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[PDF] dans les dystrophies musculaires de Duchenne et - AFM-Téléthon

1 jui 2019 · Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker l'intérêt d'un traitement combiné avec les deux approches Juin 2013 –

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1 jui 2016 · dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker : Un point sur des traitements pharmacologiques testés chez une souris 2013 Des études observationnelles Les études observationnelles permettent de mieux 

[PDF] NNT : 2016SACLV108 THESE DE DOCTORAT DE L - Thèses

Pour la plupart de ces pathologies, il n'existe aucun traitement curatif La dystrophie musculaire de Becker a été décrite pour la première fois en 1955 par le ou myopathie proximale avec myotonie (Veyckemans and Scholtes 2013)

[PDF] Avancées dans la compréhension des myopathies de - OATAO

de Duchenne et de Becker et de leur traitement à l'aide des modèles animaux Figure 28 : La dystrophie musculaire chez le chat Par ailleurs, au cours des dernières années (2002-2013) plusieurs caractéristiques importantes sur la 

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Les traitements pharmacologiques symptomatiques représentent un appoint utile dans la prise en atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) de Thomsen et de Becker liées au gène CLCN1), la J Am Coll Cardiol 2013 ; 61 :

[PDF] dystrophie myotonique de type 2

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StéphanieCoopman

AntennePédiatrique

duCentred'Investigations

Cliniques,hôpitalJeanne

deFlandres,CHRU,Lille,

France

jean-marie.cuisset@ chru-lille.frPRISEENCHARGE symptomatiquesdesmaladies neuromusculairesdel'enfant

SylvieNÊGuyen

thérapiescurativesémergentes.Lapriseen chargethérapeutiquedes maladiesneu-romusculaires(MNM)de l'enfantestessentiellement symptomatiqueetmultidisciplinaire, associantlesaspectsorthopédique,respiratoire, nutritionnel,digestif,cardiaqueet lagestionde ladouleur.Dans l'attentedela pleineefficiencedes thérapiescura-tivesinnovantes,susceptibles d'aboutiràune méde-cinemoléculaireciblée surlegène, voireuneméde- cinepersonnaliséespécifique delamutation géniqueoud'autrescaractéristiques liéesaupatient (terraingénétique,pharmacocinétique,physiopatho- logie...),ilparaît doncbénéfiquede prescrire,defaçonoptimisée,pour unemaladieneuromusculaire donnée,tousles traitementspharmacologiques

symptomatiquespossibles.Une telledémarche appliquéedèsla findesannées 1980auxpatients atteintsdedystrophie musculairedeDuchenne (DMD),apermis dedoublerleur espérancedevie en20ans. Lessupplémentsvitaminiques ounutri- tionnels,lestraitements symptomatiquesconcer- nantunecomplication cibléesurun seulappareil (parexempleles troublesdutransit intestinal)ne serontpastraités ici.

Traitementssymptomatiquesciblant

leprocessusdystrophique

1.Fibrosemusculaire

Lescorticoïdesreprésentent lepremiertraitement prouvéefficacedans laDMD,en retardantl'âgede pertedela marche[1].Les mécanismesévoqués sontlastimulation delaprolifération desmyo- blastes,unestabilisation desprotéasesliées auxlyso- somesetau sarcolemme,etsurtout unediminution

delafibrose pareffetimmunosuppresseur etanti-inflammatoire[2].Il existedeuxprotocoles prin-cipaux:l'un utilisantledeflazacort (Calcort?

)àune posologiede0,9 mg/kg/jour(0,8mg/kg àpartirde

10ans,0,55 mg/kgàpartir de15ans et

0,5mg/kgau-delà de18ans) [3];l'autre utilisantla

prednisone(Cortancyl ):0,75 mg/kg/jourpendant

6moisà 1an,puis 0,75mg/kgun joursur2 pen-

dant1à2ans [4].Leseffets primairesdela corti- cothérapiesontmultiples :reculde l'âgedeperte de lamarchede 12à14,5 ans[5]; améliorationdela fonctionventilatoire[6] ;âged'apparition delacar- diomyopathiedifféré(15,2 ansversus13,1ans) [7];diminution durisquede scoliose(20% vs9 2%) [8];réduction dutauxde mortalité[9].Les effets secondairesobservéssont ceuxd'unecorticothé- rapieclassique: fracturesosseuseset tassements vertébraux,surpoids,retard statural,cataracte(infra- clinique),troublesdu comportement,hyperphagie, syndromecushingoïde,hirsutisme, troublesgastri- ques[3].Néanmoins, lavariabilitéde réponsedes patientsDMDà lacorticothérapie, etlefait que

42%d'entre euxâgésde plusde10 ansdoivent

interromprelescorticoïdes enraisond'effets secon- dairesaincité àrechercherd'autres traitements pharmacologiquessymptomatiques.

2.Oxydation

L'idébénone,analoguesynthétique ducoenzyme Q10 ,puissantanti-oxydant etinhibiteurde laperoxy- dationlipidiquesusceptible destimulerle fluxd'élec- tronmitochondrialet laproductiond'énergie a démontréuneefficacité symptomatiquesurdes paramètresventilatoiresdans unessaide phaseIII chezdespatients DMDd'unâge comprisentre10 et18ans etnerecevant pasdecorticoïdes :

PRISEENCHARGE

Cah.Myol.2017;1 5:30-33?J.M.Cuissetetal.,publiéparEDPSciences,2017

DOI:10.1051/myolog/201715007

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stabilisationdudébit expiratoiredepointe, diminu- tiondel'altération delacapacité vitaleforcéeet du volumeexpiratoireforcé [10].Uneanalyse aposte- riorirécentedecet essaiadémontré unefréquence moindred'infectionsbronchopulmonaires chezles patientstraitéspar idébénoneencomparaison du groupeplacebo[11].

Traitementscibléssurunsymptôme

physique

1.Myotonie

Qu'ils'agissed'une dystrophiemyotoniquede Stei-

nertoud'une myotonienondystrophique (paramyo- toniecongénitaleet myotonieaggravéepar lepotas- siumliéesau gèneSCN4A;myotoniescongénitales deThomsenet deBeckerliées augèneCLCN1),la myotonieestune ciblethérapeutiqued'intérêt

Figure1

).Lamyotonie, quellequ'ensoit l'étiologie, résulteinfined'uneactivationphasique descanaux Na quiinduitdes trainsdepotentiel d'actionhaute fréquenceauniveau delafibre musculaire,corollaire électrophysiologiquedela myotonie.Lamexilétine, anti-arythmiqueIbde laclassificationde Vaughan-

Williams,enbloquant lescanauxNa

,diminuela duréedupotentiel d'actionetn'a pas(oupeu) d'actionsurl'intervalle QT,etconstitue doncun anti-myotoniquemajeur.Il seprescrità uneposo- logiede15 mg/kg/jourchezle nourrisson,8mg/ kg/jourchezle grandenfant,en troisprises (200mg,trois foisparjour chezl'adulte)[19]. Sa prescriptionimposeun ECGàH 0 ,H 24
,etH 48
pour

évaluationdel'espace PRetdu segmentQTcorrigé. Sesprincipauxeffets secondairessont: vertiges,dysgueusie,vomissements,somnolence etataxie.Lamexilétinea étéprouvéeefficace danslamyo- toniecongénitale[12], etdansla myotoniedespatientsadultesatteints dedystrophiemyotonique deSteinert[13]. 2.OstéoporoseLesbiphosphonatesintraveineux peuventêtrebéné- fiquesdansles maladiesneuromusculairesprédispo- santàl'ostéoporose d'immobilisation,enparticulier chezlespatients DMDouceux présentantuneamyotrophiespinalede type2.Les deuxindicationsprincipalessontles fracturespathologiqueset lesyn-dromealgiquechronique (d'expressionessentielle-mentnocturne).Il convient,10à 15jours avantlacure,d'éliminerune hypocalcémielatenteen pres-crivantcalcémie,protidémie etétudedu rapportcal-ciurie/créatininurie(normale> 0,2).Ilest possibled'utilisersoitle pamidronate(Arédia

):0,5 mg/kg deuxfois(en deuxjoursconsécutifs), àperfuserdans

500mlde glucoséà5 %surquatre heures;soit le

zonidronate(Zométa ):0,5 mg/10kg(maximum :

4mg)en injectionIVunique en15minutes dans

100mlde glucoséà5 %.Lescures d'Arédiase

renouvèlenttousles quatremois,celles deZométa touslessix mois.Lesprincipaux effetssecondaires sont:syndrome grippal,nausées,fatigue, hypocal- cémie,hypozincémie(calcémie etzincémiesont à contrôlersystématiquement48-72 heuresaprèsla cure).Gordonetal.ontétablisur unesériede

44patientsDMD bénéficiantd'unecorticothérapie,

queceuxqui recevaientdescures debiphospho- natesIVavaient uneduréede vieaugmentée.Ils suggèrentqueles biphosphonatesralentiraientle processusdystrophique[14].

3.Douleur

Encequi concernelesyndrome algique,Wagner

etal.ontobjectivépour lesbiphosphonatesun taux d'efficacitéde98 %(dans80 %descas disparition deladouleur, durabledans20 %descas, transitoire (pendant1à 3mois)dans 60%des cas)[15].

4.Rétablissementd'unetransmission

neuromusculaireefficiente

Lessyndromesmyasthéniques congénitaux(SMC)

[16]regroupentun ensemblehétérogèned'affec- tionsgénétiquementdéterminées responsablesd'un dysfonctionnementdela transmissionneuromuscu- laireàl'origine d'unefaiblessemusculaire accentuée parl'effort.Un débutprécoce(presque toujours avantdeuxans) etuneatteinte oculo-bulbaire(ptosis et/ouophtalmoplégie; dysphonie,troublesde la déglutition,parésiefaciale) sontdeséléments

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sémiologiquestrèsévocateurs. Plusde20 gènesàl'originedesSMC ontétéidentifiés. Leursmutationspeuventêtreà l'origined'uneanomalie durécepteurmusculairenicotiniqueà l'acétylcholine(RAch),d'un défautdeprotéines présynaptiques,d'anomaliesde protéinesassociéesà lalame basaleprésynaptique,detroublesdu développementoude lastabilitéde laplaquemotrice, oud'anomaliesde protéinesinter-venantdansla glycosylation.Différentstraitements symptomatiquesvisantau rétablissementd'unetransmissionneuromusculaireefficiente sontdispo-nibles:anticholinestérasiques, 3-4diaminopyridine(DAP)demode d'actionprésynaptique(inhibition descanauxpotassiques delaterminaison nerveuse,libérationaccruede vésiculesd'acétylcholine),molé- culesréduisantle tempsd'ouverturedu RAch(qui-nidine,fluoxétine),β2mimétiques(éphédrine, sal-

butamol).Leurchoix dépenddugène encause.Les anticholinestérasiquessontefficaces danslesSMC liésauxgènes codantpourune sous-unitéduRAch, sontcontre-indiquésdans lesdéficitsen acétylcho- lineestérase(AChE ;liésau gèneCOLQ)et lessyn- dromesducanal lentsouventdécelés parune réponserépétitiveaprès stimulationuniqueà l'élec- troneuromyogramme,etle déficitenDOK7. La

3-4DAPest efficacedansles SMCpost-synapti-

ques:déficit enRAchà cinétiquenormale,déficit enrapsyne,déficit enMuSK.Elle estuncomplé- mentutiledes anticholinestérasiques.Lesβ2mimé- tiquessontutiles danslesdéficits enDOK7eten COL

Q.Laquinidine etlafluoxétine sontefficaces

danslessyndromes ducanallent (liésàe tCHRNE).

Atteintecognitive

L'atteintecognitivede certainesmaladiesneuromus-

culairespeutêtre uneciblethérapeutique bénéfique.

Danslesdystrophinopathies, lestroublescognitifs

constantsetprécoces sontdominéspar lesdiffi- cultésattentionnelles.Le troublehyperactifavec déficitattentionnel(THADA) existeraitchezun tiers despatientsDMD, ledéficitattentionnel isoléchez

15%d'entre eux[17],pouvant justifierlaprescrip-

tionduméthylphénidate (Ritaline ouéquivalents).

Dansladystrophie myotoniquedeSteinert, lestrou-

blescomportementauxet cognitifssontégalement fréquents:phobies, troublesdel'humeur, troubles anxieuxetTHADA dansprèsd'un tiersdescas. L'intérêtduméthylphénidate chezcespatients Stei- nertavecTHADA aégalementété rapporté[18, 19].

Conclusion

L'espoirmajeursuscité parlaperspective desthé-

rapiesàviséecurativedepuisla findesannées 1980,demeureàc ejourcontrarié, pardesproblèmespra-tiquesouméthodologiques. Ainsi,dansla dystro-phiemusculairede Duchenne(DMD),les essaisthé-rapeutiquesrelevantdu sautd'exonsou delatranslectured'uncodon stopseheurtent àdesâges d'inclusionhétérogènes,à desco-médicationsimpo- sées(corticoïdes),et àdescritères d'efficacitéinsuf-fisammentpertinents(performances motricesplutôtquequantitéde dystrophineproduitedenovo)[20].

Demêmedans l'amyotrophiespinaletypique

(SMA),lesessais procédantd'unecorrection d'épis- sagedugène SMN2paroligonucléotidesanti-sens sontconfrontésà unefenêtretemporelle d'efficacité thérapeutiqueétroiteet àla nécessitéd'unediffu- sionsystémiqueen raisond'uneatteinte multi- organe[21].Ces restrictionsjustifient,en attendant unepleineefficacité destraitementscuratifs, le recoursàdes traitementssymptomatiquesopti- misés.

Interestofsymptomatic pharmacologicaltreat-

mentsinchildhood neuromusculardisorders

LIENSD'INTÉRÊT

Lesauteursdéclarent n'avoiraucunlien d'intérêtconcernant lesdonnéespubliées danscetarticle.

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