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REVUES GENERALES

?Thérapeutique Environ 4 millions de sujets en France reçoivent un traitement antiagrégant ou antivitamine K. Le bénéfice vasculaire de ces traitements est contrebalancé par un risque hémorragique à l"origine d"environ la moitié des hémorragies ulcéreuses iatrogènes.

Les facteurs de risque de ces complications sont

les antécédents ulcéreux, les associations de plusieurs antithrombotiques, l"association d"un antithrombotique à des corticoïdes ou un AINS sélectif ou non sélectif, l"infection à H. pylori et l"âge supérieur à 70 ans.

La prévention des complications digestives

hautes repose sur une gastroprotection par inhibiteurs de la pompe à protons chez les patients à risque, en plus d"un traitement d"éradication de H. pylori chez ceux ayant des antécédents d"ulcère ou d"ulcérations gastro-duodénales.L e bŽnŽfice des traitements antithrombotiques - antiagrŽgants plaquet- taires et antivitamines K (AVK) - en termes de rŽduction de la morbiditŽ et de la mortalitŽ cardiovasculaire et cŽrŽbrovasculaire est bien Žtabli. Le vieillissement de la population, la frŽquence de la pathologie vasculaire et l"Žlargissement des indications expliquent le nombre croissant de patients rece- vant ce type de traitement, environ 4 millions en France actuellement. La contrepartie de l"efficacitŽ thŽrapeutique de ces mŽdicaments est leur risque hŽmorragique, notamment au niveau cŽrŽbral et gastro-intestinal. Des scores sont disponibles pour prŽciser le risque vasculaire et dŽduire le bŽnŽfice attendu du traitement antithrombotique proposŽ. En revanche, la situation est moins claire pour l"Žvaluation du risque hŽmorragique digestif. Les Žtudes thŽ- rapeutiques randomisŽes versus placebo ont rapportŽ des niveaux de risque digestif faibles qui ne sont pas ceux de la "vraie vie". La connaissance des facteurs de risque permet maintenant d"identifier des sujets chez qui le risque digestif hŽmorragique est beaucoup plus ŽlevŽ. Chez ces sujets, la coprescription d"un traitement gastroprotecteur par inhibiteurs de la pompe ˆ protons (IPP) rŽduit le risque, permettant ainsi d"Žlargir la popula- tion de patients susceptibles de tirer un bŽnŽfice du traitement. L"objectif de cet article est de prŽciser le niveau de risque digestif des divers antithrombotiques, d"identifier les facteurs qui le modulent et de formuler des recommandations pour la prŽvention des complications hŽmorragiques ulcŽreuses. ??RISQUE DE COMPLICATIONS ULCEREUSES HEMORRAGIQUESLIEES AUX TRAITEM ENTS ANTITHROM BOTIQUES Le nombre de sujets exposŽs aux antithrombotiques en France est considŽrable. clopidogrel (fig. 1). On peut estimer ˆ 2,4 millions le nombre de sujets actuelle- ment traitŽs par AFD et ˆ au moins 850000 le nombre de sujets recevant un trai- tement par clopidogrel. Les traitements par antivitamines K ont doublŽ depuis

Quels patients

sous antithrombotiques faut-il protéger sur le plan gastro-entérologique?

G. THIEFIN

Service d"Hépato-Gastro-Entérologie,

Hôpital R. Debré, CHU, REIMS.

?Thérapeutique

10 ans et concernent actuellement environ 750000 patients.

Enfin, chez un nombre non nŽgligeable de patients, les traite- ments antithrombotiques sont associŽs: au moins 5 % des patients traitŽs par AFD reoivent un traitement concomitant par clopidogrel et environ 1 % sont co-traitŽs par AVK. Le risque digestif liŽ ˆ l"AFD a ŽtŽ le mieux ŽtudiŽ. Il est bien Žtabli que ce risque persiste mme aux doses les plus faibles. Chez les patients traitŽs par AFD au long cours, la prŽvalence ponctuelle de l"UGD endoscopique est de 10 % et l"incidence annuelle de l"ordre de 30 %. Les essais thŽrapeutiques rando- misŽs versus placebo, les Žtudes de cohorte et les Žtudes cas- tŽmoins ont mis en Žvidence un risque d"hŽmorragie digestive haute multipliŽ par un facteur 2 ˆ 4 chez les patients traitŽs par AFD [1]. Bien qu"il soit moins bien documentŽ, il existe Žga- lement un risque d"hŽmorragie digestive significativement augmentŽ avec les thiŽnopyridines et antivitamines K [2] (tableau I). L"AFD expose toutefois ˆ un risque supŽrieur ˆ celui du clopidogrel (RR: 1,45; IC 95%: 1,0-2,1 dans l"Žtude

CAPRIE).

En valeur absolue, l"incidence des complications hŽmorra- AFD a ŽtŽ ŽvaluŽe de faon variable selon les populations Žtu- diŽes. Une mŽta-analyse de 14 Žtudes thŽrapeutiques rando- de complications hŽmorragiques digestives hautes sous AFD par rapport au placebo, soit une hŽmorragie digestive haute faible risque s"explique par le processus de sŽlection des patients dans les essais randomisŽs (exclusion des patients ˆ haut risque digestif). Le niveau de risque dans la "vraie vie", mieux apprŽhendŽ par les Žtudes observationnelles, est plus ŽlevŽ. Dans une Žtude sur une base de population, l"incidence des complications hŽmorragiques chez les sujets traitŽs par AFD Žtait de fois supŽrieur ˆ celui de la mŽta-analyse prŽcŽdemment citŽe [3]. Enfin, dans une cohorte de patients ˆ risque recrutŽs dans un service de cardiologie, l"incidence des complications hŽmorragiques sous AFD Žtait encore deux fois supŽrieure, soit 1,2 pour 100 patients-annŽes [4]. tiques dans la survenue des hŽmorragies digestives hautes une Žtude de registre au Royaume-Uni, l"incidence des

hŽmorragies digestives hautes associŽes ˆ la prise d"AFD adoublŽ entre 1996 et 2002 et celle des autres antithrombo-tiques a triplŽ alors qu"aucun changement significatif n"ŽtaitobservŽ pour les hŽmorragies hautes associŽes aux AINS(fig. 2). Dans le mme temps, la mortalitŽ par infarctus du

myocarde a significativement diminuŽ [5].

199604080120

1999 2002AINS

Clopidogrel-warfarine-dipyridamole

AFD

Autres causes

Incidence hémorragies hautes / 100 000

Fig. 2:Evolution des hémorragies digestives hautes sur une base de population en Ecosse de 1996 à 2002 [5]. L"augmentation de l"incidence globale des hémor- ragies s"explique par l"augmentation des hémorragies hautes associées à l"aspi- rine faible dose (p = 0,004) et les autres antithrombotiques (p < 0,001) alors qu"il n"y a pas d"augmentation significative des cas associés aux AINS (p = 0,25).

Traitements OR (IC 95 %)

pour hémorragie ulcéreuse

AFD 3,7 (3,0-4,5)

Thiénopyridines 2,8 (1,9-4,2)(clopidogrel-ticlopidine)

Antivitamines K 2,8 (2,1-3,7)

AFD + AINS non sélectifs 12,7 (7,0-23,0)

AFD + coxibs 14,5 (3,3-63,9)

AFD + thiénopyridines 16,4 (5,4-49,7)

Thiénopyridines + AINS 15,2 (4,1-56,5)

Antivitamines K + AINS 19,3 (8,2-45,3)

Tableau I:Risques de complications hémorragiques ulcéreuses chez des patients traités par antithrombotiques seuls ou en association: résultats de l"étude cas-témoins de Lanas et al. [2].

Traitements-années (millions)

Aspirine à faible dose

Clopidogrel

19922,5

2 1,5 1 0,5

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Fig. 1:Evolution des prescriptions de traitements antiagrégants en France. Quels patients sous antithrombotiques faut-il protéger sur le plan gastro-entérologique? Dans les Žtudes europŽennes les plus rŽcentes, les hŽmorra- gies digestives hautes ulcŽreuses sont associŽes plus d"une fois sur deux ˆ la prise d"AINS ou d"antithrombotiques. Les hŽmorragies directement attribuables ˆ ces mŽdicaments reprŽsentent entre 30 et 40 % de l"ensemble, dont la moitiŽ due aux antithrombotiques. ?? FACTEURS DE RISQUE A l"Žchelle individuelle, le niveau de risque digestif liŽ ˆ la prise d"AFD est modulŽ par des facteurs qui sont liŽs au ter- rain et aux associations thŽrapeutiques [6] (tableau II). Les haute. Chez les patients ayant dŽjˆ prŽsentŽ une hŽmorragie digestive, le risque de rŽcidive sous AFD concerne jusqu"ˆ

15 % des patients ˆ 1 an. Le risque digestif de l"AFD aug-

d"aspirine [7] (fig. 3). En l"absence d"autres facteurs de AFD est faible chez les sujets de moins de 50 ans, de l"ordre dŽcennie et 1,3 % au-delˆ de 80 ans (fig. 3). Plusieurs Žtudes ŽpidŽmiologiques ont montrŽ que l"infection ˆ H. pylori aggravait significativement le risque de complications ulcŽreuses, notamment duodŽnales, sous AFD [8]. L"association de l"AFD ˆ d"autres antiagrŽgants ou ˆ des antivitamines K aggrave le risque hŽmorragique (tableau I),de mme que l"asso- ciation aux corticoïdes et aux AINS. Chez les patients traitŽs par AFD, la coprescription d"un AINS sŽlectif (coxib) expose ˆ un risque digestif qui rejoint celui des AINS classiques. En revanche, pas selon la prŽsentation galŽnique. L"existence d"un effet dose- dŽpendant entre 75 et 325 mg est controversŽe et probablement cliniquement non significatif s"il existe. Enfin, il est utile de rap- peler que la toxicitŽ de l"AFD ne s"Žpuise pas au fil du temps. Le risque hŽmorragique persiste chez les sujets traitŽs au long cours mme avec une bonne tolŽrance symptomatique. Les facteurs de risque liŽs aux autres antithrombotiques sont moins bien connus. Deux situations ˆ risque doivent nŽanmoins tre soulignŽes: celle des associations d"antithrombotiques et celle des patients ayant des antŽcŽdents ulcŽreux compliquŽs ou non. Des Žtudes rŽcentes ont clairement soulignŽ le risque ŽlevŽ de rŽcidive hŽmorragique sous clopidogrel chez les patients ayant un antŽcŽdent d"hŽmorragie ulcŽreuse (cf. infra). ?? PREVENTION DU RISQUE DIGESTIF DE L"AFD

1. - Quelles sont les indications des IPP?

Aucune Žtude randomisŽe versus placebo n"a ŽvaluŽ sur une large population le bŽnŽfice des IPP dans la prŽvention des hŽmorragies ulcŽreuses liŽes ˆ l"AFD. NŽanmoins, il existe de nombreux arguments en faveur de leur efficacitŽ. Des Žtudes cas-tŽmoins ont montrŽ que la prise d"IPP chez les patients traitŽs par AFD au long cours Žtait associŽe ˆ une rŽduction significative du risque hŽmorragique, de l"ordre de 70 ˆ 80 %. En accord avec ces rŽsultats, une Žtude randomisŽe versus placebo a montrŽ que l"esomŽprazole 20 mg/j rŽduisait signi- patients traitŽs par AFD pendant 6 mois. L"incidence cumulŽe des UGD ˆ 6 mois Žtait de 1,8 % dans le groupe esomŽprazole Tableau II:Facteurs de risque des complications hémorragiques digestives hautes sous aspirine faible dose (AFD).

AFD, sans antécédent ulcéreux

contrôles, sans antécédent ulcéreux11,5 0 < 50 ans 50-59 ans 60-69 ans 70-79 ans > 80 ans (âge)Complications gastro-intestinales/100 patients-années 0,5 Fig. 3:Impact de l"âge sur le risque de complications hémorragiques gastro- duodénales chez des patients sous aspirine faible dose (AFD) et des contrôles en l"absence d"antécédent ulcéreux d"après Patrono et al.[7].

Facteurs liés au patient

Age > 70 ans

Antécédent d"ulcère gastro-duodénal

Infection H. pylori

Facteurs liés aux associations thérapeutiques

Association AFD + autres antiagrégants

Association AFD + AVK

Association AFD + AINS non sélectifs ou sélectifs

Association AFD + corticoïdes

Facteurs liés au traitement

Effet-dose 75-325 mg: controversé - peu/non significatif

Galénique: sans effet

Durée du traitement: risque constant

?Thérapeutique vs 6,2 % dans le groupe placebo [9] (fig. 4). D"autre part, deux Žtudes randomisŽes chez des patients ˆ haut risque ont rapportŽ que l"association esomŽprazole-AFD Žtait significa- tivement supŽrieure au clopidogrel seul en termes de prŽven- tion des complications hŽmorragiques ulcŽreuses [10, 11]. Dans les deux Žtudes, les patients inclus avaient des antŽcŽ- H. pylori, ils Žtaient traitŽs soit par AFD associŽe ˆ l"esomŽ- prazole 20 ou 40 mg/j, soit par clopidogrel seul. Les rŽsultats des deux Žtudes Žtaient concordants. L"incidence annuelle de la rŽcidive hŽmorragique Žtait de l"ordre de 10% dans les groupes clopidogrel des deux Žtudes versus moins de 1 % dans les significative en faveur de l"association AFD-esomŽprazole. Les Žtudes IPPvs Žradication de H. pylori dŽtaillŽes ci-dessous apportent Žgalement des arguments supplŽmentaires en faveur de l"efficacitŽ des IPP. En pratique, la mise en route d"une gastroprotection par IPP appara"t justifiŽe chez les patients ˆ risque: antŽcŽdent ulcŽ- reux compliquŽ ou non, association de l"AFD ˆ un autre anti- thrombotique, aux corticoïdes ou ˆ un AINS sŽlectif ou non sŽlectif, ‰ge > 70 ans.

2. - Quelles sont les indications de l"éradication de H. pylori?

L"intŽrt de l"Žradication de H. pylori chez des patients ˆ haut risque digestif (antŽcŽdent d"UGD compliquŽ) traitŽs par AFD a fait l"objet de deux Žtudes randomisŽes vs IPP[12,13] (fig.6). l"omŽprazole 20 mg/j. Les probabilitŽs de rŽcidive hŽmorra- 10 8 6 4 2 0

Pourcentage

(n = 493)6,2 % 1,8 % p = 0,007% Ulcères gastro-duodénaux endoscopiques à 6 mois (n = 498)Aspirine faible dose + placeboAspirine faible dose + esoméprazole 20 Fig. 4: Prévention par l"esoméprazole des ulcères gastro-duodénaux endo- scopiques induits par l"aspirine à faible dose. Etude prospective randomisée vs placebo chez 991 sujets de plus de 60 ans et H. pylori négatif traités par aspirine faible dose (75-325 mg/j) [9]. 15 10 5 0

Pourcentage

Incidence cumulée à 12 mois

des récidives hémorragiques p = 0,001 0,7 %

AFD 80 + Eso 40

(n = 159)Clopidogrel (n = 161)

Chan et al. [10]8,6 %

15 10 5 0

Pourcentage

Incidence cumulée à 12 mois

des récidives hémorragiques p = 0,0019 0 %

AFD 100 + Eso 20

(n = 86)Clopidogrel (n = 84)

Lai et al. [11]

Esoméprazole + aspirine faible dose

Clopidogrel13,6 %

Fig. 5:Etudes randomisées aspirine faible dose (AFD) + esoméprazole vs clopidogrel seul comparant la fréquence de la récidive hémorragique ulcé- reuse chez des patients H. pylori négatif ayant déjà présenté une hémorra- gie haute sous aspirine seule [10, 11]. Quels patients sous antithrombotiques faut-il protéger sur le plan gastro-entérologique? gique ˆ 6 mois dans les deux groupes Žtaient respectivement de

1,9 % et 0,9 %, non significativement diffŽrentes [12]. Une

suivaient leur traitement AFD et Žtaient traitŽs soit par lanso-

12 mois, les taux de rŽcidives hŽmorragiques Žtaient de 14,8 %

dans le groupe placebo et 1,6 % dans le groupe lansoprazole [12, 13]. Mme si les rŽcidives hŽmorragiques dans le groupe placebo Žtaient pour moitiŽ liŽes ˆ un Žchec de l"Žradication, cette Žtude indique que l"Žradication seule est insuffisante chez les patients ˆ haut risque. En pratique, il est recommandŽ chez les patients traitŽs par AFD et ayant des antŽcŽdents ulcŽreux de traiter une Žventuelle infection ˆ H. pylori et de maintenir une gastroprotection par IPP pendant toute la durŽe du traitement antiagrŽgant. Les IPP permettent de limiter le risque digestif rŽsiduel, y compris celui liŽ ˆ un Žchec d"Žradication qui n"est pas rare en France du fait des rŽsistances. Faut-il Žtendre la recommandation d"Žradication aux malades H. pylori positif traitŽs par AFD et n"ayant pas d"antŽcŽdent ulcŽreux? La question est controversŽe. Toutefois, aucune Žtude ne dŽmontre le bŽnŽfice mŽdico-Žconomique d"une donc pas justifiŽ de proposer un dŽpistage et un traitement systŽmatiques de l"infection ˆ H. pylori chez les sujets sans facteur de risque traitŽs par AFD.

3. - Faut-il interrompre l"AFD en cas d"ulcère hémorragique?

tro-entŽrologues et cardiologues. Les rŽsultats prŽliminaires d"une Žtude randomisŽe comparant la poursuite de l"AFD ˆ son interruption chez des patients hospitalisŽs pour hŽmorra- gie ulcŽreuse ont ŽtŽ rapportŽs rŽcemment [14]. Tous les patients recevaient un traitement par IPPen plus d"une hŽmo-

POINTS FORTS

?La toxicité digestive de l"aspirine persiste aux doses anti- agrégantes les plus faibles, quelle que soit la présentation galénique, et ne s"épuise pas au fil du temps. ?Une gastro-protection par IPP est recommandée chez les patients à risque: antécédent ulcéreux compliqué ou non, association de l"aspirine à faible dose à un autre antithrom- botique, aux corticoïdes ou à un AINS sélectif ou non, âge supérieur à 70 ans. ?La recherche et le traitement d"une infection gastrique à Helicobacter pylori sont recommandés chez tous les patients ayant des antécédents d"ulcère ou d"ulcérations gastro-duodénales, mais ne dispensent pas d"un traitement complémentaire par IPP au long cours. ?Chez les patients ayant un passé ulcéreux compliqué, le clo- pidogrel expose à un risque élevé de récidive hémorra- gique, proche de celui de l"aspirine à faible dose. L"éradica- tion d"H. pylori et le traitement IPP au long cours sont indiqués quel que soit le traitement antiagrégant proposé.201510 5 0

Pourcentage

% UGD-érosions hémorragiques (12 mois) NS 3,8 % 1,8 %

Eradication

(n = 125)Oméprazole (n = 125)

Chan et al. 2001 [12]

20 15 10 5 0quotesdbs_dbs18.pdfusesText_24