L'antibiogramme : mesure de l'activité des antibiotiques • Disques imprégnés de solution d'ATB (CMI) déposés sur un milieu enrichi ensemencé avec la culture
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les types d'antibiotiques ainsi que les spectres énumérés ne couvrent que les indications 2-Spectre idem à leur antibiotique de base et couvrent en PLUS :
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Définition d'un antibiotique Substances capables d'inhiber spécifiquement la croissance de micro-organismes ou de les détruire Substances chimiques
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L'antibiogramme : mesure de l'activité des antibiotiques • Disques imprégnés de solution d'ATB (CMI) déposés sur un milieu enrichi ensemencé avec la culture
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Pour le traitement d'une infection grave à entérocoque, il est indispensable de recourir à une association à de la gentamicine (sauf exception) Pour les infections
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d'antibiotiques favorise la résistance aux antibiotiques ? Chaque fois que les antibiotiques sont utilisés, ils peuvent provoquer des effets secondaires et
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Les antibiotiques peuvent agir par différents mécanismes pour inhiber la synthèse de la paroi ➢ Inhibition de la synthèse des protéines (aminosides, macrolides,
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Les Les
ANTIBIOTIQUESANTIBIOTIQUES
ESI 2 ESI 2
èèmeme
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UE 2.11S3UE 2.11S3
Dr.V.Dr.V.
CAVERIVIERECAVERIVIERE
Docteur en PharmacieDocteur en Pharmacie
HistoriqueHistorique
1877 : Pasteur et Joubert observent qu"un
microorganisme se multiplie mal dans un liquide envahi de moisissures fin XIXème siècle : Pasteur et Koch découvrent le rôle des bactéries dans la transmission des maladies.
1897 : Ernest Duchene découvre le penicillium (plaies des chevaux avec des moisissures recouvrant les cuirs) 1927 : Fleming découvre un penicillium sur une boite dePétri (inhibition du staphylocoque doré)
1940 : Chain obtient une solution stable de la pénicilline (1 er antibiotique) 1942 : production industrielle de la pénicilline (utilisation lors de la seconde guerre mondiale)DDééfinition dfinition d
""un antibiotiqueun antibiotique Substances capables d"inhiber
spécifiquement la croissance de micro-organismes ou de les détruire Substances chimiques produites par
des micro-organismes ou obtenues par semi-synthèse ou synthèse chimiqueLa France est l"un des plus gros
consommateurs européens d"ATB (4ème
rang) : usage excessif et désordonné des ATBEmergence de résistances.
Il existe néanmoins un espoir puisqu"il
a été démontré que si l"in prescrit correctement les ATB, les résistances diminuentQuelques dQuelques d
ééfinitions finitions
prprééalablesalables
Antibiogramme :examen de laboratoire permettant d"apprécier la sensibilité d"une bactérie retrouvée après culture d"un prélèvement chez un patient vis-à-vis de diversATB in vitro (sur boites de pétri)
Bactériostatique : arrête la multiplication bactérienne - Concentration Minimale d"Inhibition CMI = + faible concentration d"ATB qui inhibe la multiplication bactérienne (bacteriostase) en 18 à 24h Bactéricide : tue les bactéries - Concentration Minimale Bactéricide CMB = + faible concentration d"ATB qui tue99,99 % d"une population bactérienne en 18 à 24 h.
Un même ATB peut être bactériostatique à faible dose et bactéricide à dose plus élevée. Spectre d"activité : capacité à avoir une activité sur un micro-organisme définiCritCrit
èères de choix dres de choix d
""un ATBun ATB4 crit4 crit
èères majeurs doivent intervenir dans le choix dres majeurs doivent intervenir dans le choix d ""une uneATBThATBTh
éérapierapie
1- Critères bactériologiquesIdentification du germe après prélèvement micro-bio + étude de sa sensibilité in vitro aux ATB sont du plus grand intérêt dans le traitement des infections sévères (septicémie, méningites..) ou dans le cas d"infections susceptibles d"êtres dues à un germe multi résistant (infection nosocomiale)
En l"absence du germe en cause,le choix de l"ATB repose sur le diagnostic clinique en fonction des germes habituellement responsables de la pathologie préjugée et de leur sensibilité usuelle connue aux ATB. 2- Critère pharmacocinétiqueL"ATB choisi doit diffuser et être présent sous forme active au site infecté, à une concentration supérieure à sa CMI vis-à-vis du germe considéré. Il doit être choisi en fonction de ses caractéristiques de diffusion (méninges,os, poumons..) ou d" élimination sous forme active (bile, urine).
CritCrit
èères de choix dres de choix d
""un ATBun ATB 3-Critères individuelsLe choix d"un ATB doit prendre en compte le terrain : femme enceinte, enfant,nourrisson, nouveau né, personne âgée,insuffisant rénal ou hépatique, allergique, immunodéprimé....
Ces situations peuvent entraîner des adaptations de posologies ou des contre-indications. 4-Critères de risqueEffets indésirables : à efficacité égale , l"ATB le moins toxique doit être privilégié
Risque écologique : l"utilisation des ATB à spectre étroit adapté sera préférée à celle des ATB à spectre large plus fortement inducteurs de résistances
Retombées médico-économique : à efficacité et tolérance égales , la préférence sera donnée à l"ATB le moins cher. Raisonnement probabiliste - Association ou bi-thérapie
Modes dModes d
""action des ATBaction des ATB Les ATB agissent à des niveaux précis de la structure bactérienne Les principales cibles sont
?la paroi bactérienne par inhibition de sa synthèse (vancomycine, fosfomycine, pénicillines)
?Membrane cytoplasmique (polymyxines) ?ARN des ribosomes : inhibition de la synthèse des protéines (macrolides, tétracyclines, chloramphénicol, aminosides) ?ADN bactérien : inhibition de sa synthèse (quinolones et FQ) Les différentes indications:
?But curatif : traitement d"une infection ?But prophylactique: en prévention d"une infection (ATBP chirurgicale) Les voies principales d"élimination
?Urinaire : reins ?Biliaire : foieModalitModalit
éés ds d
""administrationadministration Voie d"administration
o La voie orale : réservée aux infections à priori non sévères ou comme relais de la voie parentérale et aux ATB présentant une bonne biodisponibilité (il est possible de débuter un traitement per os même dans des infections " plus sévères »)
o La voie parentérale est la mieux adaptée pour des infections graves (perfusions courtes, parfois IV directe, perfusion continue, SC,IM). Il est indispensable de respecter les modalités d"administration préconisées pour chaque ATB.
Durée du traitement
o Elle est fonction de chaque type d"infection. Elle doit être prescrite pour une durée de 48 à 72 heures dans un premier temps. Après réévaluation elle sera poursuivie 7 à 10 jours dans la majorité des infections (une ATBThérapie adaptée ne doit pas être poursuivie inutilement, au delà de 10 jours elle doit être justifiée)
o Mise en route du traitement : dans la mesure du possible le traitement ne doit débuter qu"après la réalisation des prélèvements microbiologiques
PharmacocinPharmacocin
éétiquetique
Voie orale et résorption digestive :Pour être résorbé un ATB doit traverser la muqueuse intestinale et ne pas être inactivé dans la lumière digestive : il faut tenir compte de l"interférence ATB-aliment (ex : rifampicine, cloxacilline, lincomycine, penicilline V sont à administrer àdistance des repas; tétracyclines ne doivent pas être absorbées en même temps qu"un pansement gastrique) Voie parentéraleLa résorption est rapide voire immédiate
La voie strictement IV en perfusion peut être rendue nécessaire par le caractère irritant du produit (ex: vancomycine ---nécrose tissulaire voie centrale préférable à voie périphérique)
LL""antibiogramme : mesure de antibiogramme : mesure de ll""activitactivitéédes antibiotiquesdes antibiotiques
Disques imprégnés de solution d"ATB (CMI) déposés sur un milieu enrichi ensemencé avec la culture bactérienne : diamètre d"inhibition de la pousse permet de définir la sensibilité du germe à l"ATB. Trois catégories cliniques de souches
≈ Sensibles : celles pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d"un traitement par voie systémique avec la posologie thérapeutique ≈ Intermédiaires : celles pour lesquelles le succès thérapeutique est imprévisible (association avec autre ATBà envisager ou augmentation de la posologie)
≈ Résistantes : celles pour lesquelles il existe une forte probabilité d"échec thérapeutique quel que soit le type de traitement. Résistance :Résistance naturelle : le germe est résistant naturellement à l"ATB (bacilles G- sont R à la peni G)
Résistance acquise : le germe est normalement Sensible àl"ATB mais devient Résistant par pression de sélection au cours d"un traitement ATB (mauvaise observance du traitement....)
Mécanisme d"apparition de la résistance acquisePar mutation : en raison d"une grd nombre de multiplications, une modification due au hasard dans le matériel génétique peut apparaitre
Par plasmide : ce sont des morceaux de chromosomes bactériens codant pour la faculté de résister. Ce plasmide existe dans certains types de bactéries et pas dans d"autres (bactéries non R)
Moyens bactériens de résistanceLes enzymes : protéines produites par la bactérie capables de détruire l"ATB, elle porte le nom de l"ATB qu"elle détruit + le suffixe " ase ».
Les protéines de paroi pour la fixation de l"ATB : la bactérie modifie ce site de fixation et l"ATB ne peut plus se fixer
Les classes dLes classes d
""AntibiotiquesAntibiotiquesCinq classes principales:
Pénicillines ou Béta-lactamines
Macrolides
Fluoroquinolones (FQ)
Aminosides
Glycopeptides
D"autres moins utilisées:
Synergistines
Lincosamides
Cyclines
Sulfamides
Polymyxine
Les phénicolés
Les nitro-imidazolés
Anti anaérobies (ATB à structure et à mécanisme particulier) Autres ATB
Les BLes B
éétata
--lactamineslactamines ou ou penicillinespenicillines ATB bactéricides temps- dépendants qui inhibent le peptidoglycane de la paroi bactérienne après fixation sur des enzymes cibles situées au niveau de la membrane cytoplasmique : les protéines de la liaison aux pénicillines (PLP) Les béta-lactamines se divisent en 2 grandes sous familles : ♪Les pénicillines ♪Les céphalosporinesClassification des pClassification des p
éénicillinesnicillines
Pénicillines du groupe G
Oracilline,extensiline
Cocci GRAM +( sauf Staph producteur de penicillinases), cocciGRAM -, bacilles GRAM +
Infections ORL/ respiratoires, angine à streptocoques du groupe A/ angine de Vincent, infections cutanées Voie parentérale : infections digestives, méningées , bactériemiques.... Pénicillines du groupe M
Oxacilline BRISTOPEN
R, cloxacilline ORBENINE
R Cocci GRAM +( même sur Staph producteur de penicillinases), cocci GRAM -, bacilles GRAM +Inactives sur SARM.
Infections à Staphylocoque au niveau respiratoire, cutané, bactériemique, rénal, osseux et ORL Pénicillines du groupe A ou aminopenicillineAmpicilline, amoxicilline,Spectre identique aux peni G mais élargie à certains bacilles
GRAM- producteurs de penicillinases
Infections ORL, respiratoires, digestives,gynécologiques, urinaires et rénales. Méningites, septicémie à porte d"entrée dentaire L"association à l"acide clavulanique permet d"élargir le spectre d"action aux germes sécréteurs de pénicillinases permettant une meilleure efficacité lors d"un traitement probabiliste excepté en cas de méningite car cet acide ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Aminopenicillines + inhibiteur de béta-lactamasesAmoxiciline + ac clavulanique,Attention aux dosages en ac clavulanique (1 fl 2g/ 200mg
différent de 1fl 1g/ 200mg + 1fl 1g/ 200mg) CarboxypenicillinesTicarcillineSpectre élargi à la grande majorité des souches de Pseudomonas aeruginosas et Proteus
Carboxypenicillines + inhibiteur de béta-lactamasesTicarcilline + ac clavulaniqueInfection sévères à germes sensibles sauf méningites
UreidopenicillinesPiperacillineSpectre identique à celui des carboxypenicillines mais avec une meilleure activité sur les GRAM +.
Infections sévères même méningées à germes sensibles, infections digestives, biliaires.
Ureidopenicillines+ inhibiteur de béta-lactamasesPiperacilline + tazobactamInfections pulmonaires, urinaires, intra abdominales, biliaires et cutanées.
Amidino pénicillines
Pivmécillinam
SELEXID
spectre étroit, actif sur bactérie responsable d"infection urinaire CarbapénèmesImipénème, méropénème, ertapénème,doripénèmeSpectre d"activité le plus étendu y compris germes résistants aux bêta-lactamases, aucune action sur Staph metiR,
Usage réservé au milieu hospitalier car traitent les infections sévères à germes sensibles autres que méningées
Famille faisant l"objet d"une attention particulière, justification de son utilisation (EPC) MonobactamAzactamSpectre d"activité étroit, limité aux GRAM - (entérobactéries, pyocyaniques...)
Infections sévères à germes sensibles, aux niveaux urinaire et des parties molles sauf méningé.
Effets indésirables des pénicillines
Réactions d"hypersensibilité
Réactions allergiques de type cutané, fièvre, réaction anaphylactique Manifestations digestives à type de nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales Manifestations neurologiques : convulsions, myoclonies, obnubilation et coma Risque de surdosage cationique (Na ou K) lors de l"administration massive de peni G. Troubles hématologiques (thrombopénie)
Troubles rénaux
Les cLes c
ééphalosporinesphalosporines
Céphalosporines de 1ere générationCéfaclor (ALFATIL
), Céfatrizine (CEFAPEROS
), céfadroxil (ORCEFAL
), cefalexine (KEFORAL
) : infections communautaires ORL, urinaires, bronchiques ou pelviennesCefazoline : voie injectable utilisation en ATBP lors d"intervention chirurgicale (ortho, vasculaire, obstétrique...) (possible curatif si BMR)
Céphalosporines de 2eme génération
Cefuroxime
(ZINNAT),cefamandole...: activité supérieure sur les souches sensibles de bacilles GRAM-, spectre d"action élargie à certaines entérobactéries, indications identiques aux C1G.
Cefoxitine : voie injectable utilisation en ATBP lors d"intervention chirurgicale digestive Céphalosporines de 3 eme génération et de 4 eme génération ou à spectre étenduCefotaxime
(CLAFORAN) sélectionne moins de R , ceftriaxone (ROCEPHINE), ceftazidime (FORTUM), cefixime (OROKEN), cefpodoxime (ORELOX)Cefepime
(AXEPIM),Cefpirome
(CEFROM) Actifs sur germes présentant des pénicillinases de bas niveau, de haut niveau et des cephalosporinases sécrétées àbas niveau Spectre élargi aux bacilles GRAM -,une activité supérieure avec des CMI plus basses et une diffusion meilleure Action sur le pyocyanique pour ceftazidime et cefepimeAucune action sur le Staph meti
Infections sévères même méningées (sauf Listeria monocytogénes), endocardites, septicémie, infections à germes anaérobies, à pyocyanique, infections biliaires et digestives, ORL, pulmonaires, urinaires....; Chirurgie digestive à titre prophylactique avec le métronidazoleEffets indésirables des céphalosporines
¡Réactions allergiques
¡Veinites lors des perfusions, douleur au point d"injection¡Rares cas de troubles hématologiques
¡Troubles de la coagulation
¡Pseudo lithiase biliaire (ceftriaxone)
¡Diarrhée
¡Attention si insuffisance rénale
Les aminosidesLes aminosides
Amikacine, gentamicine, tobramycine nétilmycine ATB bactéricides concentration dépendants Inhibent la synthèse protéique des bactéries Spectre large (GRAM +,-, cocci,bacilles....), les germes anaerobies sont résistants Souvent utilisés en association (action synergique avec les béta- lactamines,ac fucidique, fosfomycine,FQ,rifampicine, vanco, teico et additive): pour des infections à germes sensibles au niveau rénal, urinaire, génital, osteo-articulaire, cutanée , endocardite, septicémie. En monothérapie : infections rénales et urinaires à germes sensibles Effets indésirables :
ototoxicité, néphrotoxicité, rares manifestations allergiques, leucopénie, thrombopénie, cytolyse hépatique Recommandations : utilisation de courte durée 3 jours en 1 seule injection (moins néphrotoxique)Les Les
FluoroquinolonesFluoroquinolones
Norfloxacine,Ofloxacine, ciprofloxacine,Pefloxacine,Lévofloxacine
ATB bactéricides par inhibition de la réplication de l"ADN Spectre antibactérien large : germes aérobies G+ et G-, peu actives sur les anaérobies, activité sur les mycobactéries Famille ayant une grande capacité à la mutation avec acquisition de résistance : pb actuel (ne pas represcrire de FQ chez un patient ayant eu un traitement dans les 3 à 6 mois antérieurs) Infections urinaires basses non compliquées (traitement monodose ou court sur 3 jours en monothérapie) Infections urinaires compliquées, prostatites aigues ou chroniques, infections génitales, en association surtout en début de traitement Bronchite chronique , infection ORL en associationEffets indésirables des FQ
¡Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées, douleurs abdominales ¡Troubles dermatologiques (prurit, dème de Quincke, urticaire)¡Photosensibilisation
¡Troubles oculaires, neurologiques
¡Douleurs musculaires et tendineuses
¡Altération des cartilages de conjugaison donc CI chez femme enceinte et enfantLes macrolidesLes macrolides
Roxythromycine, clarithromycine, azithromycine, spiramycine, josamycine, erythromycine, télithromycine ATB bactériostatiques, bactéricides à bonne concentration Agissent au niveau de la synthèse protéique Spectre d"action : cocci G+
streptocoques,pneumocoques variables staphMétiS cocci G-, bacilles G+, exclusion des bacilles G- (entérobactéries, pseudomonas) Infections des voies respiratoires, sphère ORL, pneumopathie atypique et pneumonies communautaires Infections de la peau et des parties molles, digestives (éradication Hélicobacter pylori avec IPP et amox ou métronidazole), génitales (alternative aux tétracyclines chez la femme enceinte) Indiqués en cas d"allergie aux penicillines.Effets indésirables des macrolides
¡Troubles digestifs : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées, douleurs abdominales¡Rares réactions allergiques
¡Réactions d"intolérance hépatique
¡Vertiges, bourdonnement d"oreilles, surdité, ¡Risque d"ergotisme (gangrène due à l"association avec un vasoconstricteur dérivé de l"ergot de seigleLes TLes T
éétracyclinestracyclines
ATB bactériostatiques à diffusion intra et extra cellulaire (sauf dans SNC, LCR, articulations) : doxycycline Inhibent la synthèse protéique bactérienne Spectre d"action large : G+, G-, proponibacteriumacnes Utilisation limitée de par ses effets indésirables et sa résistance Infections à chlamydiae et mycoplasme, maladie de Lyme cutanée, traitement de l"acné, rosacéeEffets indésirables des Tétracyclines¡Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements,
gastralgies, diarrhées, douleurs abdominales ¡Photosensibilisation - Réaction cutanée allergique¡Toxicité hépatique et rénale
¡Pigmentation gris jaunâtre des dents
¡Retard de croissance
¡Candidose buccale et vaginale
Les SulfamidesLes Sulfamides
Sulfamides seuls sont bactériostatiques
Adiazine = sulfadiazine
L"association avec le trimethoprime potentialise leur activité Antimétaboliques : inhibent la synthèse de l"acide folique Résorption digestive rapide et importante
Spectre d"activité : cocci G+
(staph, strepto pneumo) et G- (meningo ), bacilles G+ (listeria monocytogenes) et G- (enterobacteries haemiphilus), toxoplasma et pneumocystis carinii Indications : Infections urinaires aigues ,cystites, infections respiratoires, gastro-intestinales, toxoplasmose, pneumocystoseEffets in désirables des sulfamides :
Réactions d"hypersensibilité (éruptions cutanées) Syndrome de Steven -Johnson = atteinte cutanée et muqueuse in validante) Syndrome de Lyell (lupus érythémateux)
Atteintes hépatiques et rénales
Troubles hématologiques (thrombopénie, agranulocytose) Risque d"ictère nucléaire chez le NN
Les Les
synergistinessynergistines ou ou streptograminesstreptogramines Pristinamycine
PYOSTACINE
Quinupristine + dalfopristine
SYNERCID
Bacteriostatiques voire bactéricides à forte concentration Excellente activité sur les Staph même métiR, les pneumocoques Infections staphylococciques (sauf méningite),notamment infections cutanées, tissus mous, osteo-articulaires, pleuro- pulmonaires... Infections génitales,
Alternative aux béta-lactamines
Effets indésirables troubles digestifs doses-dépendants, nausées, gastralgies,vomissements....Les Les
lincosamideslincosamides Clindamycine DALACINE
Lincomycine
ATB bactéricides, résorption digestive bien meilleure pour la clinda, bonne diffusion tissulaire Actifs sur G+ même staph producteurs de penicinillases, anaérobies, mycoplasma, Pneumocystis carinii Infections sévères à germes sensibles (sauf méningites et infections rénales et urinaires) ATBprophylaxie en chirurgie si allergie béta-lactamine Effet indésirables : troubles digestifs, hépatiques, hématologiques, allergiques raresLes glycopeptidesLes glycopeptides
Vancomycine -Teicoplanine
ATB bactéricides
Inhibent la synthèse de la paroi bactérienne Spectre d"activité : bactéries G+ sauf Listeria monocytogenes, pas d"activité sur G- Indications
♪Infections à Staph métiR, à Streptocoque, diarrhée à Clostridiumdifficile♪ATBprophylaxie en chirurgie si patient suspect de colonisation àStaph métiR ou en cas d"allergie aux béta-lactamines
Effets indésirables
♪Syndrome de flush associé à l"injection IV rapide(rash maculo-papuleux, prurit de la face, hypotension) administrer la vancoen perfusion lente
♪Toxicité auditive ♪Toxicité rénale Autre ATB proche des glycopeptides : daptomycine (CUBICIN) actif sur G+ surtout Staph métiR