[PDF] PHARMACOLOGIE n°8 Récepteurs des médicaments et action

CHAP 1: CIBLES DES MEDICAMENTS

ep/biologie moleculaire/chap 1 : cibles des medicaments page 2 observer sa liaison à d’autres cibles et en conséquence d’autres effets qui peuvent être des effets secondaires, effets indésirables ou des effets toxiques

Les cibles des médicaments - f-mriorg

* Cible totalement inconnue * Cible(s) connues mais ne rendant pas compte des effets Paracétamol: antalgique, antipyrétique Anti-épileptiques Extérieur Intérieur K+ Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture des amines biogènes: -NET (noradrénaline): sibutramine -SERT (sérotonine): fluoxétine -DAT (dopamine): cocaïne NT

Cours 2 : Les cibles des médicaments

c) Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles moléculaires Selon la répartition des cibles des médicaments, les ligands des récepteurs couplés aux protéines G représentent 25 des cibles moléculaires Une grande part des médicaments sont donc développés contre ces protéines

Les cibles moléculaires des médicaments et mécanismes d

des résidus tyrosyl) et phosphorylation des autres protéines cytosolique On trouve dans cette famille : le récepteur de l’insuline (constitué de 2 sous-unités α extracellulaires fixant l’insuline et 2 sous- unité ß intracellulaires à activité tyrosyl-kinase) ; et les récepteurs des facteurs de croissance

Pharmacodynamie Cibles des médicaments

Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Activation des récepteur beta cardiaque Ouverture des canaux calciques voltages dépendants (VOC) => le Ca++ augmente dans les fibres musculaires cardiaques, interaction entre l'actine et la myosine

Fiche du cours 2 UE3 : Les cibles des médicaments

→ La liaison du médicament modifie les propriétés de la cible, ce qui conduit à une réponse de la cellule Ceci est à l’origine des effets bénéfiques et indésirables d’un médicament Les protéines sont la cible de nombreux médocs – interaction avec des protéines régulatrices : Répartition des médicaments en fonction de leurs

une conception de médicaments basée sur la cible

composés actifs contre une nouvelle cible biologique, l’enzyme lysyl-tRNA synthétase de Plasmodium falciparum (PfKRS1) Au début du développement des médicaments antipaludiques, les scientifiques utilisaient des tests validés pour deux types de criblage : phénotypique ou basé sur la cible

PHARMACOLOGIE n°8 Récepteurs des médicaments et action

des médiateurs (45 des cibles actuelles) et les enzymes (28 ) Les canaux ioniques (5 ) et les récepteurs nucléaires (2 ) sont d’autres cibles potentielles des médicaments Le gros de l’activité des médicaments porte donc sur les activités enzymatiques ou des interactions avec des récepteurs de membrane

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Lundi 13 décembre 2010

10h30-12h30

Pharmacologie n°8

Pr F. CALVO

Ronéotypeuse : Caroline NGHIEM

Ronéolecteur : Mathurin MAILLET

PHARMACOLOGIE n°8

Récepteurs des médicaments et action

pharmacologique

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Sommaire

I- Généralités

1) Les médicaments

2) Les protéines sont la cible de nombreux médicaments

3) a. Les médicaments de substitution b. endogène c. Les médicaments interagissant avec les cibles de substances endogènes II- Les médicaments interagissant avec des canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique

1) Rappels

2) Les récepteurs de type canal ionique : e

3) Exemples pharmacologiques

a. lzheimer b. Les anesthésiques locaux III- Les récepteurs couplés à des protéines G

1) Structure et différents types de protéines G

2) Exemples : épinéphrine et dopamine

3) La morphine et les récepteurs opiacés

IV- Les récepteurs liés à des enzymes

1) Les récepteurs à médiation enzymatique

2)

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a. Des effets nucléaires mais pas que b. Structure et synthèse c. d. Ses effets biologiques e. Pathologie : le diabète f. g. Surveillance du traitement insulinique

3) Le réc

4) a. Les anticorps monoclonaux b. Petites molécules Tyrosine Kinase Inhibitors

V- Les récepteurs nucléaires

1) Structure et mode

2)

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I- Généralités

1) Les médicaments

Un médicament est une substance administrée pour corriger, modifier ou restaurer moléculequi interagit avec une cible -à-dire avec un récepteur biologique quelle que soit sa nature. Ces interactions supposent une reconnaissance (ou affinité) mutuelle des deux partenaires (ligand et récepteur). La liaison du médicament modifie les propriétés de la cible, ce qui conduit à une réponse de la cellule Dans le Vidal, on compte environ 3000 substances utilisées comme médicaments mais uniquement 500 cibles. Donc en moyenne, 6 médicaments ciblent une seule cible dans la pharmacopée. On peut mettre cela en parallèle avec le nombre estimé

400 000. Or

dans le développement thérapeutique. Les deux classes de cibles les plus importantes sont les récepteurs membranaires des médiateurs (45% des cibles actuelles) et les enzymes (28%). Les canaux ioniques (5%) et les récepteurs nucléaires ntielles des médicaments. enzymatiques ou des interactions avec des récepteurs de membrane. - Les hypocholestérolémiants inhiben biosynthèse du cholestérol) - Les anti-inflammatoires -oxygenase (enzyme - Les anticoagulants bloquent le cycle -réduction de la vitamine K - Les anti-hypertenseurs (un des premiers médicaments identifiés à partir de la vasoconstriction) - Les chimiothérapies sont des anti-mitotiques qui bloquent un certain nombre réplication ou la transcription

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- Les antidépresseurs inhibent le recaptage de la sérotonine

2) Les protéines sont la cible de nombreux médicaments

-La connaissance du génome : On estime que chaque cellule est en mesure de faire exprimer environ 25 000 à 30 000 gènes. Ces gènes sont transcrits en ARN donc cela correspond à priori à 25 000 familles de protéines. Or il y a du splicing alternatif au cours de la transcription. Donc on aura bien plus de protéines que de gènes. -Le décryptage du protéome fabriquer 200 à 400 - : Donc on pourrait déficiente. On considère que les médicaments agissent par interaction avec 4 types de protéines régulatrices : -Enzymes -oxygenase) -Protéines de transport (par exemple le Prozac est un antidépresseur qui inhibe le transporteur de la sérotonine) -Protéines des canaux ioniques (par exemple les anesthésiques locaux inhibent les canaux Na) -Protéines récepteurs (par exemple le Zirtec est un antiallergique qui bloque le récepteur Il existe 4 types de récepteurs des médicaments : - Les récepteurs nucléaires sont des récepteurs intracellulaires qui régulent directement la transcription génique. Se liant au récepteur, les hormones stéroïdes sont transloquées au noyau et régulent la transcription. - Les récepteurs canaux ioniques sont des récepteurs de membrane associés à un canal ionique. Ex neuromusculaire. - Les récepteurs couplés aux protéines G sont des récepteurs membranaires. Après dissociation de la protéine G, il y a libération ou activation de 2nds messagers dans la cellule, qui va aboutir à des effets biologiques avec activation de signaux de

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transduction. Des hormones peptidiques et plusieurs neurotransmetteurs utilisent cette signalisation (ex de la morphine). - Les récepteurs Tyrosine Kinase (TK) sont aussi des récepteurs membranaires. Ils contiennent une activité enzymatique intrinsèque dans leur domaine intracellulaire. une cascade de phosphoryla Types de récepteurs membranaires et nucléaires impliqués dans la réponse aux médicaments :

On retrouve donc sur le schéma :

- Les récepteurs type canaux ioniques : récepteurs avec un canal soit ouvert, soit naturel dans la cellule. - Les récepteurs de type enzymatique liés à une activité kinase. - Les récepteurs à 7 domaines transmembranaires (TM) couplés aux protéines G dont la cascade de signalisation aboutit à une transduction des signaux, notamment de phosphorylation qui interviennent dans la régulation de la synthèse des protéines. - Les récepteurs nucléaires qui lient en particulier les stéroïdes.

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3) a. Les médicaments de substitution éfaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L dopa) dans la maladie de Parkinson, facteurs de coagulation VIII ou IX (hémophilie A : déficit en facteur VIII et hémophilie B : déficit en facteur IX). : vitamine D (rachitisme cutanée de la vit D par les rayons UV), vitamine B12 (anémie de Biermer : défaut de gique de synthèse quotesdbs_dbs16.pdfusesText_22