Démarche clinique dans les maladies musculaires

• Cardiomyopathie et myopathie • Fatigabiblité musculaire , ptosis et Ophplégie dans une encéphalopathie • Anomalies mitochondriales sur BM –Ragged Red Fibers MELAS, MERRF, Polg –Déficit Complexe de la CR, coenzyme Q en spectro/polaro –Déplétion mt DNA

Myopathies - الموقع الأول للدراسة في

Antirétroviraux : myopathie mitochondriale Chloroquine et colchicine : myopathie déficitaire indolore B Myopathies endocriniennes Le traitement de l'endocrinopathie peut faire disparaître les symptômes musculaires Hyperthyroïdie : déficit proximal indolore des membres inférieurs avec CK normale ; myopathie oculaire basedowienne

Myopathies inflammatoires idiopathiques MII) Introduction

myopathie inflammatoire (polymyosite PM ou dermatomyosite DM), une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) plus constant, avec une incidence supérieure à 70 , une polyarthrite, un phénomène de Raynaud et une atteinte cutanée type hyperkératose fissuraire

Atteinte cardiaque dans les myopathies

La myopathie d’Emery-Dreifuss est une dystrophie beaucoup plus rare que le Steinert et que les myopathies de Duchenne et de Becker, débutant habituellement dans l’enfance Cette dystro-phie est aisément reconnaissable par sa formule clinique asso-ciant une cardiopathie et une atteinte musculaire peu déficitaire

Les maladies mitochondriales

• MELAS : Myopathie - encéphalopathie - acidose lactique-stroke like • Crises d’épilepsie • Retard de croissance • Vomissements et anorexie • Céphalées • Fatigabilité, faiblesse musculaire • Episodes de stroke-like, dégradation progressive • Surdité • Variabilité de l’atteinte intrafamiliale,

Stratégie diagnostique des maladies mitochondriales

Encéphalopathie précoce ± myopathie, cardiopathie, pathologie néonatale létale AR Complexe II SDHAF1 Leucoencéphalopathie AR Complexe III BCS1L TTC19 Encéphalopathie et tubulopathie, LS, GRACILE Ataxie cérébelleuse AR Complexe IV SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15, TACO1, LRPPRC, FASTKD2 LS Encéphalomyopathie néonatale ± hépatopathie,

déficience en glycogène phosphorylase kinase hépatique, un

Myopathie proximale ± cardiaque Infections respiratoires créatinine kinase Remplacement enzymatique Mortalité précoce si pas de traitement Gsd III (cori/ Forbes) Amylo-1,6-glucosidase (enzyme débranchante) (AGl) Autosomique récessif IIIa : atteinte muscle IIIb : atteinte foie Hépatomégalie évoluant en cirrhose Retard de croissance

L ataxie de Friedreich - Orphanet

2 nine) ou « triplet » GAA est répétée plusieurs fois, avec moins de 40 répétitions chez les personnes non malades L anomalie génétique responsable de l ataxie de Friedreich consiste

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Myopathies mitochondriales

Isabelle Desguerre

HQPROpUMQŃH j O·HIIRUP HP

myopathies métaboliques chez

O·HQIMQP

I Desguerre, P de Lonlay

CR Maladies Neuromusculaires

CR Maladies Métaboliques

Hôpital Necker Paris

Les symptômes

Fatigabilité permanente/variable

HQPROpUMQŃH j O·HIIRUP

intense ou modéré et durable

Notion de seuil

phénomène de second souffle

Douleurs musculaires

crampes impotence fonctionnelle

Rhabdomyolyse

Rhabdomyolyse aigue, récurrente

j O·HIIRUP fièvre stress infectieux jeun

Associée à

une myoglobinurie, corps cétoniques hyperlactatémie, hypoglycémie, acidose cytolyse hépatique

Examen clinique

Déficit musculaire permanent

Hypertrophie musculaire,

Amyotrophie proximale(LGMD),distale

Myotonie

Atteinte faciale

Ptosis, ophtalmoplégie

Cardiomyopathie

Atteinte respiratoire(diaphragme),

Hépatomégalie

50 Rhabdomyolyses

Acta Neurol Scandinavia 1998

22 rhabdomyolyses récidivantes

28 rhabdomyolyse isolées

28 % myopathies métaboliques identifiées

MELAS, PFK, PK, myophosphorylase

23% de myopathies autres

Becker, Myoshi,sarcoglycanopathie

7RXP Q·HVP SMV PpPMNROLTXH

Douleurs OLPLPMQP O·HIIRUP

des dystrophies musculaires (CK élevées) dystrophinopathie dysferlinopathie

Sarcoglycanopathie, FKRP

FSH des dystrophies myotoniques

Fatigabilité musculaire fluctuante

bloc neuromusculaire congénital

EMG et recherche de décrément

Channelopathie

Le visage

L'EMG

Dystrophinopathies

Acta Neuropathol 1997,94;48-53;

Neuromuscular disorders, 1993, 3(2):141-148

3OpQRP\SH G·LQPROpUMQŃH à l ·HIIRUP

Myoglobinurie paroxystique

CK augmentées au repos

Pas de déficit de la force musculaire

Intérêt de la biopsie musculaire

immunohistochimie et Western Blot lésions dystrophiques peuvent être minimes mutation à type de délétion ou duplication

Transmettrices symptomatiques

Age variable , atteinte asymétrique

CK un peu augmentées, fatigabilité

Cardiomyopathie 10 à 40 %

Phénomène de lyonnisation de l ·;

Mosaïcisme sur la biopsie de muscle

oxydation

Épisodes de myolyse

à l ·HIIRUP

lors des infections +/- myoglobinurie fatigabilité / douleurs à l ·HIIRUP

À CK au repos

Signes musculaires ++: CPT 2

Hypoglycémie, coeur, rétine

XQ ŃMV ŃOMVVLTXH"B

L., 26 ans

à 2 ans : hypoglycémies sans cétose, convulsions plusieurs épisodes de rhabdomyolyse cardiomyopathie dilatée rétinite pigmentaire Neuropathie périphérique axonale sensitivo-motrice

Déficit en LCHAD

3OXV PURPSHXU"B

R. 15 ans

3 épisodes de rhabdomyolyse (8, 12, 13 ans)

fatigabilité à l ·pŃULPXUH

À CK au repos : 2100

Neuropathie sensitivomotrice axonale sévère (Mb inférieurs, mains) à début précoce : marche dandinante / ¾VCN à 3 ans

Rétine normale

Déficit en enzyme trifonctionnelle

Ibdah, Tein, Dionisi-Vici 1998, Mutations dans l ·H[RQ E GH OM VRXV-XQLPp Ĵ de la TFP.

Rhabdomyolyses (n=170).

CK>10000 U/L (n=124; 95 enfants; 29 adultes)

(76<6y)

CK < 10000 U/L (n=46, enfant)

Age < 6ans : n=112; Age > 6ans n=58

Intolerance a O·HIIRUP sans rhabdomyolyse

n=30, 20/30 enfants < 6y

CK<500

Exclusion: beta-oxydation. Dystrophies musculaires

Etude de Necker:200 patients

(P de Lonlay)

LPIN1 , LPIN2, LPIN3 gènes

(cDNA + introns-exons boundaries + long range PCR).

35 patients (28 families): 2 mutations dans LPIN1 gene

Age de 22 mois ²46 ans

35/35: rhabdomyolyses sévères (CK above 10,000 U/L)

33/35: premier épisode avant 6 ans, (âge médian 30 months)

46% CK > 10,000 U/L, age < 6 ans

Pas de LPIN1 mutations

Myolyse modérée (CK < 10,000 U/L, n=46),

Douleurs musculaires à O·HIIRUP sans myolyse (30 patients) Trigger? fièvre et infections +++, effort, anesthésie, jeun".

Résultats

Décès

11 patients,

Hyperkaliemie, troubles du rythme cardiaque.

Cardiomyopathie dilatée :3 patients

Coeur a) (HES): mediomural infiltrat graisseux. b) (Rouge Sirius) adipocytes et fibrose Liver c): (HES) vacuoles. d) (Oil Red O): vacuoles graisseuses.

Déficit en maltase acide

formes tardives ,Brain 2005

54 patients

28 ans +/-14 ans

D8 GHV V\PSP{PHV GXUMQP O·HQIMQŃH !DMQV

fatigabilité 76% douleur à l ·HIIRUP 46

Bilan à la phase aigue

CK, transaminases, NH4+

iono sang, glycémie lactates, pyruvates myoglobinurie, corps cétoniques carnitine totale et estérifiée profil des acylcarnitines CAO

Echographie cardiaque

Bilan à distance

CK, points redox

au repos après un repas j O·HIIRUP " profil des acylcarnitines, carnitine L et E, CAO enzymes glycolyse distale maltase acide

Examens plus spécialisés

Quelle hiérarchie?

Épreuve d ·HIIRUP PpPMNROLTXH

VO2 max

lactates et CK, NH4+, PH SRM d ·HIIRUP 3ORVSORUH 3URPRQ

13Cglucose

Etude de la béta-oxydation sur

lymphocytes et fibroblastes

Mutations LPN1 si rhabdomyolyse+++

Les myopathies mitochondriales: de

quoi parle-t-on?

Tableau myopathique isolé rare

Cardiomyopathie et myopathie

Fatigabiblité musculaire , ptosis et

Ophplégie dans une encéphalopathie

Anomalies mitochondriales sur BM

5MJJHG 5HG )LNHUV 0(I$6 0(55) 3ROJ"B

Déficit Complexe de la CR, coenzyme Q en

spectro/polaro

Déplétion mt DNA

Biopsie musculaire est²elle un examen clé?

Métabolique

RRF, Surcharge lipidique ou glycogène

SDH, COX, myophosphorylase

Activité de la chaine respiratoire

Structurelle

Immunohistochimie, Western Blot

Inflammatoire

Dystrophie, fibrose, macrophages

MAC, HLA, vaisseaux

faux positif (FSH, dysferline"BB

Red oil

RRF COX

SDH/COX

Famille 1, Khalid

Deuxième enfant fratrie de trois

Parents marocains cousins germains

PN 4100 PC 37

marche 16 mois, 4 pattes =0 chutes à 2 ans, fatigabilité+++

Cassure courbe SP - 2DS vers 18 mois

bronchites fréquentes++

Examen clinique 3 ans

Gowers++

marche dandinante déficit moteur axial et périphérique amyotrophie distale, aspect longiligne ptosis-0, OPHplégie=0, discrète amimie bas du visage, mâche, croque langage fluide Bilan

Échographie cardiaque et holter N

FO N, IRM cérébrale N

Pas de surdité

Points redox N, CK 2N

CAA, CAO N

carnitine L et E normale

Elastase dans les selles et lipase N

Résultats

Dépletion GH O·$G1 PLPRŃORQGULMO 10

Mutation homozygote TK2

Evolution sévère

Insuffisance respiratoire par

paralysie diaphragmatique trachéotomie et ventilation 24h/24H

6 MQV SOXV PMUG"

Quadriplégie flasque avec

ophtalmoplégie

1 V±XU

Marche 15 mois

Déficit des racines à 2ans

Perte de la station assise à 3ans

Famille 2

2 V±XUV GH 8 HP 10 MQV

Tableau de myopathie congénitale

Marche à 2 ans

Déficit axial et proximal modéré

Atteinte faciale+++

Toux faible

Infection respiratoire récidivantes

CK 2N

Diagnostic sur BM

Ragged red fibers+++

Mutation TK 2

Double hétérozygotie

Syndrôme restrictif aux EFR

CV 50%

Fonction diaphragmatique altérée

Dépletion de l ·$G1PP HP

TK2 (Di Mauro Arch Neurol 2003

3 enfants

marche 12-14 mois

18 mois: chutes, infections

respiratoires ataxie=0, marche dandinante

CK 2 à 4N; lactates N

Biopsie: RRF++; Cox - 60%

déplétion Mt DNA et CI et CIII bas

C-T228 exon 5

2 V±XUV 7.2

Oldfors Neuromuscular Disorders 2005

Cas 1 hypotonie dès 6 mois et infections respiratoires langage N

CK 5N, LDH 6N, EMG N

décès 18 mois Cas 2 hypotonie à 12 mois, perte station assise 24 mois infections respiratoires , décès 2 ans

CK 2N, LDH 4N, lactates 3,2 mmoles/l

VŃMQQHU 1 (0* 1 ((* 1 pŃOR Ń±XU 1

Adult cases of mitochondrial DNA

depletion due to TK2 defect: an expanding spectrum. (A Behin, Neurology 2012) generalized muscle weakness predominating on axial and proximal muscles affecting facial, ocular, and respiratory muscles

Progressive and moderate pattern

RRF

Milder Mt DNA depletion

Résultats et littérature

Muscle

RRF + fibres cox - 30% mitochondries AN en ME déplétion Mt DNA profonde 10%

C191T codon 64, exon 3

20 patients décrits

myopathie précoce, décès par I Respiratoire

1 cas réversible de 14 ans (Neurology 2003)

4 TK2 myopathie mais 1avec corne ant

(Neurology 2002)

Novel CHKB mutation expands the megaconial

muscular dystrophy phenotype.

Cabrera-Serrano M Muscle Nerve. 2014 Aug

The patient presented with limb girdle

weakness and hypotonia from birth with mental retardation, and experienced sudden and transient deteriorations of muscle strength with acute intercurrent illnesses

Mitochondrial myopathy with dystrophic

features due to a novel mutation in the

MTTM gene. Peverelli L , 2014

A case of 3243A>G mutation in mtDNA

presenting as apparently idiopathic hyperCKemia. Rubegni A. .Neuromuscul Disord.

2014 Feb

Episodic weakness due to mitochondrial

DNA MT-ATP6/8 mutations. Auré K(1)

Neurology 2013,

A novel de novo mutation of the

mitochondrial tRNAlys gene mt.8340G>a associated with pure myopathy. Jeppesen

TD Neurology 2014

myopathy associated with a novel de novo mtDNA mutation, mt.8340G>A, which was heteroplasmic in muscle (53%), blood, urine and mouth epithelial cells (<7%). muscle biopsy revealed ragged red fibres (10%), no COX negative fibres, and many fibres with central nuclei (30%),

Atteinte myopathique peu signalée

Ataxie majorée par la faiblesse

musculaire

CPK peuvent être augmenté (3N)

Rôle du coenzyme Q sur le muscle ?

Cardiomyopathie 25/29

Cataracte 28/29

Acidose lactique 20/27

2 formes différentes: néonatal et plus

tardive

Atteinte myopathique 8/23

The expanding phenotype of mitochondrial

myopathy. DiMauro S 2005 mutations in protein encoding genes of mtDNA in causing isolated myopathies has been confirmed. mutations in tRNA genes of mtDNA can cause predominantly myopathic syndromes and - contrary to conventional wisdom - these mutations can be homoplasmic.

Conclusion

CK élevées permanentes et symptômes

musculaires à l ·HIIRUP ŃMUGLRP\RSMPOLH maltase acide, bétaox, mitochondriopathie

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