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Précisons que le 239Pu « naturel » n'est présent qu'à l'état de traces. (1 atome de plutonium sur 1023 atomes) dans la couche terrestre ce qui le rend
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DECOUVERTE ET ORIGINE
montrant que le mercure est un métal liquide brillant (qui ressemble à l'argent liquide). Il a été également désigné par des noms comme vif-argent
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29 mars 2018 d'analyse qui est particulièrement bien adaptée aux analyses de surfaces et des ... A cet effet un évaporateur de césium neutre a été.
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20 sept. 2018 Le Bleu de Prusse est à l'origine un pigment qui a été découvert accidentellement à Berlin vers 1706. Outre son fort potentiel colorant ce.
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Université Blaise Pascal
N°D.U.
Institut de
Radioprotection et de
Sureté Nucléaire
Université d'Auvergne
Année 2007
ECOLE DOCTORALE
DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
N°d'ordre
THESEPour obtenir le grade de
Docteur d'université
Spécialité Physiologie et Génétique
(Radiotoxicologie)Présentée par
Emilie TISSANDIE
Soutenue le 8 Novembre 2007
ETUDE DES EFFETS DES RADIONUCLEIDES (URANIUM ET
CESIUM 137) SUR LE METABOLISME DE LA VITAMINE D
CHEZ LE RAT
Devant le jury composé de :
Pr. Laurent MOREL, Université Clermont-Ferrand II Président Dr. Michèle GARABEDIAN, INSERM U561, Paris Rapporteur Dr. Patrick MAUREL, INSERM U632, Montpellier Rapporteur Pr. Jean-Marc A. LOBACCARO, Université Clermont-Ferrand II Examinateur Dr. Maâmar SOUIDI, IRSN, directeur de thèse ExaminateurL'uranium et le césium 137 (
137Cs) sont des radionucléides qui se retrouvent dans l'environnement
du fait de leur présence naturelle et/ou accidentelle. Par conséquent, certaines populations humaines peuvent
être exposées à ces radioéléments principalement par ingestion chronique. La toxicité chimique et/ou
radiologique de l'uranium et du 137Cs a été démontrée au niveau du foie, du rein et du cerveau qui sont les
organes clés du métabolisme de la vitamine D. De plus, des modifications de l'homéostasie osseuse et
phosphocalcique ont été rapportées suite à une contamination aiguë ou chronique à l'uranium ou au 137 Cs.Cependant les effets de ces deux radionucléides sur le métabolisme de la vitamine D, hormone essentielle au
maintien minéral de l'organisme, ne sont pas connus. Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer in vivo les
effets de l'uranium appauvri (UA) ou enrichi (UE) et du 137Cs sur le métabolisme de la vitamine D au niveau du
foie, du rein et du système nerveux central. Un modèle animal expérimental, a été utilisé pour la première
fois pour montrer qu'une exposition chronique à de faibles doses d'UA ou de 137Cs diminue le taux de vitamine
D active (1,25(OH)2
D 3 ) et entraine des modifications moléculaires des enzymes de types cytochromes P450(CYPs) impliqués dans ce métabolisme et des récepteurs nucléaires associés. Nous avons démontré qu'une
contamination à l'UA et à l'UE affectent de la même manière l'expression de VDR (vitamin D receptor) et de
RXRŞ (retinoic X receptor alpha) et par conséquent peuvent moduler l'expression des gènes cibles de la
vitamine D impliqués dans le transport du calcium au niveau rénal. Ces résultats suggèrent que ces effets sont
dus à la toxicité chimique de l'uranium. A l'inverse, les principales cibles moléculaires du 137
Cs sont les CYPs
qui sont impliquées dans la biosynthèse de la vitamine D (CYP2R1, CYP27B1) au niveau du foie et du système
nerveux central. Chez ce modèle adulte, ces perturbations ne sont pas associées à un dérèglement de
l'homéostasie minérale. En revanche l'exposition chronique au 137Cs durant la période de développement post-
natal affecte non seulement le métabolisme de la vitamine D mais également l'homéostasie osseuse et
phosphocalcique. Ces résultats suggèrent une susceptibilité accrue des enfants face à la contamination au 137
Cs, par rapport aux adultes.
Mots clefs : vitamine D, uranium, césium 137, cytochromes P450, VDR, contamination chroniqueUranium and Cesium 137 (
137Cs) are both radionuclides found in the environment as a result of
their accidental dispersion and/or natural presence. Consequently, some human populations are exposed to
these radioelements mainly through chronic ingestion. Chemical and/or radiological toxicity of uranium and
137Cs has been reported in kidney, liver and brain that play key-roles in vitamin D metabolism. Beside,
alterations of both bone and phospho-calcium homeostasis have been reported after an acute or chronic
contamination with uranium or 137 Cs. However, vitamin D, the major regulator of mineral homeostasis hasnever been studied up to now. The aim of this work was to investigate in vivo the effects of depleted (DU) or
enriched uranium (EU) and of 137Cs on vitamin D
3 biosynthetic pathway in liver, kidney and brain. An experimental animal model was used for the first time to demonstrate that chronic exposure with environmental doses of 137Cs and uranium could decrease the vitamin D active form level (1,25(OH)2 D 3 ) and lead to molecular modifications of cytochromes P450 (CYPs) enzymes involved in this metabolism and
associated nuclear receptors. We demonstrated that both UA and UE contamination affected VDR (vitamin D
receptor) and RXRŞ (retinoid X receptor alpha) expression, and consequently could modulate the expression of
vitamin D target genes involved in calcium homeostasis in kidney. These results suggest that these effects
could be due to the chemical toxicity of uranium. On the contrary, the main molecular targets of 137Cs are
CYPs involved in Vitamin D
3 biosynthesis (CYP2R1, CYP27B1) in liver and brain. In this adult rat model such
perturbations were not associated with a dysregulation of mineral homeostasis. Conversely, chronic exposure
with 137Cs during postnatal development induce alterations of vitamin D metabolism associated with
modifications of bone and phospho-calcium homeostasis, suggesting a greater susceptibility of the growing
organism to 137Cs contamination compared to adult.
Key words : vitamin D, uranium, cesium 137, cytochromes P450, VDR, chronic contaminationRemerciements
Je remercie sincèrement chacun des membres du jury pour avoir accepté d'évaluer mon travail de thèse : - Le Professeur Laurent Morel en tant président du jury, - Les Docteurs Michèle Garabédian et Patrick Maurel en tant que rapporteurs. Je tiens à remercier tout particulièrement le Docteur Maâmar Souidi de m'avoir choisie pour réaliser cette thèse et de m'avoir guidée tout au long de ce travail. Je le remercie pour son attention permanente, son optimisme et son enthousiasme contagieux qui m'ont permis de réaliser cette thèse dans les meilleures conditions. Je souhaiterais exprimer toute ma gratitude au Professeur Jean-Marc Lobaccaro pour son soutien et son aide précieuse.Je remercie les Docteurs Patr
ick Gourmelon, Jocelyne Aigueperse et Philippe Voisin de m'avoir accueillie au sein du Service de Radiobiologie, ainsi que le Docteur FrançoisPaquet pour son accueil au sein du LRTOX.
Je remercie le Docteur Yann Guéguen pour son soutien constant et ses précieux conseils tout au long de ces trois années de thèse. J'adresse un grand merci à Line Grandcolas et Hanaâ Berradi pour leur aide technique et scientifique, pour leur bonne humeur quotidienne et pour les très nombreuses pauses café passées en leur compagnie. Je tiens également à remercier l'ensemble du LRTOX et des laboratoires voisins, en particulier Stéphane Grison, Isabelle Dublineau, Philippe Lestaevel, Jean-Marc Bertho, Christine Linard, Cédric Baudelin, Johanna Stefani et Patrick Laloi, qui m'ont chaleureusement accueillie dans leur laboratoire. Je les remercie pour leur aide et leur gentillesse.Je remercie Radjini Racine, Hélène Ben
Soussan, Caroline Rouas, Naya Sylla,
Elyse Grignard, Olivier Grémy, Moubarak Mouiseddine et Frédéric Pouzoulet pour leur aide et leur soutien et pour tous les bons moments passés en leur compagnie ainsi que Nathalie Printemps, Farida Mihoubi et Sonia Louiba avec qui j'ai eu le plaisir de partager le bureau. Je tiens à remercier Sandrine Quernee et Keltoum Mediana pour leur aide administrative et leur sympathie. Enfin, je souhaite remercier toute ma famille et mes amis pour leur soutien et leurs encouragements.Abréviations
137Cs : césium 137
1,24,25(OH)
3 D 3 : 1,25-trihydroxyvitamine D 31,25(OH)
2 D 3 : 1,25-dihydroxyvitamine D 324,25(OH)
2 D 3 : 24,25-dihydroxyvitamine D 325(OH)D
3 : 25-hydroxyvitamine D 3ALAT : alanine amino transférase
ASAT : aspartate amino transféraseCaBPs : calbindins
CK-II : caséine kinase IICAR : constitutive androstane receptor
CTx : télopeptide C-terminal du collagène de type-ICYPs : cytochromes P450
DBP : vitamin D binding protein
DRIP : vitamin D receptor interacting
proteinsECaCs : epithelial ca
2+ channelsFGF23 : fibroblast growth factor 23
GDNF : Glial cell line-derived neurotrophic factorHNF : hepatocyte nuclear factor
HVDRR : hereditary vitamin D resistant
ricketsIDBP : intracellular vitamin D binding
proteinIGF-I : insulin-like growth factor -I
LXR : liver X receptor
MAP Kinases
: Mitogen-Activated ProteinKinases
NCoA-62 : Nuclear coactivator-62
N-CoR : Nuclear receptor co-repressor
NCX1 : Na
/Ca 2+ exchanger 1NGF : nerve growth factor
NT3 : neurotrophine
PDDR : pseudovitamin D deficieny rickets
PHEX : phosphate regulating gene with
homologies to endopeptidases on the X chromosomePKA/PKC : protein kinase A/C
PMCA1b : Ca
2+ - ATPase 1bPPAR : peroxisome proliferator activated
receptor PTH : hormone parathyroïdiennePXR : pregnane X receptor
RAR : retinoid acid receptorRXR : retinoic X receptor
SHP : small heterodimeric partner
SRC-1 : steroid receptor co-activator 1UA : uranium appauvri
UE : uranium enrichi
UN : uranium naturelVDR : vitamin D receptor
VDRE : vitamin D response element
Sommaire
Avant-propos - 5
Introduction - 10
I. Radionucléides - 11
A. Les r
adionucléides dans l'environnement - 11B. L'uranium - 13
quotesdbs_dbs46.pdfusesText_46[PDF] le champ d'eysson smartbox
[PDF] le champ de martine
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[PDF] le changement global et ses effets 5e
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