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Aug 12, 2016 · 1212 CVJ / VOL 57 / DECEMBER 2016 The Canadian Veterinary Journal La Revue vétérinaire canadienne 339 rue Booth Street Ottawa, Ontario K1R 7K1

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EN MEDECINE VETERINAIRE Introduction On désigne sous le nom d’antiseptiques et désinfectants des substances sans parenté structurale sur le plan chimique et qui possèdent en commun les propriétés biologiques suivantes : Ils inhibent ou détruisent des micro-organismes, principalement des

LES CORTICOÏDES EN MEDECINE VETERINAIRE

EN MEDECINE VETERINAIRE INTRODUCTION PREMIERE PARTIE PHARMACIE CHIMIQUE DES CORTICOÏDES 1 Structure chimique et classification 7 1 1 Corticoïdes naturels 8 1 2 Corticoïdes artificiels 9 2 Origine et préparation 10 2 1 Origine 11 2 1 1

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1

ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE

SIDI THABET

Année 2015-2016

EN MEDECINE VETERINAIRE

PHARMACIE & TOXICOLOGIE

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF

Dr Jamel BELGUITH

Dr Rim Hadiji

2

LES CORTICOIDES

EN MEDECINE VETERINAIRE

INTRODUCTION

PREMIERE PARTIE

1. Structure chimique et classification 7

1.1. Corticoïdes naturels 8

1.2. Corticoïdes artificiels 9

2. Origine et préparation 10

2.1. Origine 11

2.1.1. Rappel anatomo-physiologique 11

2.1.2. Biosynthèse des glucocorticoïdes 11

2.2. Préparation 14

3. Propriétés physiques et chimiques 18

3.1. Propriétés physiques 18

a. Caractères organoleptiques 18 b. Solubilité 18 c. Action sur la lumière polarisée 18 e. Fluorescence 18

3.2. Propriétés chimiques 18

3.2.1. Propriétés communes 18

3.2.2. Propriétés particulières 20

DEUXIEME PARTIE

1. Pharmacocinétique 22

1.1. Résorption 22

1.2. Distribution 23

1.3. Biotransformations 24

1.4. Elimination 25

2. Activité pharmacologique 27

2.1. Effet anti-inflammatoire 29

2.1.2. La réaction inflammatoire 34

2.1.3. Effets anti-inflammatoire et anti-allergique 36

2.2. Autres effets biologiques 37

a. Rétroaction hypophysaire 37 b. Effets métaboliques 37

3. Toxicité et effets secondaires 40

3.1. Action pro-infectieuse et immunodépressive 40

3.2. Accidents digestifs 41

3.3. Troubles liés aux effets métaboliques 41

a. Action anti-corticotrope 41 b. Risque diabétogène 41 3 c. Atteinte musculaire 42 d. Métabolisme lipidique 42

3.4. Autres effets secondaires 42

a. Effet sur le métabolisme phospho-calcique 42 b. Effet sur le système nerveux central 43 c. effet sur le sang et la moelle osseuse 43 d. Effet cardiovasculaires et respiratoires 43 e. Chute de la lactation et de la production de laine 43 f. Avortements 43 h. Syndrome de cushing iatrogène 44

TROISIEME PARTIE

ETUDE THERAPEUTIQUE

1. Indications 45

1.1. Traitement des états inflammatoires 45

1.2. Traitement des états allergiques 46

1.3. Traitement des états de choc 47

1.4. Traitement de désordres métaboliques 47

1.5. En thérapeutique substitutive 47

1.7. Immunosuppression 48

1.8. Cancérothérapie 48

2. Contre-indications 49

3.2 Le choix du corticoïde 50

3.3. Protection contre les effets secondaires 50

3.4. Respect des contre-indications 51

3.5. Surveillance régulière des animaux traités 51

3.6. Traitements synergiques 51

4. Formes pharmaceutiques,

4.1. Formes pharmaceutiques 51

4.3. Principes de posologie 53

4.4. Associations 53

CONCLUSION

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

4

LISTE DES ABREVIATIONS

AINS Anti-inflammatoires non stéroïdiens

ACTH L'hormone adrénocorticotrophine

NADPH Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate

CRF Cortisol Releasing Factor

F Fluor

UV Ultra-violet

nm Nanomètre

HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance

CCM Chromatographie en couche mince

H2SO4 Acide sulfurique

IM Voie Intramusculaire

IV Voie intraveineuse

CBG Corticosteroid binding globulin

Vd Volume de distribution

LMR Limites maximales de résidus

ppb Partie par billion

ADN L'acide désoxyribonucléique

HSP Heat shock protein

kDa Kilo Daltons

PNN Polynucléaires neutrophiles

LT Leucotriènes

PG Prostaglandines

IL Interleukines

IFN Interféron

Thp T helper précursors

TGF-ǃ Transforming Growth Factor ǃ

PLA2 Phospholipase A2

COX Cyclo-oxygénases

TNF Tumor Necrosis Factor

iNOS La NO synthase inductiblekg

AIS Anti-inflammatoires stéroïdiens

MAI Maladies auto-immunes

Vit Vitamine

SC Sous-cutanée

5

Introduction

Définition

Les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes ou glucocorticoïdes) constituent la corticosurrénale, soit obtenues par semi-synthèse voire par synthèse totale. Ils se caractérisent sur le plan chimique par leurs structures stéroïdique et sur le plan pharmacologique par des propriétés essentiellement anti inflammatoires

Importance

Les corticoïdes sont particulièrement importants sur le plan thérapeutique, ils forment la classe des anti-inflammatoires stéroïdiens par opposition aux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ils sont largement utilisés tant en Cependant, ces composés sont loin d'être inoffensifs et sont à l'origine de nombreux effets secondaires.

Historique

Les corticoïdes sont des médicaments dont la découverte a bouleversé le traitement de certaines maladies. montra leur efficacité thérapeutique. maladie dégénérative des glandes surrénales due à un déficit en corticoïdes,

Photo 1a : Thomas ADDISON (1793-1860)

6 contraire à une hypersécrétion de corticoïdes : la maladie de CUSHING.

Photo 1b : Williams Harvey CUSHING (1869 - 1939)

En 1856, DEOWN grâce à des expériences de surrénalectomie démontre le caractère vital de la glande surrénale, d'où la notion d'hormone. C'est aux Etats Unis, en 1933, qu'une équipe de chimistes parvient à isoler à partir d'extraits de glandes surrénales animales plusieurs hormones parmi lesquelles figure le cortisol. Pour la première fois une patiente souffrant de polyarthrite rhumatoïde est traitée par cette hormone et l'amélioration est spectaculaire. En 1936, KENDALL, isole une demi douzaine de stéroïdes (les composés A à F) et identifie la cortisone au composé E. En 1944, SARETT réalise la synthèse de la cortisone. En 1950, TISHLER réalise la synthèse du composé F ou hydrocortisone = cortisol. Au cours des années 1950, les indications de la corticothérapie (traitement par corticoïdes) sont élargies. Ce traitement n'est plus exclusivement réservé aux patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde mais commence à être prescrit pour de nombreuses autres pathologies avec succès. D'ailleurs, c'est également à cette année que la première utilisation expérimentale de corticoïdes en

médecine vétérinaire fût réalisée notamment pour le traitement de l'acétonémie

de la vache laitière. En 1953, commence la corticothérapie vétérinaire. Enfin, en 1969, les corticoïdes sont utilisés pour la première fois dans la parturition chez la vache. 7

PREMIERE PARTIE

PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure chimique et classification

Les anti-inflammatoires stéroïdiens, corticoïdes ou corticostéroïdes, comme tous les stéroïdes dérivent d'un noyau polycyclique saturé de formule générale

C17H28 : le noyau stérane.

Le noyau stérane est formé de 4 cycles A, B, C et D. Les cycles A, B et C sont hexagonaux, le cycle D est pentagonal. Les atomes de carbones non communs de ce cycle sont numérotés de 1 à 17 [Figure 1].

Figure 1 : Noyau stérane [36].

Tous les stéroïdes possèdent un groupement méthyle fixé sur le carbone C13. Les corticoïdes possèdent en outre un second groupement méthyle sur le 10ème atome de carbone et une chaine éthyle portée par le carbone C17. Les atomes de carbone des groupements méthyles portent respectivement les n° 18 pour le carbone porté par C13 et 19 pour le carbone porté par C10. Les carbones de la chaine éthyle portent les n ° 20 et 21. On obtient ainsi une structure de base à 21 atomes de carbone commune à toutes les hormones de la corticosurrénale appelée noyau prégnane [Figure 2]. Le noyau prégnane possède plusieurs carbones asymétriques C5, C7, C9, C10,

C13, C14 et C17.

Les corticoïdes sont des composés de structure à 21 atomes de carbone dérivant du noyau prégnane. 8

Figure 2 : Noyau prégnane [40].

Ils se caractérisent par la présence sur ce noyau prégnane : primaire sur le carbone C21. carbones C11 et C17 de fonctions oxygénées cétoniques ou alcooliques. Selon leur origine, les corticoïdes sont classés en 2 groupes : les corticoïdes naturels et les corticoïdes artificiels.

1.1. Corticoïdes naturels

Les principaux corticoïdes naturels sont le cortisol et la cortisone. hydrocortisone [Figure 3]. Figure 3 : Structure du cortisol (=hydrocortisone) [20]. déshydrogénation sur le carbone C11. 18 19 10 13 20 21 11 14 17 9 7 5 9 laquelle certains auteurs rattachent leur activité biologique, on désigne ces composés sous le nom de 11 oxy-stéroïdes.

Figure 4 : Structure de la cortisone [19].

1.2. Corticoïdes artificiels

Les composés artificiels sont obtenus après des modifications structurales mineures des composés naturels, notamment : - Une double liaison supplémentaire entre les carbones C1 et C2

SUHGQLVRQH SUHGQLVRORQH"

- Une fluoration en C6 ou C9, ou une méthylation en C6 - Des méthylations ou hydroxylations en C16 On obtient ainsi plusieurs types de dérivés artificiels, dont :

ƒ Prednisone et prednisolone

La Prednisone et prednisolone diffèrent respectivement de la cortisone et

C1 et C2 [5].

ƒ Méthylprednisolone

méthyle sur le carbone C6, par rapport à la prednisolone dont elle dérive.

ƒ Fludrocortisone

fluor en position Į sur C9.

ƒ Triamcinolone

ƒ Dexaméthasone

11 10

ƒ ǃ méthasone

Elle ne diffère de la dexaméthasone que par la position du groupement méthyle, qui est en poVLPLRQ 16 ǃ MX OLHX GH 16 Į. La figure 5 montre la filiation des corticoïdes naturels et artificiels. Il est les glucocorticoïdes fluorés et les glucocorticoïdes non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques sont différents. Figure 5 : Filiation des corticoïdes naturels et artificiels [7]. préparation de ces composés.

2. Origine et préparation

surrénales, les corticoïdes artificiels sont obtenus par des modifications structurales mineures des composés naturels.

Corticoïdes fluorés

11

2.1. Origine

physiologique sur les glandes surrénales est nécessaire.

2.1.1. Rappel anatomo-physiologique

Les glandes surrénales sont de petites glandes paires, situées au pôle supérieure des reins, elles sont richement vascularisées et innervées, formées et la médulla (= médullosurrénale) [2]. La corticosurrénale représente chez les mammifères les 4/5ème de la glande surrénale. Elle occupe une position superficielle. Elle est de structure hétérogène dans laquelle on distingue 3 parties [Figure 6] : ƒ En partie périphérique : la zone glomérulée, lieu de la biosynthèse de divers stéroïdes sexuels. ƒ En partie intermédiaire : la zone fasciculée, lieu de la biosynthèse des glucocorticoïdes naturels. ƒ En partie profonde en contact de la médullo-surrénale, on trouve la zone réticulée spécialisée dans la biosynthèse des minéralo-corticoïdes. Figure 6 : Coupe schématique de la glande surrénale [25]. La médulla est le lieu de la biosynthèse des catécholamines (adrénaline et noradrénaline).

2.1.2. Biosynthèse des glucocorticoïdes

La biosynthèse des corticoïdes naturels se fait dans la zone fasciculée de la corticosurrénale. Le cortisol, glucocorticoïde endogène de référence, est produit par les cellules de la zone fasciculée de la corticosurrénale à partir du cholestérol sanguin.

Zone Fasciculée

12 latérale sur le carbone C17, celui-ci provient soit de la synthèse hépatique soit de la résorption intestinale du cholestérol alimentaire [Figure 7].

Figure 7 : Structure du cholestérol [40].

Les étapes de la biosynthèse des corticostéroïdes sont dominées par des hydroxylations faisant intervenir des hydroxylases (enzymes qui entrainent la Les étapes de la biosynthèse des corticostéroïdes peuvent être schématiquement divisées en 3 voies : Une voie dite commune qui entraine à partir du cholestérol la formation de la progestérone et deux voies spécifiques qui entrainent la formation de cortisol et de corticostérone.

ƒ Voie commune

La première étape de la voie commune entraine la rupture de la chaine latérale pour donner la delta 5 pregnénolone. Elle nécessite une double hydroxylation surrénalienne qui est charger de la coupure C21-C22. Cette coupure est activée par le Mg++ et une hormone polypeptidique, l'hormone corticotrope ou adrénocorticotrophine (ACTH), sécrétée par les cellules basophiles du lobe antérieur de l'hypophyse. isomérase qui fait basculer la double liaison C5-C6 vers C4-C5, et une déshydrogénase qui transforme le groupement hydroxyle porté par le carbone C3 en fonction cétone. On obtient la progestérone (hormone sexuelle femelle) [Figure 8]. 27
A 17 13 Figure 8 : Les étapes de la synthèse de la progestérone [3].quotesdbs_dbs4.pdfusesText_7