[PDF] Etude des effets des radionucléides (uranium et césium 137) sur le

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Université Blaise Pascal

N°D.U.

Institut de

Radioprotection et de

Sureté Nucléaire

Université d'Auvergne

Année 2007

ECOLE DOCTORALE

DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

N°d'ordre

THESE

Pour obtenir le grade de

Docteur d'université

Spécialité Physiologie et Génétique

(Radiotoxicologie)

Présentée par

Emilie TISSANDIE

Soutenue le 8 Novembre 2007

ETUDE DES EFFETS DES RADIONUCLEIDES (URANIUM ET

CESIUM 137) SUR LE METABOLISME DE LA VITAMINE D

CHEZ LE RAT

Devant le jury composé de :

Pr. Laurent MOREL, Université Clermont-Ferrand II Président Dr. Michèle GARABEDIAN, INSERM U561, Paris Rapporteur Dr. Patrick MAUREL, INSERM U632, Montpellier Rapporteur Pr. Jean-Marc A. LOBACCARO, Université Clermont-Ferrand II Examinateur Dr. Maâmar SOUIDI, IRSN, directeur de thèse Examinateur

L'uranium et le césium 137 (

137
Cs) sont des radionucléides qui se retrouvent dans l'environnement

du fait de leur présence naturelle et/ou accidentelle. Par conséquent, certaines populations humaines peuvent

être exposées à ces radioéléments principalement par ingestion chronique. La toxicité chimique et/ou

radiologique de l'uranium et du 137
Cs a été démontrée au niveau du foie, du rein et du cerveau qui sont les

organes clés du métabolisme de la vitamine D. De plus, des modifications de l'homéostasie osseuse et

phosphocalcique ont été rapportées suite à une contamination aiguë ou chronique à l'uranium ou au 137 Cs.

Cependant les effets de ces deux radionucléides sur le métabolisme de la vitamine D, hormone essentielle au

maintien minéral de l'organisme, ne sont pas connus. Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer in vivo les

effets de l'uranium appauvri (UA) ou enrichi (UE) et du 137
Cs sur le métabolisme de la vitamine D au niveau du

foie, du rein et du système nerveux central. Un modèle animal expérimental, a été utilisé pour la première

fois pour montrer qu'une exposition chronique à de faibles doses d'UA ou de 137

Cs diminue le taux de vitamine

D active (1,25(OH)2

D 3 ) et entraine des modifications moléculaires des enzymes de types cytochromes P450

(CYPs) impliqués dans ce métabolisme et des récepteurs nucléaires associés. Nous avons démontré qu'une

contamination à l'UA et à l'UE affectent de la même manière l'expression de VDR (vitamin D receptor) et de

RXRŞ (retinoic X receptor alpha) et par conséquent peuvent moduler l'expression des gènes cibles de la

vitamine D impliqués dans le transport du calcium au niveau rénal. Ces résultats suggèrent que ces effets sont

dus à la toxicité chimique de l'uranium. A l'inverse, les principales cibles moléculaires du 137

Cs sont les CYPs

qui sont impliquées dans la biosynthèse de la vitamine D (CYP2R1, CYP27B1) au niveau du foie et du système

nerveux central. Chez ce modèle adulte, ces perturbations ne sont pas associées à un dérèglement de

l'homéostasie minérale. En revanche l'exposition chronique au 137

Cs durant la période de développement post-

natal affecte non seulement le métabolisme de la vitamine D mais également l'homéostasie osseuse et

phosphocalcique. Ces résultats suggèrent une susceptibilité accrue des enfants face à la contamination au 137

Cs, par rapport aux adultes.

Mots clefs : vitamine D, uranium, césium 137, cytochromes P450, VDR, contamination chronique

Uranium and Cesium 137 (

137
Cs) are both radionuclides found in the environment as a result of

their accidental dispersion and/or natural presence. Consequently, some human populations are exposed to

these radioelements mainly through chronic ingestion. Chemical and/or radiological toxicity of uranium and

137
Cs has been reported in kidney, liver and brain that play key-roles in vitamin D metabolism. Beside,

alterations of both bone and phospho-calcium homeostasis have been reported after an acute or chronic

contamination with uranium or 137 Cs. However, vitamin D, the major regulator of mineral homeostasis has

never been studied up to now. The aim of this work was to investigate in vivo the effects of depleted (DU) or

enriched uranium (EU) and of 137

Cs on vitamin D

3 biosynthetic pathway in liver, kidney and brain. An experimental animal model was used for the first time to demonstrate that chronic exposure with environmental doses of 137
Cs and uranium could decrease the vitamin D active form level (1,25(OH)2 D 3 ) and lead to molecular modifications of cytochromes P450 (CYPs) enzymes involved in this metabolism and

associated nuclear receptors. We demonstrated that both UA and UE contamination affected VDR (vitamin D

receptor) and RXRŞ (retinoid X receptor alpha) expression, and consequently could modulate the expression of

vitamin D target genes involved in calcium homeostasis in kidney. These results suggest that these effects

could be due to the chemical toxicity of uranium. On the contrary, the main molecular targets of 137

Cs are

CYPs involved in Vitamin D

3 biosynthesis (CYP2R1, CYP27B1) in liver and brain. In this adult rat model such

perturbations were not associated with a dysregulation of mineral homeostasis. Conversely, chronic exposure

with 137
Cs during postnatal development induce alterations of vitamin D metabolism associated with

modifications of bone and phospho-calcium homeostasis, suggesting a greater susceptibility of the growing

organism to 137

Cs contamination compared to adult.

Key words : vitamin D, uranium, cesium 137, cytochromes P450, VDR, chronic contamination

Remerciements

Je remercie sincèrement chacun des membres du jury pour avoir accepté d'évaluer mon travail de thèse : - Le Professeur Laurent Morel en tant président du jury, - Les Docteurs Michèle Garabédian et Patrick Maurel en tant que rapporteurs. Je tiens à remercier tout particulièrement le Docteur Maâmar Souidi de m'avoir choisie pour réaliser cette thèse et de m'avoir guidée tout au long de ce travail. Je le remercie pour son attention permanente, son optimisme et son enthousiasme contagieux qui m'ont permis de réaliser cette thèse dans les meilleures conditions. Je souhaiterais exprimer toute ma gratitude au Professeur Jean-Marc Lobaccaro pour son soutien et son aide précieuse.

Je remercie les Docteurs Patr

ick Gourmelon, Jocelyne Aigueperse et Philippe Voisin de m'avoir accueillie au sein du Service de Radiobiologie, ainsi que le Docteur François

Paquet pour son accueil au sein du LRTOX.

Je remercie le Docteur Yann Guéguen pour son soutien constant et ses précieux conseils tout au long de ces trois années de thèse. J'adresse un grand merci à Line Grandcolas et Hanaâ Berradi pour leur aide technique et scientifique, pour leur bonne humeur quotidienne et pour les très nombreuses pauses café passées en leur compagnie. Je tiens également à remercier l'ensemble du LRTOX et des laboratoires voisins, en particulier Stéphane Grison, Isabelle Dublineau, Philippe Lestaevel, Jean-Marc Bertho, Christine Linard, Cédric Baudelin, Johanna Stefani et Patrick Laloi, qui m'ont chaleureusement accueillie dans leur laboratoire. Je les remercie pour leur aide et leur gentillesse.

Je remercie Radjini Racine, Hélène Ben

Soussan, Caroline Rouas, Naya Sylla,

Elyse Grignard, Olivier Grémy, Moubarak Mouiseddine et Frédéric Pouzoulet pour leur aide et leur soutien et pour tous les bons moments passés en leur compagnie ainsi que Nathalie Printemps, Farida Mihoubi et Sonia Louiba avec qui j'ai eu le plaisir de partager le bureau. Je tiens à remercier Sandrine Quernee et Keltoum Mediana pour leur aide administrative et leur sympathie. Enfin, je souhaite remercier toute ma famille et mes amis pour leur soutien et leurs encouragements.

Abréviations

137

Cs : césium 137

1,24,25(OH)

3 D 3 : 1,25-trihydroxyvitamine D 3

1,25(OH)

2 D 3 : 1,25-dihydroxyvitamine D 3

24,25(OH)

2 D 3 : 24,25-dihydroxyvitamine D 3

25(OH)D

3 : 25-hydroxyvitamine D 3

ALAT : alanine amino transférase

ASAT : aspartate amino transférase

CaBPs : calbindins

CK-II : caséine kinase II

CAR : constitutive androstane receptor

CTx : télopeptide C-terminal du collagène de type-I

CYPs : cytochromes P450

DBP : vitamin D binding protein

DRIP : vitamin D receptor interacting

proteins

ECaCs : epithelial ca

2+ channels

FGF23 : fibroblast growth factor 23

GDNF : Glial cell line-derived neurotrophic factor

HNF : hepatocyte nuclear factor

HVDRR : hereditary vitamin D resistant

rickets

IDBP : intracellular vitamin D binding

protein

IGF-I : insulin-like growth factor -I

LXR : liver X receptor

MAP Kinases

: Mitogen-Activated Protein

Kinases

NCoA-62 : Nuclear coactivator-62

N-CoR : Nuclear receptor co-repressor

NCX1 : Na

/Ca 2+ exchanger 1

NGF : nerve growth factor

NT3 : neurotrophine

PDDR : pseudovitamin D deficieny rickets

PHEX : phosphate regulating gene with

homologies to endopeptidases on the X chromosome

PKA/PKC : protein kinase A/C

PMCA1b : Ca

2+ - ATPase 1b

PPAR : peroxisome proliferator activated

receptor PTH : hormone parathyroïdienne

PXR : pregnane X receptor

RAR : retinoid acid receptor

RXR : retinoic X receptor

SHP : small heterodimeric partner

SRC-1 : steroid receptor co-activator 1

UA : uranium appauvri

UE : uranium enrichi

UN : uranium naturel

VDR : vitamin D receptor

VDRE : vitamin D response element

Sommaire

Avant-propos - 5

Introduction - 10

I. Radionucléides - 11

A. Les r

adionucléides dans l'environnement - 11

B. L'uranium - 13

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