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Les échanges gazeux se modifient et l'homéostasie établie au cours de la vie in premier cri qui conditionne la capacité pulmonaire résiduelle fonctionnelle ( Haddad, La sérotonine (5-HT) est impliquée à plusieurs niveaux dans la maturation du système Becline1 ou Atg7 (Yu, Alva et al Coles, 2000; Powell et al

CIV larges avec élévation de la pression pulmonaire : 1 3 1 Signes les bourgeons endocardiques au niveau de la crête septale ; - le tubercule droit des échanges gazeux La dilatation Alva C, Rigby ML, Ho SY, Anderson RH - Overriding Okubo M, Benson LN, Nykanen D, Azakie A, Van Arsdell G, Coles J, et al –

[PDF] Ce document est le fruit dun long travail approuvé par le jury de

(Alva et coll , 1986) prolongée, il y a accumulation d,u métal au niveau pulmonaire calcium d ont les rôles sont importants dans le développement embryonnaire bulle en continu un mélange gazeux constitué de 95 o/o Oz - 5o/ o de COz Le L'aluminium et Ie chrome peuvent interagir également sur les échanges

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versité de secteurs industriels et par la présence de pôles d'ex- Au niveau national, la direction de la prévention des pollutions et des risques (DPPR) du

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Ces échanges m'ont beaucoup apporté d'un point de vue scientifique et j'ai également beaucoup apprécié ses qualités humaines J'adresse mes sincères

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lentie au niveau de la 1I11'UlleUSe 'inlpstinak et de la rapidité des lésions pulmonaires après du Ministère de la Guerre; du prix Alva- gazeuse froide ( Vals Perle), (1) Le~ ph,'ases entre guillemels sont Loujou,'s les pa- oles textuelles de teur de l'Académie, le vœu relatif à la collùbûration et aux échanges

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30 oct 2012 · Tableau 4 : Traitement des déchets solides utilisés au niveau de l'EI matières organiques et minérales, un régulateur des échanges et des flux, C' est le réseau dans lequel circulent l'eau et les gaz eux (ALVA sanguine par l 'intermédiaire des alvéoles pulmonaires ; c'est le cas ôle joué par

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1

UNIVERSITÉPIERREETMARIECURIE

Ausein

desunitésderecherche

LASURDITÉDFNA25

PrésentéeparStéphanieMIOT

ThèsededoctoratdeNeurosciences

devantunjurycomposéde

Mr.ChristianGESTREAU

DR,UniversitéParisSudRapporteur

Me.AmaraiaBAGHDADLI,

PU,UPMC

Examinatrice

Mr.ClaudeJEANDEL

PUPH,CHUMontpellierExaminateur

Mr.MarcVERNY

Mr.SalahELMESTIKAWY,

Mr.Jean-LucPUEL

2 3

Àmesgrands

mères 4 eprésentconcretestlerésultatdu parconséquent,l'éternité» Marti nHeidegger,Êtreettemps,1927

Allthingsareready,ifourmindsbeso

William

Shakespeare

,HenriV,Act.4,scene3,1599 5

REMERCIEMENTS

les rapporteursdecettethèse.

Jeremerciele

smembresdemon leurjugement. le Professeur Jean-Luc Puel,enleur qualitéde directeurs de thèse,pour leurs

Salahm'apourainsi

dire vue grandirdans les laboratoireset jele remercie profondément pour sa e s.Jean Luc m'a accueillie avec toute la chaleur et l'intelligence qui le caractérisent dans son humanité. nosdiscussionspourrefairelemonde,etsonai deetsonoptimismetrèsprécieux reconnaissante.

U1130, qui m'accue

ille toujours avec une grande bienveillance et beaucoup de générositédanssonlaboratoire. chefduservice

JeremercietrèsprofondémentMadam

m a thèse de médecine . Un très grand merci pour tout ce qu'elle m'a appris et quej'aiàtravailleravecelle. 6 Je remercie très sincèrement Monsieur le Professeur Hubert Blain pour ses enseignementsetsonsoutien Je remercie très profondément tous les chercheurs que j'ai croisés, pour leur Tzavara, Catalina Bettencour,Stéphanie, Amaia, Nina, Marion etElsa, Bénédicte

Amilhon

,Eléa... et toutes les équipes de l'INM et de l'institut Paris Seine avec lesquellesj'aitravaillé. et l'aide financière qu'ils m'ont apportée.Un grand merci à Anne-Marie Laffaye,

MerciauProfesseur

Jean etpassionnant. Je remercie le Professeur Philippe Courtet pour ses enseignements et ses toutaulongdemoninternat au Docteur Isabelle Maurs Ferrer pour ses enseignements et ses encouragements s psychologiemédicaleetNadia... Merci au docteur Priscille Pons pour ses enseignements, sa bonne humeur et sa bienveillance, au docteur Henri Leroux pour son humour,au Docteur Aurélie

Terminet pour ses encouragement

s , sa bonne humeur et ses enseignements,au

Suzanne

Léglise, Christian Geny, René Cros,Grégory Baptista, Ernestine Ferreira, Chokri Fanny Grossman, au docteur Julie Majorelle, au docteur Aurore Blanc

Perrin, au

docteurAmandineContard... Merci aux docteurs Bonnecuelle, Bonaz et Aspe pour leurs enseignements et leur bienveillance.

Monia,Samuel...

7 Je remercie très chaleureusement Emmanuelle Aubert, pour son travail de co- Un très grand merci à Alexandra MacGregor, Sébastien et Olivier pour leur enddétentepiscine brunch, mercid'avoirtestémesrecettes avecautantdeconfiance. toujoursprésenteetbienveillante. poubelle,nosfousrires,sonint elligenceetsonchat. tsonoptimisme. parents, d'être toujours présentes, pour notre complicité et nos moments pour refaire le

Adélie,Domiti

amour et son indulgence.Merciànotre "cocodoute» d'amourEsther poursa travail.

Enfin je n

e remercie pas Martin Bouygues, ses sous-traitantsbruyants, niles climatisationsdéfectueuses. 8

SOMMAIRE

LISTEDESABBREVIATIONS10

INTRODUCTIONGENERALE14

1. 1.1.

1.1.1.GÉNÉRALITÉS17

DUNOURRISSON21

VIEILLISSEMENTNORMALETPATHOLOGIQUE23

2.1. E

RREUR!SIGNETNONDÉFINI.

2.1.1.LANÉCROSEPROGRAMMÉE24

2.1.2.LASÉNESCENCE25

2.1.3.L'APOPTOSE27

2.2.PATHOLOGIESAUCOURSDUVIEILLISSEMENT42

2.2.1.TROUBLESNEURO-COGNITIFSMAJEURS42

2.2.1.1.ÉPIDÉMIOLOGIEETCLINIQUE42

2.2.1.2.PHYSIOPATHOLOGIE44

2.2.2.PRESBYACOUSIE46

2.2.2.1.RAPPELSANATOMO-FONCTIONNELS46

2.2.2.2.ÉPIDÉMIOLOGIEETCLINIQUE50

2.2.2.3.PHYSIOPATHOLOGIE50

PRÉCOCE53

2.3.1.GENÈSEDELALIGNÉEMURINESAM53

2.3.2.PROFILCOGNITIFETCOMPORTEMENTAL55

2.3.3.PROFILNEURO-PATHOLOGIQUE56

2.3.4.PROFILNEURO-CELLULAIRE58

2.3.5.PROFILNEUROCHIMIQUE59

2.3.6.PROFILNEURO-PHARMACOLOGIQUE61

VGLUTS64

3.2.GÉNÉRALITÉSSURLESVGLUTS65

3.2.1.DÉCOUVERTEDESTROISVGLUTs65

3.2.2.STRUCTURE66

3.2.3.PROPRIÉTÉSPHARMACOLOGIQUES67

3.3.FONCTIONSDESVGLUTS74

3.3.1.3.NEURONESCHOLINERGIQUESETVGLUTs76

3.3.1.4.NEURONESGABAERGIQUESETVGLUTs77

HYPOTHESESDETRAVAIL85

ARTICLE#1

ARTICLE#2

AUTOPHAGIQUE108

ANNEXE#1

EFFETD'UNINHIBITEU

RDESVGLUTSSURL'AUDITION163

ANNEXE#2

DUVIEILLISSEMENTCE

REBRALPRECOCE(RESULTATSPRELIMINAIRES)170

CONCLUSIONGÉNÉRALE

191

RÉFÉRENCES194

TABLEDESILLUSTRATIONS238

LISTEDESABBRÉVIATIONS

Aβ :protéineβ-amyloïde Ach :acétylcholine AMPA R aminométhylphosphonica cidreceptor APA :americanpsychiatricassociation Apaf1 a poptoticpeptidaseactivatingfactor1 APP :amyloïdprecursorprotein Atg :autophagyrelatedgenes AVC :accidentva sculairecérébral Bak :Bcl

2antagonistKiller

Bax :Bcl

2AssociatedXprotein

Bcl

XL:Bcelllymphomaextralarge

BHE :barrièrehématoencéphalique BH3 :Bcl

2homologydomain

BID:BH3InteractingDomaindeathagonist

Bik:Bcl-2interactingkiller

BIM B cl-2interactingmediatorofcelldeath

BMF:Bcl-2modifyingfactor

BNPI :brainspecificNa dependentinorganicphosphatetypeI CCCP :carbonyl cyanide m chlorophényldrazone CCD :coiled coileddomain

CCE:celluleciliéeexterne

CCI:celluleciliéeinterne

DA :dopamine DAPK deathassociatedproteinkinase DFCP1 d oubleFYVE-domain-containingprotein1 DIDS :acide4,4' diiothioganatostilbène

2,2'-disulfonique

11 DIF1 :damageregulated importfacilitator DNF :dégénérescenceneurofibrillaire

DNPI:differenciationassociatedNa

dependentinorganicphosphatetransporter DR :deathreceptor

Drpr:draper

ECD :conserveddomain

E.Coli

:EscherichiaColi EE :environnementenrichi EPM elevatedplusmaze

EPSP:excitatorypostsynapticpotential

Fas L :Fas-Ligand GABA :acideγ-amino-butirique GlpT :glycerol3phosphatetransporter

Glut:glutamate

HRK :harakiriprotein HVG :hypoxicventilatorydeclive IAPs :inhibitorsofapoptoticproteins

IGF-1:insulinegrowthfactortype1

JNK1 :junkinase1 LAMP 2A :lysosomeassociatedme m braneproteintype2 LC :locuscoeruleus LTP :longtermpotentiation lVGLUT :lamproieVGLUT NMDA R :N-méthyl-D-aspartatereceptor Noxa :NADPHox idaseactivator 12 Mcl1 :myeloidcelleleukemia1protein mGLUR

MLKL:mixedlineagekinasedomainlikeprotein

MSN:syndromedemkrtsubitedunourrisson

mTOR :mammaliantargetofrapamycin MWM :Morriswatermaze NAF1 :nutrientdeprivationautophagyfactor1 NE :noradrénaline NEM :N-éthylmaleimide NES nuclear exportsignal pBt PE :phosphatidylethanolamine PT :probetest PUMA p

53UpregulatedModulatorofApoptosis

RIHM:RIPhomologyinteractionmotif

RIP3:receptorinteractingkinase3

ROS :reactivoxygenspecies rpF:respiratoryparafacialgroup RRG :respiratoryrythmgenerators

RTN:retrotrapezoïdnucleus

SAMP :senesc enceacceleratedmouseprone SAMR :senescenceacceleratedmouseresistant SLA :scléroselatéraleamyotrophique SLC :SoluteCarriers

SN:substancenoire

SNARE SPCD :symptômespsych o comportementauxliésauxdémences 13 SRM :spatialreferenceMorris

SV:synapticvesicle

TNC:troubleneurocognitifmajeur

TNF :tumornecrosisf actor TRAIL :TNF-relatedapoptosisinducingligand TST :tailsuspensiontest

ULK1/2:unc51likekinase½

UVRAG

V-ATPase:vacuolarATPase

VGLUTs:vesicularglutamatetransporters

VMAT :vesicularmonoaminetransporter Vps34 :vacuolarsortingprotein34 5 HT :sérotonine 14

INTRODUCTIONGÉNÉRALE

économiques que médico

biologiques.Si l'on en croit la définition académique, l'action d'adapter, ou le processus par lequel un être vivant se transforme pour s'acclimateraumilieuqu iluiestimposé temps plus petitedumilieuintérieur(Bernard, 1878)de l'organismejusqu'au milieu intracellulaire. Lors de la trajectoire développementale d'un individu, deux moment s essentiels impliquent vie illissement. utero moisdevie Levieillissement d'un organisme est un processus physiologique concourant à l'ensemble des modifications physiologiques durables survenant après la phasede caractéristiques du vieillissement consiste en la perte de flexibilité, au niveau nouvelle pourra alors entraîner des conséquences majeures telles qu'une perte

Youngetal.2013).

une adaptation réussie au cours dela vie. Quels sont les marqueurs de cette 16 cesdifférentsâgesdelavie dans le développement néonatal et le vieillissement, ainsi que quelques pathologies .Ces protéinesdont vie dansles travauxderechercheexposésparlasuite. 17

1. DÉVELOPPEMENTNÉONATALNORMALETPATHOLOGIQUE

De très nombreux processus physiologiques sont impliqués dans le dév eloppement néonatal subitedunourrisson.

Danslavieintra

utérine,lepoumondel'embryonma mmifèren'assureaucunéchange utérinequelesystèmerespiratoiredu les modifications de l'organisme maternel qui en découlent sont autant de stimuli

2004).

matureretsestabiliser.

1.1. MATURATIONDUSYSTÈMERESPIRATOIRENÉONATAL

1.1.1. GÉNÉRALITÉS

18 régulation. Au niveau périphérique, les muscles laryngés et le diaphragme sont essentiels. Au niveau central un certain nombre de réseaux neuronaux permettent 2et taux de dioxyde de carbone dans le sang ou pCO

2) et d'adapter la dynamique

respiratoire à ces derniers. Enfin la thermogenèse intervient également dans ces Le rythme respiratoire est intimement lié à l'activité de générateurs de rythme un pacemaker(Wittmeier, Song et al. 2008)et son développement dépend d'une

égalem

(Amiel, Dubreuil et al. 2009) , Maf3(Blanchi, Kelly et al. 2003)ou encore Teashirt3 (Caubit, Thoby-Brisson et al. 2010). Le RRG reçoit par ailleurs des afférences sérotoninergiques issues du raphé(Hilaire, Voituron et al. 2010)qui influent sur la (Bras,Gaytanetal.2008). La rythmogenèse respiratoire est régulée à partir de E15 chez la souris par les utérine,maissurunrythmed'abord Entre P3 et P9, la fréquence respiratoire et la ventilation s'accroissent durant une

Parlasuite,lesystèmesestabi

etpost andDuron1999)(Hilaire2006). 19 respiratoire ceuxcontrôlantlamusculaturelary utérin(Sun,Berkowitzetal. 2002)
système nerveux central, le développement néonatal est marqué par une phase de essentiel. L'augmentation dela synthèse de5-HTaltèrepar exemple la ségrégation synaptiquedanslecortexvisuel récepteur5 HT

Shvarevetal.2010).

plus le facteur de transcription PET (sourisPet-1 ) sontdéficientes en5-HT (Cummings, Commons et al. 2011 ;Hendricks, Fyodorov et al. 2003).En situation neutre, ces sourisprésentent une baisse de leur fréquence respiratoire et une 20 laryngé durant le sommeil, augmentant la fréquence et la durée des apnées, via le récepteur 5 HT

3(Donnelly,Bartlettetal.2016).

Le développement normal et la maturation des circuits neuronaux gouvernant la sérotoninedessourisPet-1 retar natalechezla Il existe par ailleurs dans la régulation de la respiration néonatale des éléments comportementaux. L'hypoxie induit un mouvement d'éveil, là où l'hypercapnie n'en provoque pas(Ramirez, Allen et al. 2016).Cette réaction d'éveil doit permettre au 2011)

Les souris Pet-1

sont enfin plus sensibles aux pathogènes extérieurs, capables la 5-HT participe également aux processus épigénétiques pouvant perturber la La5-HTparaitconstituer un senseur positif de l'excitabilité des réseaux neuronauxquotesdbs_dbs12.pdfusesText_18

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