchissement de la barrière

=Résorptionorale F·HVP OH SMVVMJH G·XQ PpGLŃMPHQP GH VRQ VLPH G·MGPLQLVPUMPLRQ YHUV OM ŃLUŃXOMPLRQ JpQpUMOH

Absorption / Résorption

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

6 doncsousformenon-ionisée pKaestimportant extrusiondesmédicaments pKa= pH + log ([A-] / [AH])

Résorption

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

7 enzymatiqueoubactérienne)

Effetdepremierpassagepulmonaire

-rectale(1/3dusangcirculantdanslesveines -trans-dermiqueetinhalée*

Maiscontre-transports"

Effets de premier passage

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

Médicament B

Peros IV

Concentration

Temps

Biodisponibilité

absolue

AUC per os

AUC IV

AUC = Aire sous la courbe

-sitouteladoseadministréePOest absorbée=>BDabsolue=100%(=IV) -uneBDabsoluede50%signifieque estretrouvéedanslecirculation générale -LaBDrelativeestlacomparaisonde2 galéniquespourunemêmevoie

BD absolue et relative

Notion de biodisponibilité

2notions,complémentaires:

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

9

Concentration sanguine après

administration orale répétée Temps

Concentration

Formulation galénique,

vidange gastrique, débit sanguin intestinal. )MŃPHXUV LQIOXHQoMQP O·MNVRUSPLRQ

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

10 Médicament arrivé dans la circulation systémique => Fixation réversible aux protéines plasmatiques

Circulation systémiqueTissus

Médicament

libre

Protéine

plasmatique libre

Complexe médicament-protéine

Protéines plasmatiques:

Albumine+++,

Alpha1 glycoprotéine acide

Lipoprotéines

Effets pharmacodynamique

Forme liée >>> forme libreIH PMX[ GH IL[MPLRQ MX[ SURPpLQHV G·XQ médicament dépend de trois facteurs :¾Concentration libre du médicament (fraction directement active)¾Son affinité par rapport aux sites de fixation sur les protéines (interactions)¾La concentration protéique (risque de

PMÓRUHU O·HIIHP VL O\SRMONXPLQpPLH

Distribution

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11

Notion de volume de distribution

tissus,âge,obésité...

Volume apparent de distribution

V = D C

D: dose administrée

C0: concentration plasmatique

V = Cl

Ke D

AUC Ke

Cl: Clairance du médicament

Ke: Constante d'élimination

Distribution

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12 favoriserleurélimination+++ I·MOPpUMPLRQ PpPMNROLTXH GHV PpGLŃMPHQPV LPSOLTXH GHX[ P\SHV GH réactions biochimiques qui se déroulent de manière séquentielle: quelesmédicamentsG·RULJLQH. ¾Réactions de phase II "conjuguaison» : Ce sont des réactions de conjugaison qui, normalement, donnent des composés inactifs.

MédicamentDérivéConjugué

Phase IPhase II

Oxydation

Hydroxylation

Désalkylation

Déamination

Conjugaison

Métabolisation

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13

Biotransformations

Médicament

actif

Pro-drogue

inactive

Métabolite

actif

Métabolite

inactif

Métabolite

toxique +++).Interactionsmédicamenteuses+++.

Facteurs influençant :

Génétique: métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides +++

Âge

Pathologique

Métabolisation

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Excrétion dans

la bile

Lumière

intestinale

Elimination

Réabsorption/ Cycle entéro

-hépatique

Filtration

glomérulaire

Réabsorption

tubulaire

Sécrétion

tubulaire Elimination par excrétion et/ou métabolisation Sous forme inchangée et/ou métabolites le plus souvent inactifs Clairance : YROXPH VMQJXLQ PRPMOHPHQP GpNMUUMVVp G·XQH VXNVPMQŃH par unité de temps (débit en mL/min) IHV SULQŃLSMOHV YRLHV G·pOLPLQMPLRQ GHV PpGLŃMPHQPV VRQP

Elimination

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Pharmacocinétique analytique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

16 mathématiques concentrationesthomogène

Modèle à 1 compartiment

Modèle à 2 compartiments

Absorption

Excrétion

Absorption

Distribution

dans le plasma (et tissu vascularisés)

Excrétion

Echanges avec les

Tissus

JUMLVVH RV"

Distribution

dans le plasma (et tissu vascularisés)

Modélisation mathématique

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17 Le principe général : un PA répandu dans un compartiment de volume Vd va être éliminé en un temps T selon une (ou des) équations qui permettent de prédire la Crésiduelle au temps t C(t) Modèle le + simple : compartiment unique avec administration IV I·pYROXPLRQ GH OM ŃRQŃHQPUMPLRQ GX 3$ HVP MVVLPLOMNOH j XQ "comportement de fuite» du PA (modèle hydraulique) dC/dt = -C.ke CHVP OM ŃRQŃHQPUMPLRQ j O·LQVPMQP t; DC/dt la variation dans le temps . NH HVP OM ŃRQVPMQPH G·pOLPLQMPLRQ pTXLYMOHQP G·XQH ·IXLPH· => Equation différentielle de 1er ordre

ÙdC/C = -ke.dt => en intégrant sur le temps

(rappel ᎂ(1/X )-> LnX)

Ln C = Ln Co ²ke.t

(Ln Co est la Cte à ajouter à -ke.t)

Par équivalence : C(t) = C0. e-Ke . t

Equations de base

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Décroissance mono exponentielle,

VHORQ XQH ŃRQVPMQPH G·pOLPLQMPLRQ .H

-C(t) = C0. e-Ke . t

Lanatureexponentielledeladécroissance

desconcentrationssignifiequelavitesse estproportionnelleàlaCautempst

Modèle monocompartimental

Administration IV unique

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Décroissance mono exponentielle

C(t) = C0. e-Ke . t

Lespropriétésdelacourbemono

exponentiellepermettentune transformationencoordonnéessemi- logarithmiques:droite+++ (équation différentielle du 1erordre)

Ln C(t) = Ln C0 ²Ke . t

Log C(t) = Log C0 ²(Ke/2.303)t

y = b ax

But : estimation rapide des paramètres :

Ke ou Ke/2.303 :-pente de la droite

T1/2 = Ln2 / Ke ou t2-t1

Vd = Dose / C0AUC0-inf= C0/ Ke ou méthode des trapèzes

Cl = Ke . Vd = Dose /AUC0-inf

2.303 Log C = Ln C

Modèle monocompartimental

Administration IV unique

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Quelques équations

T1/2=Ln2/ke0,693/ke(Ln20,6930,7)

Clairance=ke·VD=Qo/AUC

AvecF=fractionbiodisponible:entre0&1)

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Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié.

Détermination du rythme posologique.

7HPSV PLV SRXU MPPHLQGUH OH SOMPHMX G·pTXLOLNUH D [ 71/27HPSV PLV SRXU MPPHLQGUH O·pOLPLQMPLRQ ©complète» = 7 x T1/2

On peut remplacer e-ket par par e-Ln2.t/T soit 2-t/T

T1/2=0,693

Ke

T1/2=0,693 Vd

Cl

Importance de T1/2

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Demi-vie courte: < 4h

Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h

Demi-vie longue: > 12h

CaractéristiqueG·XQ PpGLŃMPHQP

Indépendante de la YRLH G·MGPLQLVPUMPLRQ

Indépendante de la dose

Permet de prévoirO·pPMP G·pTXLOLNUH

Permet le calcul de O·LQPHUYMOOH POpUMSHXPLTXH

Intervalle rationnel entre 2 doses = 1 T1/2

Applications de T1/2

TMédicament éliminé

t=T1/250% t=2T1/275% t=3T1/287% t=4T1/294% t=5T1/297% t=6T1/298% t=7T1/299% t=8T1/2 99,6% t=9T1/299,8% t=10T1/299,9% *

P "100%

NB résiduel après 10T

= 1/1024 = 2-10

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(IIHP SOMUPMŃR G·XQ PpGLŃMPHQP OLp j O·pYROXPLRQ GHV concentrations plasmatiques au cours du temps temps concentration

INTERVALLE THERAPEUTIQUE

ZONE DE TOXICITE

=21( G·H1())HF$FH7(

SEUIL THERAPEUTIQUE

LIMITE SUPERIEURE

1RPLRQ G·LQGH[ POpUMSHXPLTXHRelation PK/PD

Influence de la dose administrée

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Souventadministrationsrépétées

)UpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

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rarementapplicable!

Notion de décroissance bi-exponentielle

Modèle bi compartimental +++

Aprèsadministration:

distribuerdansV2 concentrationsdansles2compartiments parallèle

Modèle bicompartimental

Administration IV unique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Influences physiologiques et

physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments

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Source de variabilité pharmacocinétique

Âge : -modifications des fonction digestives

-réduction du débit de perfusion des organes -baisse du DFG (+++ cf. Cockroft) -baisse des activités enzymatiques hépatiques -NMLVVH GH O·MONXPLQpPLH Polymorphismes génétiques (CYP et transporteurs +++) Grossesse +++ penser risques tératogènes (QS)le passage placentaire souvent mal connu. Enfants : préma: immature (F&R) ; Nné : F. libre +++, & enzymes immatures (Déméthylases, Glucuroconjugaison)

Influences physiologiques

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Interactions médicamenteuses +++ :

-déplacement des F. Liées => pics toxiques temporaires Paradoxe : les dosages => [C] plus basse si très lié (Ropi/Bupivacaïne" -Inductions/inhibitions enzymatiques Cyp3A4 : -Induction : PB, rifampicine, anti-épileptiques (sauf VPA),=> inefficacité, échappement (INR, grossesse/COP) -Inhibitions : macrolides, antifongiques azolés, ritonavir & IP/VIH -Inhibition des transporteurs : Pgpintestinales => EIG possibles : ex. Dabigatran + Isoptineou Amiodarone (AUCx 3-6)

Influences physiopathologiques

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Conclusion

PK : moyen essentiel pour le bon usage du médicament : Adaptation de la posologie (mg/kg/j +++ voire mg/m²/j) )UpTXHQŃH G·MPLQLVPUMPLRQ IRQŃPLRQ GH 71C2 et de la galénique (ex. Morphine LP), ±PD (AODs 1 ou 2 prises/j) La modélisation peut paraître complexe mais : - GLVPMQŃH GH O·MGPLQLVPUMPLRQ RQ SHXP UpGXLUH OHV équations à 1 compartiment final (ex. pente Bêta) ce qui va permettre les adaptations posologiques -T1/2 est une notion pratique qui fait appel aux puissance de 2 ++++ => adaptation de la posologie et/ou

GH OM IUpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

Solutions graphiques faciles avec log (10)

en se rappelant log X = Ln X / Ln 10

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30

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

31

2notions,complémentaires:

C sanguine après administration orale

Temps

Concentration

Cmax tmax Cmax : concentration maximale atteinte dans le sang après administration extravasculaire Tmax : temps (par rapport à l'administration) au bout duquel cette concentration maximale est atteinte.

Notion de biodisponibilité

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Temps

0246810

Ln de la concentration sanguine

1 10 100
B A y = A e -t + B e -t

Lorsque la distribution est terminée

(A . e -.T) = 0

C(t) = B . e -.t

Dans la première partie de la courbe

C(t) = A . e -.t+ B . e -.t

Ke = (A + B / (A/+ B/)

K12= . / Ke

K21= A.B (-)2 /(A + B)2.k21

T1/2= Ln2 /

T1/2= Ln2 /

AUC0-inf= A/+ B/

V1 = Dose / (A + B)

V2 = V1 . K12/ K21

Vd = V1 + V2

Cl = Ke . V1 = D /AUC0-inf

Décroissance bi-exponentielle

C(t) = A . e -.t+ B . e -.t

Modèle bicompartimental

Administration IV unique

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C(t) = C0 (e-ke . t-e-ka . t)

Lnka/keTmax=-----------------

Ka-ke

Cmax = C0. e -ke . Tmax-C0 . e -ka .Tmax

Vd = f . D / Co

AUC0-inf= (C0 / ke) (C0 / ka)

Cl = Ke . Vd = f . D /AUC0-inf

Modèle monocompartimental

Administration extravasculaire unique

Attention si PO => décalage de

temps : la valeur extrapolée Co (sommes de 2 valeurs partielles des ordonnées si la résorption

était immédiate

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Lorsque la résorption est terminée

(A Co . e ka t = 0 => C(t) = Co . e ke t

Dans la première partie de la courbe

C(t) = Co (e -Ke.t-e -Ka .t)= Co . e -Ke.tCo . e -Ka .t

Attention ! On reporte des valeurs absolues

VXU XQH pŃOHOOH ñ ORJ "B HŃL D0 -42 = 8

Modèle monocompartimental

Administration extravasculaire unique

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% résorbé, métabolisé 35
Sitequotesdbs_dbs35.pdfusesText_40