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Exploration des structures secondaires de l"ARN

par

Jean-Pierre Séhi Glouzon

Thèse présentée au Département d'informatique en vue de l'obtention du grade de philosophiae doctorat (PhD)

FACULTÉ DES SCIENCES

UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

Sherbrooke, Québec, Canada, juillet 2017

iiLe 17 juillet 2017 Le jury a accepté le mémoire de Monsieur Jean-Pierre Séhi Glouzon dans sa version finale.

Membres du jury

Professeur Shengrui Wang

Directeur de recherche

Département d"informatique

Professeur Jean-Pierre Perreault

Codirecteur de recherche

Département de biochimie

Professeur Pierre-Étienne Jacques

Membre interne

Département de biologie

Professeure Michelle Scott

Membre externe

Département de biochimie

Professeure Aïda Ouangraoua

Président-rapporteur

Département d"informatique

iii

Sommaire

À l"ère du numérique, valoriser les données en leur donnant un sens est un enjeu capital pour

supporter la prise de décision stratégique et cela dans divers domaines, notamment dans le domaine du marketing numérique ou de la santé, ou encore, dans notre contexte, pour une meilleure compréhension de la biologie des structures des acides nucléiques. L"un des défis majeurs de la biologie structurale concerne l"étude des structures des acides ribonucléiques

(ARN), les effets de ces structures et de leurs altérations sur leurs fonctions. Contribuer à cet

enjeu important est l"objectif de cette thèse. Celle-ci s"inscrit principalement dans le

développement de méthodes et d"outils pour l"exploration efficace des structures secondaires d"ARN. En effet, explorer les structures secondaires d"ARN contribue à lever le voile sur leur fonction et permet de mieux cerner leur implication spécifique au sein des processus cellulaires. Dans ce contexte nous avons développé le modèle des super-n-motifs qui contribue à une meilleure représentation de la complexité structurale des ARN et offre un moyen efficace

d"évaluer la similarité des structures d"ARN en tenant compte de cette complexité. Le modèle

des super-n-motifs facilite l"étude des ARN dont le rôle est inconnu. Il permet de poser des

hypothèses sur la ou les fonctions des ARN lorsque ceux-ci partagent une similarité structurale

sans équivoque. Nous avons aussi développé la plateforme structurexplor pour faciliter

l"exploration des structures secondaires, c"est-à-dire de permettre, en quelques clics, de

caractériser les populations de structures d"ARN en, par exemple, faisant ressortir les groupes d"ARN partageant des structures similaires. La mise en oeuvre du modèle des super-n-motifs et

de la plateforme structurexplor a contribué à une meilleure compréhension de la phylogénie

structurale des viroïdes qui sont des agents pathogènes à ARN attaquant les plantes, phylogénie

jusqu"alors basée que sur leurs séquences. iv

Remerciements

Je tiens à remercier mon directeur de recherche, le Pr Shengrui Wang et mon codirecteur, le Pr

Jean-Pierre Perreault pour leur conseil et soutien dans la réalisation de mes travaux de

recherches. Je remercie les membres du jury d"avoir accepté l"évaluation de ma thèse. Je remercie aussi tous les professeurs du Département d"informatique ainsi que les techniciens et tout le personnel administratif. Je remercie les membres du laboratoire ProspectUS et de celui du Pr Jean-Pierre Perreault. Je voudrais remercier ma famille et mes amis, en particulier ma chère épouse qui m"a soutenu tout au long de mon parcours.

Pour terminer, je tiens à remercier celui en qui je crois et qui m"a conduit depuis le début de

mon parcours académique, Jésus. v

Table des matières

Sommaire ............................................................................................................ iii

Remerciements ..................................................................................................... iv

Table des matières ................................................................................................ v

Liste des abréviations ........................................................................................ viii

Liste des tableaux ................................................................................................. xi

Liste des figures ................................................................................................. xii

Introduction ........................................................................................................... 1

Contexte ................................................................................................................................. 1

Objectifs ................................................................................................................................. 2

Méthodologie ......................................................................................................................... 3

Contributions.......................................................................................................................... 4

Structure de la thèse ............................................................................................................... 5

Chapitre 1 L"acide ribonucléique ou ARN ........................................................... 7

1.1 La molécule d"ARN .................................................................................................... 7

1.2 La formation de la structure de l"ARN........................................................................ 9

1.3 Les motifs structuraux de l"ARN .............................................................................. 13

1.4 Familles d"ARN ........................................................................................................ 16

1.5 L"intérêt pour l"étude des structures secondaires d"ARN ......................................... 17

Chapitre 2 Traitement informatique des structures secondaires de l"ARN ........ 21

2.1 Définition d"une structure secondaire ....................................................................... 21

2.2 Format des structures secondaires ............................................................................. 23

2.3 Représentations des structures secondaires pour l"analyse et la visualisation. ......... 27

vi2.4

Détermination des structures secondaires d"ARN .................................................... 38

2.4.1 Les approches basées sur la maximisation du nombre d"appariements ............. 38

2.4.2 Les approches basées sur la thermodynamique ................................................. 39

2.4.3 Les approches comparatives .............................................................................. 42

2.4.4 Les approches expérimentales et approches hybrides ....................................... 44

2.5 Les bases de données des structures secondaires d"ARN ......................................... 45

Chapitre 3 Représentation et comparaison des structures secondaires d"ARN .. 47

3.1 Mesures pour comparer des structures secondaires d"ARN...................................... 47

3.1.1 Distances basées sur la représentation par les ensembles d"appariements ........ 47

3.1.2 Distances basées sur les représentations en arborescence ................................. 50

3.1.3 Alignements des chaînes de caractères encodant les structures secondaires

d'ARN 52

3.1.4 Distances basées sur la représentation en montagne .......................................... 52

3.1.5 Distances basées sur la représentation en séquence d"arc-annoté ..................... 53

3.1.6 Distances entre les ensembles thermodynamiques des ARN ............................ 54

3.1.7 Autres mesures de similarité ou de distance ...................................................... 55

3.2 Les défis posés par les mesures de distances ou de similarité de structures secondaires

d"ARN .................................................................................................................................. 56

3.3 Le modèle des super-n-motifs ................................................................................... 58

Chapitre 4 Segmentation et exploration interactive des ARN ............................ 78

4.1 La segmentation ........................................................................................................ 78

4.2 Les approches de segmentation des structures secondaires d'ARN .......................... 82

4.2.1 GraphClust ......................................................................................................... 82

4.2.2 NoFold ............................................................................................................... 83

4.2.3 RNAsoup............................................................................................................ 84

4.2.4 RNAcluster ........................................................................................................ 85

4.3 Les défis liés à la segmentation et l"exploration interactive des structures secondaires

d"ARN .................................................................................................................................. 86

vii4.4 Structurexplor : un outil pour l"exploration interactive des caractéristiques

structurales des ARN ........................................................................................................... 88

Chapitre 5 Étude de la classification des viroïdes .............................................. 93

5.1 Les viroïdes ............................................................................................................... 93

5.2 Classification des viroïdes ......................................................................................... 95

5.2.1 Les Pospiviroidae ............................................................................................... 97

5.2.2 Les Avsunviroidae ............................................................................................. 98

5.3 Les défis reliés à la classification des viroïdes basée sur la séquence ...................... 99

5.3.1 Données des séquences et des structures des viroïdes ..................................... 101

5.3.2 Indice de conservation de séquences ............................................................... 102

5.3.3 Conservation des séquences des espèces de viroïdes ...................................... 102

5.3.4 Approche proposée .......................................................................................... 104

5.4 Vers une classification des viroïdes basée sur les structures secondaires ............... 105

5.4.1 Indice de conservation de structures ................................................................ 105

5.4.2 Conservation des structures considérant toutes les espèces viroïdes et les familles

Avsunviroidae et Pospiviroidae ..................................................................................... 106

5.4.3 Structures alternatives des viroïdes .................................................................. 108

5.4.4 Classification structurale des viroïdes ............................................................. 117

5.5 Conclusion ............................................................................................................... 122

Conclusion ........................................................................................................ 124

Bibliographie..................................................................................................... 128

viii

Liste des abréviations

A Adénine

ADFVd "Apple dimple fruit viroid»

ADN Acide désoxyribonucléique

AGVd "Australian grapevine viroid»

ARN Acide ribonucléique

ARNm ARN messager

ARNmi Micro ARN

ARNnc ARN non codant

ARNr ARN ribosomal

ARNsn Petit ARN nucléaire

ARNt ARN de transfert

ARNtm ARN transfert-messagers

ASSVd "Apple scar skin viroid»

ASBVd "Avocado sunblotch viroid»

B Renflement

C Cytosine

CbVd-1 "Coleus blumei viroid »

CbVd-2 "Coleus blumei viroid 2»

CbVd-3 "Coleus blumei viroid 3»

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