[PDF] Principes de Pharmacocinétique - Pharmacomédicaleorg





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Bases de pharmacocinétique (PK)

Biodisponibilité (F) On détermine l'aire sous la courbe = AUC (aera under curve) ou ASC ... L'AUC permet de calculer la biodisponibilité F.



Étude de la bioéquivalence des voies dadministration

1 janv. 1990 suivants sont calculés : aire sous la courbe (± 20%) concentration minimale (± 51



Biodisponibilité et bioéquivalence

La biodisponibilité est évaluée au moyen de deux grands paramètres pharmacocinétiques (voir figure 1) : • l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration 



[e1-2003n] exercice n°1 (40 points)

a) la demi-vie d'élimination. (La régression linéaire entre la Concentra b) la clairance plasmatique totale. ASC (aire sous la courbe des concentrations).



Principes de Pharmacocinétique

Biodisponibilité absolue. AUC per os. AUC IV. AUC = Aire sous la courbe. = - si toute la dose administrée PO est absorbée => BD absolue = 100% (= IV).



Polyarthrite rhumatoïde : traitement

Biodisponibilité du MTX en fonction de la dose et de la voie d'administration. 0. 500. 1 000. 1 500. 2 000. 2 500. 3 000. Aire sous la courbe (ng h/ml).



Biodisponibilité et bioéquivalence

La biodisponibilité est la fraction (pourcentage) intacte d'un médicament qui atteint la circulation sanguine L'aire sous la courbe (ASC) est ombrée. Le.



Explication de loutil - DDI Predictor

Il donne pour chaque médicament le rapport de l'aire sous la courbe (AUC



MYCOPHENOLATE MOFETIL

biodisponibilité sous forme de MPA est également équivalente. meilleure si l'on détermine l'AUC (aire sous la courbe) 0-.



Paramètres pharmacocinétiques

La biodisponibilité est évaluée au moyen de deux grands paramètres pharmacocinétiques (voir figure 1) : • l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration sanguine en fonction du temps • la concentration sanguine maximale (C max Bioéquivalence



Concepts généraux de pharmacocinétique (PK) - UCLouvain

Aire sous la courbe * Area Under the Curve Cours PK/PD UCL Octobre 2017 2-23 Surface sous la courbe (ASC) Une biodisponibilité faible réduit à la fois le C



Principes de Pharmacocinétique - Pharmacomédicaleorg

Biodisponibilité absolue AUC per os AUC IV AUC = Aire sous la courbe = - si toute la dose administrée PO est absorbée => BD absolue = 100 (= IV)-une BD absolue de 50 signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans le circulation générale-La BD relative est la comparaison de 2 galéniques pour une même voie



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l’aire sous la courbe (AUC) En l’ab-sence de métabolisme présystémique (intestin foie) le facteur déterminant pour la biodisponibilité est la quantité résorbée à travers les muqueuses diges-tives Les aliments peuvent influencer tant la rapidité que le degré de bio-disponibilité d’un médicament Les

Comment faire une étude de biodisponibilité relative ?

L’étude de biodisponibilité relative ou la recherche de bioéquivalence, comprend : La détermination de la fraction absorbée relative (FR), avec : La comparaison des Cmax et des Tmax de chacune des formes étudiées. L’écart maximum admissible sur chaque paramètre pour accepter la bioéquivalence de 2 médicaments est de 20%.

Quelle est la mesure la plus fiable de la biodisponibilité d'un médicament ?

La mesure la plus fiable de la biodisponibilité d'un médicament est l'aaire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est directement proportionnelle à la quantité totale de médicament inchangée présente dans la circulation générale.

Comment calculer la biodisponibilité ?

La biodisponibilité est usuellement évaluée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (voir figure Évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps, après une administration orale unique d'un médicament hypothétique ).

Quels sont les facteurs qui influencent la biodisponibilité ?

biodisponibilitésystémique, reflétée par l’aire sous la courbe (AUC). En l’ab- sence de métabolisme présystémique (intestin, foie), le facteur déterminant pour la biodisponibilité est la quantité résorbée à travers les muqueuses diges- tives. Les aliments peuvent influencer tant la rapidité que le degré de bio- disponibilité d’un médicament.

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

1

Principes de Pharmacocinétique

Notions indispensables et utiles à tout

médecin praticien

Atelier Pharmacologie ²DESC PCET

Joachim Alexandre

Lundi 18 mai 2015

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

Introduction : buts et méthodes de la PK

I-Pharmacocinétique descriptive non-compartimentales :

1. Absorption

2. Distribution

3. Métabolisation

4. Élimination

II-Pharmacocinétique analytique : concepts et modèles

1. Influence de la dose

2B HQIOXHQŃH GH OM IUpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

3. Modélisations mathématiques compartimentales

III²Influences physiologiques et physiopathologiques sur la PK des médicaments => STP pour qui ?

Processus ADME

2 Plan

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

3 deO·RUJMQLVPHsurlemédicament)

ÓXVTX·jsonéliminationfinale

Pharmacocinétique

4 étapes dans la pharmacocinétique d'un médicament

Absorption -Distribution -Métabolisme -Elimination ADME [Faible]Efficacité [Forte]

InefficacitéToxicité

Introduction

Médicaments

Relationeffetdose

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Pharmacocinétique descriptive

les processus ADME

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

5

Compartiment central =

Circulation systémique

Site d'administration

MEDICAMENT

IV

QUANTITE BIODISPONIBLE

sublinguale

Effet de 1er

passage hépatique

Barrière

Franchissement de la barrière

=Résorptionorale F·HVP OH SMVVMJH G·XQ PpGLŃMPHQP GH VRQ VLPH G·MGPLQLVPUMPLRQ YHUV OM ŃLUŃXOMPLRQ JpQpUMOH

Absorption / Résorption

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6 doncsousformenon-ionisée pKaestimportant extrusiondesmédicaments pKa= pH + log ([A-] / [AH])

Résorption

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

7 enzymatiqueoubactérienne)

Effetdepremierpassagepulmonaire

-rectale(1/3dusangcirculantdanslesveines -trans-dermiqueetinhalée*

Maiscontre-transports"

Effets de premier passage

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

Médicament B

Peros IV

Concentration

Temps

Biodisponibilité

absolue

AUC per os

AUC IV

AUC = Aire sous la courbe

-sitouteladoseadministréePOest absorbée=>BDabsolue=100%(=IV) -uneBDabsoluede50%signifieque estretrouvéedanslecirculation générale -LaBDrelativeestlacomparaisonde2 galéniquespourunemêmevoie

BD absolue et relative

Notion de biodisponibilité

2notions,complémentaires:

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

9

Concentration sanguine après

administration orale répétée Temps

Concentration

Formulation galénique,

vidange gastrique, débit sanguin intestinal. )MŃPHXUV LQIOXHQoMQP O·MNVRUSPLRQ

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

10 Médicament arrivé dans la circulation systémique => Fixation réversible aux protéines plasmatiques

Circulation systémiqueTissus

Médicament

libre

Protéine

plasmatique libre

Complexe médicament-protéine

Protéines plasmatiques:

Albumine+++,

Alpha1 glycoprotéine acide

Lipoprotéines

Effets pharmacodynamique

Forme liée >>> forme libreIH PMX[ GH IL[MPLRQ MX[ SURPpLQHV G·XQ médicament dépend de trois facteurs :¾Concentration libre du médicament (fraction directement active)¾Son affinité par rapport aux sites de fixation sur les protéines (interactions)¾La concentration protéique (risque de

PMÓRUHU O·HIIHP VL O\SRMONXPLQpPLH

Distribution

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11

Notion de volume de distribution

tissus,âge,obésité...

Volume apparent de distribution

V = D C

D: dose administrée

C0: concentration plasmatique

V = Cl

Ke D

AUC Ke

Cl: Clairance du médicament

Ke: Constante d'élimination

Distribution

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12 favoriserleurélimination+++ I·MOPpUMPLRQ PpPMNROLTXH GHV PpGLŃMPHQPV LPSOLTXH GHX[ P\SHV GH réactions biochimiques qui se déroulent de manière séquentielle: quelesmédicamentsG·RULJLQH. ¾Réactions de phase II "conjuguaison» : Ce sont des réactions de conjugaison qui, normalement, donnent des composés inactifs.

MédicamentDérivéConjugué

Phase IPhase II

Oxydation

Hydroxylation

Désalkylation

Déamination

Conjugaison

Métabolisation

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13

Biotransformations

Médicament

actif

Pro-drogue

inactive

Métabolite

actif

Métabolite

inactif

Métabolite

toxique +++).Interactionsmédicamenteuses+++.

Facteurs influençant :

Génétique: métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides +++

Âge

Pathologique

Métabolisation

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Excrétion dans

la bile

Lumière

intestinale

Elimination

Réabsorption/ Cycle entéro

-hépatique

Filtration

glomérulaire

Réabsorption

tubulaire

Sécrétion

tubulaire Elimination par excrétion et/ou métabolisation Sous forme inchangée et/ou métabolites le plus souvent inactifs Clairance : YROXPH VMQJXLQ PRPMOHPHQP GpNMUUMVVp G·XQH VXNVPMQŃH par unité de temps (débit en mL/min) IHV SULQŃLSMOHV YRLHV G·pOLPLQMPLRQ GHV PpGLŃMPHQPV VRQP

Elimination

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Pharmacocinétique analytique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

16 mathématiques concentrationesthomogène

Modèle à 1 compartiment

Modèle à 2 compartiments

Absorption

Excrétion

Absorption

Distribution

dans le plasma (et tissu vascularisés)

Excrétion

Echanges avec les

Tissus

JUMLVVH RV"

Distribution

dans le plasma (et tissu vascularisés)

Modélisation mathématique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

17 Le principe général : un PA répandu dans un compartiment de volume Vd va être éliminé en un temps T selon une (ou des) équations qui permettent de prédire la Crésiduelle au temps t C(t) Modèle le + simple : compartiment unique avec administration IV I·pYROXPLRQ GH OM ŃRQŃHQPUMPLRQ GX 3$ HVP MVVLPLOMNOH j XQ "comportement de fuite» du PA (modèle hydraulique) dC/dt = -C.ke CHVP OM ŃRQŃHQPUMPLRQ j O·LQVPMQP t; DC/dt la variation dans le temps . NH HVP OM ŃRQVPMQPH G·pOLPLQMPLRQ pTXLYMOHQP G·XQH ·IXLPH· => Equation différentielle de 1er ordre

ÙdC/C = -ke.dt => en intégrant sur le temps

(rappel ᎂ(1/X )-> LnX)

Ln C = Ln Co ²ke.t

(Ln Co est la Cte à ajouter à -ke.t)

Par équivalence : C(t) = C0. e-Ke . t

Equations de base

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

18

Décroissance mono exponentielle,

VHORQ XQH ŃRQVPMQPH G·pOLPLQMPLRQ .H

-C(t) = C0. e-Ke . t

Lanatureexponentielledeladécroissance

desconcentrationssignifiequelavitesse estproportionnelleàlaCautempst

Modèle monocompartimental

Administration IV unique

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Décroissance mono exponentielle

C(t) = C0. e-Ke . t

Lespropriétésdelacourbemono

exponentiellepermettentune transformationencoordonnéessemi- logarithmiques:droite+++ (équation différentielle du 1erordre)

Ln C(t) = Ln C0 ²Ke . t

Log C(t) = Log C0 ²(Ke/2.303)t

y = b ax

But : estimation rapide des paramètres :

Ke ou Ke/2.303 :-pente de la droite

T1/2 = Ln2 / Ke ou t2-t1

Vd = Dose / C0AUC0-inf= C0/ Ke ou méthode des trapèzes

Cl = Ke . Vd = Dose /AUC0-inf

2.303 Log C = Ln C

Modèle monocompartimental

Administration IV unique

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20

Quelques équations

T1/2=Ln2/ke0,693/ke(Ln20,6930,7)

Clairance=ke·VD=Qo/AUC

AvecF=fractionbiodisponible:entre0&1)

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Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié.

Détermination du rythme posologique.

7HPSV PLV SRXU MPPHLQGUH OH SOMPHMX G·pTXLOLNUH D [ 71/27HPSV PLV SRXU MPPHLQGUH O·pOLPLQMPLRQ ©complète» = 7 x T1/2

On peut remplacer e-ket par par e-Ln2.t/T soit 2-t/T

T1/2=0,693

Ke

T1/2=0,693 Vd

Cl

Importance de T1/2

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Demi-vie courte: < 4h

Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h

Demi-vie longue: > 12h

CaractéristiqueG·XQ PpGLŃMPHQP

Indépendante de la YRLH G·MGPLQLVPUMPLRQ

Indépendante de la dose

Permet de prévoirO·pPMP G·pTXLOLNUH

Permet le calcul de O·LQPHUYMOOH POpUMSHXPLTXH

Intervalle rationnel entre 2 doses = 1 T1/2

Applications de T1/2

TMédicament éliminé

t=T1/250% t=2T1/275% t=3T1/287% t=4T1/294% t=5T1/297% t=6T1/298% t=7T1/299% t=8T1/2 99,6% t=9T1/299,8% t=10T1/299,9% *

P "100%

NB résiduel après 10T

= 1/1024 = 2-10

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(IIHP SOMUPMŃR G·XQ PpGLŃMPHQP OLp j O·pYROXPLRQ GHV concentrations plasmatiques au cours du temps temps concentration

INTERVALLE THERAPEUTIQUE

ZONE DE TOXICITE

=21( G·H1())HF$FH7(

SEUIL THERAPEUTIQUE

LIMITE SUPERIEURE

1RPLRQ G·LQGH[ POpUMSHXPLTXHRelation PK/PD

Influence de la dose administrée

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Souventadministrationsrépétées

)UpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

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rarementapplicable!

Notion de décroissance bi-exponentielle

Modèle bi compartimental +++

Aprèsadministration:

distribuerdansV2 concentrationsdansles2compartiments parallèle

Modèle bicompartimental

Administration IV unique

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Influences physiologiques et

physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments

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Source de variabilité pharmacocinétique

Âge : -modifications des fonction digestives

-réduction du débit de perfusion des organes -baisse du DFG (+++ cf. Cockroft) -baisse des activités enzymatiques hépatiques -NMLVVH GH O·MONXPLQpPLH Polymorphismes génétiques (CYP et transporteurs +++) Grossesse +++ penser risques tératogènes (QS)le passage placentaire souvent mal connu. Enfants : préma: immature (F&R) ; Nné : F. libre +++, & enzymes immatures (Déméthylases, Glucuroconjugaison)

Influences physiologiques

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Interactions médicamenteuses +++ :

-déplacement des F. Liées => pics toxiques temporaires Paradoxe : les dosages => [C] plus basse si très lié (Ropi/Bupivacaïne" -Inductions/inhibitions enzymatiques Cyp3A4 : -Induction : PB, rifampicine, anti-épileptiques (sauf VPA),=> inefficacité, échappement (INR, grossesse/COP) -Inhibitions : macrolides, antifongiques azolés, ritonavir & IP/VIH -Inhibition des transporteurs : Pgpintestinales => EIG possibles : ex. Dabigatran + Isoptineou Amiodarone (AUCx 3-6)

Influences physiopathologiques

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Conclusion

PK : moyen essentiel pour le bon usage du médicament : Adaptation de la posologie (mg/kg/j +++ voire mg/m²/j) )UpTXHQŃH G·MPLQLVPUMPLRQ IRQŃPLRQ GH 71C2 et de la galénique (ex. Morphine LP), ±PD (AODs 1 ou 2 prises/j) La modélisation peut paraître complexe mais : - GLVPMQŃH GH O·MGPLQLVPUMPLRQ RQ SHXP UpGXLUH OHV équations à 1 compartiment final (ex. pente Bêta) ce qui va permettre les adaptations posologiques -T1/2 est une notion pratique qui fait appel aux puissance de 2 ++++ => adaptation de la posologie et/ou

GH OM IUpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

Solutions graphiques faciles avec log (10)

en se rappelant log X = Ln X / Ln 10

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30

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

31

2notions,complémentaires:

C sanguine après administration orale

Temps

Concentration

Cmax tmax Cmax : concentration maximale atteinte dans le sang après administration extravasculaire Tmax : temps (par rapport à l'administration) au bout duquel cette concentration maximale est atteinte.

Notion de biodisponibilité

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Temps

0246810

Ln de la concentration sanguine

1 10 100
B A y = A e -t + B e -t

Lorsque la distribution est terminée

(A . e -.T) = 0

C(t) = B . e -.t

Dans la première partie de la courbe

C(t) = A . e -.t+ B . e -.t

Ke = (A + B / (A/+ B/)

K12= . / Ke

K21= A.B (-)2 /(A + B)2.k21

T1/2= Ln2 /

T1/2= Ln2 /

AUC0-inf= A/+ B/

V1 = Dose / (A + B)

V2 = V1 . K12/ K21

Vd = V1 + V2

Cl = Ke . V1 = D /AUC0-inf

Décroissance bi-exponentielle

C(t) = A . e -.t+ B . e -.t

Modèle bicompartimental

Administration IV unique

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C(t) = C0 (e-ke . t-e-ka . t)

Lnka/keTmax=-----------------

Ka-ke

Cmax = C0. e -ke . Tmax-C0 . e -ka .Tmax

Vd = f . D / Co

AUC0-inf= (C0 / ke) (C0 / ka)

Cl = Ke . Vd = f . D /AUC0-inf

Modèle monocompartimental

Administration extravasculaire unique

Attention si PO => décalage de

temps : la valeur extrapolée Co (sommes de 2 valeurs partielles des ordonnées si la résorption

était immédiate

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Lorsque la résorption est terminée

(A Co . e ka t = 0 => C(t) = Co . e ke t

Dans la première partie de la courbe

C(t) = Co (e -Ke.t-e -Ka .t)= Co . e -Ke.tCo . e -Ka .t

Attention ! On reporte des valeurs absolues

VXU XQH pŃOHOOH ñ ORJ "B HŃL D0 -42 = 8

Modèle monocompartimental

Administration extravasculaire unique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

% résorbé, métabolisé 35
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