[PDF] Clostridium difficile Cette perturbation du microbiote intestinal (

1ClostridiumdifficileItemECNconcerné:• N°172Diarrhéesinfectieusesdel'adulteetdel'enfantRédactrice/RelecteurCatherineEckertetFredericBarbut

21. ClassificationClostridiumdifficilees tunebactér iedel'ord redesClostridiales, delafamil ledesClostridiaceaeetappartenantaugenreClostridium.2. ModesdetransmissionetépidémiologieC.difficileestunbacilleàGrampositifanaérobiestrictquialacapacitédesporuler.Cettebactérieestretrouvéedansl'environnement(sol,eau)ainsiquedansl'intestindel'hommeetdeceluidenombreusesespècesanimales.Latrans missiondeC.diffi cilesefai tparvoie féco-orale,parl'intermé diairede l'environnementetdesmainsdupersonnelsoignantquipeuventêtresouilléesaprèsuncontactavecunpatientatteintd'infectionàC.difficile(ICD).L'environnementjoueunrôlemajeurdanslatransmi ssion.Eneffet, lessporessontrés istantesauxdéte rgentsetdésinfectantshabituellementutilisésdansleshôpitaux(i.e.ammoniumsquaternaires)etpeuventpersisterpendan tdessemainesvoiredesmo issurlessurfaces inertes(1).Lapromiscuitédespatients,lapressionantibiotique,lapressiondecolonisationettoutretardàlamise enplacedesp récautions contactsontégalem entdesfacteur squifavorisentlatransmissiondeC.difficile.EpidémiologieL'épidémiologiedesICDaconsidérablementchangédepuisledébutdesannées2000.Uneaugmentationdesformessévèresd'ICDetdesépidémiesdegrandeampleurontd'abordétéobservéesenAmériqueduNord(2,3).Cesépidémiesontétéassociéesàl'émergenced'unclonedePCR-ribotype027peufréquentjusque-là(4).Ilarapidementdisséminédansplusieurshôpitauxeuropéens,n otammentdansleNordde laFranceoùlapremièreépidémieaétédécriteen2006.D'autresépidémiesontétérapportéescesdernièresannéesenBretagne etenrégionProvenc e-AlpesCôted'Azur(5).Cec loneadis séminésurl'ensembleduterritoirefrançaiset demeureac tuellementendémiquedansles établissementsdesantéduNord(6).EnEurope,lePCR-ribotype027esttoujoursleprincipalPCR-ribotyperetrouvé(18%dessouchesisoléeschezlespatientshospitalisésenEurope)(7).L'étudenationaleconduiteen2009(étudeICD-RAISIN)avaitmontréquel'incidencedesICDdanslesétabli ssementsde santé(ES)françaisétaitde2,28pour10000jo urnéesd'hospitalisation(JH)encourtséjour(6).En2013,l'incidenceretrouvéeétaitde3,6pour10000JHenFran ce(é tudeEUCLID ,European,multi-centre,prospectivebi-annualpointprevalencestudyofClostridiumdifficileinfectioninhospitalisedpatientswithdiarrhoea)(8),incidenceplusbassequelamoyenneeuropéenne(7,9pour10000JH).L'incidencedesICDaugmenterégulièrementd epuis10ans(donnéesnationalesduprogrammedemédicalisationdessystèmesd'information(PMSI).CetteévolutionestprobablementliéeàunevraieaugmentationdesICDmaisaussiàl'améliorationdesméthodesdediagnosticetàuneplusgran devigilancede scliniciensquiv ontprescrireplussystématiquementlarecherchedeC.diffici leen casdedi arrhéesn osocomiale s(Coignardetal.RICAI2012). L'enquêtenationaledeprévalencedesinfectionsassociéesauxsoins(IAS)réaliséeen2012montrequeC.difficileestau9erangdesIAS(http:/www.invs.sante.fr/content).EnEurope,(européennedeprévalencedesinfectionsassociéesauxsoins(IAS)réaliséeen2011-2012),lesinfectionsgastro-intestinalesnosocomialesreprésentaient7,7%desIASet48%decesinfectionssontduesàC.diffi cile(http://www.ecdc.europa.eu/en/press/news/Lists/News/ECDC_DispForm.aspx?List=32e43ee

38-e230-4424-a783-85742124029a&ID=945).Lamortalitéattribuableétaitde3%(soit3700décèsattribuablesparan).C.diffici lees tlargement considérécommeunebacté rieresponsabled'infectionsnosocomiales,pourtantdesformescommunautaires,chezdespatientsconsidérésjusque-làcommeàfaiblerisque(patientsj eunes,femmesencein tes,patientssansantécédentd'hospitalisationoud'antibiothérapie),sontdeplusenplussouventrapportées(9,10).L'impactdesICDentermesdesurcoûtestélevé,celui-ciaétéestiméen2013enFranceà9024€parépisode etestprin cipalementliéàlaprolong ationde l'hospi talisation,auxtraitementsspécifiquesainsiqu'auxmesuresdecontrôledel'infectionmisesenplace(11).3. PhysiopathologiePlusieursétapesinterviennentdefaçonconcomitanteousuccessivedanslasurvenued'uneICD.Ladimin utiond elarésistanceàlacolonisationco nstituela premiè reétapedudéveloppementd'uneICD.Cetteperturbationd umicrobioteintesti nal(oudysb ioseintestinale)estclassiquementliéeàlaprised'antibiotiques.Ladysb ioseintestinalevap ermettreàC.diffici lede colonise rletubedigestifetdes'ymultiplier.Cetteétapeimpliquedive rsfacteursde virulence deC.diffi cile:adhés ines,enzymeshydrolytiquesetprotéolytiques(12).Unefoisimplantées,lessouchespathogènesdeC.difficilevontleplussouventproduiredeuxtoxines,latoxineA(entérotoxineouTcdA)etlatoxineB(cytotoxineouTcdB),quiagissentensynergie.Seuleslessouchestoxinogènessontpathogènes .Cestoxinessontàl'origi ned'uneré actioninflammatoireinten seaboutissantàlanécrosedesentérocytes.TcdAetTcdBsontcodéesrespectivementparlesgènestcdAettcdBsituéssurunlocusdepathogénicitéappeléPaLoc.CePaLoccontientégalementungènerégulateu rpositif delatranscriptio n(tcdR),unrép resseurd elatranscription(tcdC),ainsiquelegènetcdEdontlerôleestencoremalconnu(13,14).Desdonnéesrécentesbaséessurl'utilisationdemutantsisogéniquesdelasoucheépidémique027danslemodèl edecol iteduhamsteron tmontréqu eles2toxinesA etBétaientcapablesd'entraînerledécèsdesanimaux(15).CertainessouchesneproduisentquelatoxineB(toxineA-négative,toxineB-positiveouA-B+);cessouchespeuventêtreàl'origined'épidémiesetleurprévalenceestvariableselonlespays.Unetroisièmetoxine,latoxinebinaireouADP-ribosyltransférasespécifiquedel'actine,aétédécouverteparl'équipeduDrM.R.Popoffàlafindesannées80(16).Cette3etoxineestcodéeparlesgènescdtAetcdtB,localisésauniveaudulocusCdtLoc,locuséloignédeceluicodantlestoxinesAetB.Cettetoxinebinaireestretrouvéechezenviron15à20%dessouchestoxinogènesdeC.difficile(18,4%dessouchestoxinogènespossédaientlesgènescodantlatoxinebinairelorsdel'étudenationaleLuCID2014-2015)(Poster350RICAI2015).Lerôled ecettetoxinen'estpasencore complètem entélucidémaiselle pourraitpotentialiserleseffetsdestoxinesAetBetseraitunfacteurdevirulencesupplémentaire.Lessouches027,quiontétéàl'originedesépidémiesdegrandeampleur,produisentcettetoxinebinaire.Enfin,ilestmaintenantétabliquelaréponseimmunitairejoueunrôleprépondérantdanslasurvenued'uneICD.LestravauxdeKyneetal.ontmisenévidencelerôledesanticorpssériquesdanslasurvenuedesICDetdanslesrécidives(17,18).

4FacteurderisqueLesprincipau xfacteursderisqued'ICDsont l'âgesupérieurà65ans ,lesanté cédentsd'hospitalisationetlaprised'antibiotiques(19,20).TouslesantibiotiquespeuvententraîneruneICD,exce ptélesamino sidesparvoieparentér ale.Unese uledosepeutsuff ireàdéclencheruneICD(parexempleaprèsuneantibioprophylaxiechirurgicale)maislerisqueaugmenteavecladuréedutraitementCertainesICDontétédécritesaprèschimiothérapienotammentaprèsdescuresdeméthotrexate,dedoxorubicine,decyclophosphamideoude5-fluorouracile.Demanièregénérale,touslesfacteursquientraînentunemodificationdel'écosystèmedigestifoudelamotilitéintestinale(laxatifs,lavementsbarytés,anti-acides,ralentisseursdutransit,chirurgiegastro-intestinale)peuventpotentiellementfavoriserlasurvenued'uneICD.Lerôledesinhibiteursdepompeàprotonslongtempscontroversé,sembleseconfirmer. Ontétéég alementidentifiéscommefacteursde risque, ceuxqui favorisentl'acquisitionnosocomialedelabactérie:hospitalisationprolongéeourépétée,densitéimportanteensoins,promiscuitédespatientsoupressiondecolonisation(21).PlusdedeuxtiersdesICDsurviennentchezdespatientsâgésdeplusde65ans.Lesraisonsd'uneplusgrandeprédispositionàlacolonisationchezlespatientsâgésrestentobscures.Ellepourraitêtrelaconséquencedespathologiessous-jacentesplussévères,d'unediminutiondelaréponsehumorale,d'unemodificationdelarésistanceàlacolonisationouêtrelaconséquenced'hospitalisationsrépétées.L'administrationconcomitanted'antibiotiques,l'existenceetlasévéritéd'unepathologiesous-jacenteéventuelle(évaluéeparl'indexdeHorn)etladuréeprolongéed'hospitalisationontétéreconnuscommeétantdesfacteursderisquederécidive(22).Lafaibleréponseimmunitaireaprèsunpremierépisodeestégalementprédictivederécidive.Unpatientquiprésenteunepremièrerécidiveadavantagederisquedefairedesrécidivesultérieuresetmultiples.4. CliniqueC.difficileestresponsablede20à25%desdiarrhéesassociéesauxantibiotiques,delaquasi-totalitédescasde colitespseu domembrane uses(CP M)etreprésentelepri ncipalentéropathogèneresponsabledediarrhéesass ociéesauxsoins(23).Unp ortageasymptomatiqueestobservéchezmoins de3%de lapopulationgénérale;ce chiffreaugmentesilepatientesthospitaliséouchezlesnouveau-nés.LespectrecliniquedesICDestlarge; ilvadeladiar rhéeb analepost-antibiotiquepouvantêtrespon tanémentrésolutiveàlaCPM,aumégacôlontoxique,auchocseptiquevoireaudécès.Ladiarrhéepost-antibiotique"simple»estgénéralementmodéréeàabondante(≥3sellesnonmouléesparjoursansglairesnisangvisibles).Lessignesgénérauxsontleplussouventabsentsoupeumarquésdetypedouleursabdominales.Al'endoscopie,lamuqueuseestnormaleouérosive,sanspseudomembrane.C.difficileestégalementresponsabledeplusde95%desCPM.Ladiarrhéeestalorsprofuse(>7selles/j),accompagnéedefièvre(75%descas),dedouleursabdominales(70%de scas),d'unehyperleucocytose (40%descas), dedéshydratationetd'hypoalbuminémie.Al'endoscopie,despseudomembranessontvisiblesauniveauducolonet/oudurectum.LesprincipalescomplicationsdelaCPMsontlacoliteaiguëgraveetlemégacôlontoxique(diamètreducolontransverse>6cmsurleclichédel'abdomensanspréparationouàl'examentomodensitométrique(TDM)),quidoiventfairel'objetd'unepriseenchargemédico-chirurgicale(24).Cescomplicationssurviennentdansmoinsde10%descasd'ICD.Lacolitepeutparfoisprendreuneformeatypiqued'iléussansdiarrhéepréalable.Lamortalitédesformescompliquéesd'infections(mégacôlontoxique,

5perforationdigestive,chocseptique)p eutatteindre30à5 0%malgréuntraitementapproprié.Exceptionnellement,C.difficileestresponsabled'infectionsextra-intestinalesdetypeabcèsvoiredesepticémie.Lesrécidivessontdéfiniesparunnouvelépisoded'ICDsurvenantdansles2moissuivantlepremierépisode.Cesré cidivessontfréquentes(25 %)etposentu nvéritabledéfithérapeutique.Ellessontliéessoitàuneréinfectiondanslamoitiédescas(acquisitiond'unesouchedifférentedecelleresponsabledupremierépisoded'ICD)soitàunerechutedansl'autremoitiédescas(persistanceauniveaudutubedigestifdelasoucheresponsabledel'épisodeinitialmalgréuntraitementefficace).5. DiagnosticbactériologiqueL'infectionàC.difficileestdéfinieparuntableaucliniquecompatibleavecl'infection,associéàla preuve microbiologiquede laprésencedanslessellesd'unesouchedeC.diffici leproductricedetoxines,sansautrecauseévidentedediarrhéeouparlaprésenced'uneCPM(25).Ilexistedenombreusesméthodesdediagnostic.Certainesdétectentlestoxineslibresdanslesselles:testdecytotoxicitédessellesettestsimmuno-enzymatiquespourladétectiondestoxinesAetB,cesderniersétantspécifiquesmaispeusensibles.D'autresdétectentlesgènescodantcestoxines(méthodesmoléculaires)oulacapacitéparlabactérieàproduireinvitrode stoxines(c ulturetoxigénique);ces méthodesson t,àl'inversedesprécéd entes,sensiblesmaispeuspécifiquescarellesdépistentaussilesporteurs"sains»desouchestoxinogènes.Enfin,ilestpossiblededétecteru neenzyme spécifiquedeC.diffici le,laglutamatedeshydrogén ase(GDH)pardesméthodesimmuno-enzymatiquesouimmuno-chromatographiques;deparleurvaleurprédictivenégative(VPN)trèsélevée,cesméthodespeuventêtreutiliséesentestdedépistagepermettantd'écarterlediagnosticd'infectionencasderésultatnégatif.Desalgorithme sendeux/troisétapessontactuel lementpré conisésparlesrecommandationseuropéennesafindecombin ersensibilité,spécificité,rapidité etcoût(26).Cesalgorithmesreposentsurl'utilisationd'uneméthodesensiblededépistagesuivie,encasderésultatpositif,d'uneméthodedeconfirmationplusspécifique.Lesalgorithmesproposéspeuventêtreclassés enstratégie"optimale»ou" acceptable»selon leurcapacitéàidentifierlaprésencedesouchestoxinogènesoulestoxineslibresdanslesselles.6. SensibilitéauxantibiotiquesettraitementEncasde diarrhéep ost-antibiotique,l'arrêtdel'antibiotique inducteurs'ilest toujoursadministréouleremplacementparunantibiotiqueàmoindrerisquedoitêtreenvisagéquandcelaestpossible.Dans15à20%descas,lesimpleretraitdel'antibiotiqueincriminépeutsuffireàrésoudrelessymptômesetaucuntraitementspécifiquen'estalorsnécessaire.Ilfautcorrigerlestroubleshydro-électrolytiquesetévitertoutagentantipéristaltiquequipeutfavoriserunestasetoxiniqueetaggraverletableauclinique.Iln'yapasd'indicationàtraiterlesporteursasymptomatiques,carlemétronidazoleetlavancomycinesesontavérésinefficacespouréradiquerdéfinitivementceportage.L'améliorationdessignescliniquesrendcomptedel'efficacitédutraitementet,pourcetteraison,ilestdéconse illéder éaliseru nprélèvementdecontrôle.Cetteamélior ationest

6habituellementobtenueaprès3joursdetraitementmaispeutnécessiterundélaipluslong,notammentaprèsuntraitementparmétronidazole(5jours).Desreco mmandationspourletraitementdesICDontété actualiséessousl 'égided el'ESCMID(EuropeanSocietyforClinicalMicrobiologyandInfectiousDisease)(25).Defaçongénérale,lechoixdestraitementsestguidéparlaprésentationcliniqueetlasévéritédel'ICD.Lemétronidazoleadministréparvoieorale(500mg3x/j,10j)estletraitementdepremièreintentiondesdiarrhéessimplesetdescolitespeusévèresàC.difficile(A-I).Lavancomycine(125mg4x/j,10j)oulafidaxomicine(200mg2x/j,10j)sontdesalternativesthérapeutiques(B-I).Encasdeformessévèresd'ICD,lavancomycineperos(125mg4x/j,10j)estl'antibiotiquedechoix(A-I).Lafidaxomicine(200mg2x/j,10j)estunealternativethérapeutique(B-I)maisaucuneétudenepermetdeproposercetantibiotiquepourlesformesd'ICDmenaçantlepronosticvital(D-III).Lafidaxomicinecorrespondàunenouvelleclassed'antibiotique(macrocycleà18atomesdecarbone).Elleprésentel'avantaged'avoirunspectred'actionétroitetdenepasêtreabsorbée.Elleentraînedoncmoinsd'effetsdélétèressurlemi crobioteintes tinalque lavancomycineoulemétronidazole .Enfinlafidaxomicineréduitsignificativementletauxderechutesdanslemoisquisuitparrapportàlavancomycine.Lesdeuxantibiotiquespréconiséspourletraitementdespatientsayantune1èrerécidiveoulespatientsàr isqueélevéderé cid ivesontlavancomycine etlafidaxomicine (B-I).Latransplantationfécaleassociéeàuntraitementantibiotiqueperosconstituelameilleureapprochepourletraitementdesrécidivesmultiples(A-I).Latransplantationdemicrobiotefécalconsisteàadministrerunfiltratdesuspensiondesellesd'undonneursainàunpatientmalade,dansl'espoirdereconstituerunemicrofloredebarrière.Letraitementchirurgicaldoitêtreréaliséencasdeperforationcoliqueoudedétériorationcliniqueavecabsencederéponseantibiotique.7. Prophylaxie-vaccinationsDesrecommandationspourlapréventionetlecontrôledesICDontétépubliéesenmai2006parleComitéTechniquedesInfectionsNosocomialesetdesInfectionsLiéesauxSoins(http://invs.santepubliquefrance.fr//publications/2006/guide_raisin/).Laprév entionprimairereposeavanttoutsu rlebonusagedes antibiotiques. Ladiminutiondelaconsommationdecertainesclassesd'antibiotiquesparticulièrementàrisqued'entraîneruneICDaétécorrélée,dansplusieursétudes,àunediminutionsignificativedel'incidencedesICD(27,28).Lapréventiondelatransmissioncroiséeestobtenuegrâceàundiagnosticrapide,permettantdemettreenplaceprécocementlesmesuresd'hygiène.Cesmesuresd'hygiènepassentparlamiseenplacedeprécautionscontact,leportdesgants,l'isolementenchambreseul,lelavagedesmainsàl'eauetausavon(lessolutéshydro-alcooliquessontinefficacessurlessporesdeC.difficile),lebionettoyageaumoinsquotidiendelachambredupatientavecunproduitsporicide(eaudejavelà0,5%),l'utilisationdepetitmatérielàusageunique,....Ilfautégalementprivilégierl'informationdespatientsetl'éducationdupersonnel.Enfin,unréseaudelaboratoiresexpertspourletypagedeC.difficileassureunesurveillancenationaledessouchesimpliquéesdanslescasd'ICDsévèreset/ouépidémiquespermettantl'identificationduclone027oudetoutautrecloneassociéàunehypervirulence.Unvaccin estactuellementene ssaipour lapréventiondesICDetdesantic orpsmonoclonauxserontprochainementdisponiblespourlapréventiondesrechutes.

78. PointsclefsàretenirClostridiumdifficileestlaprincipalecausedesdiarrhéesinfectieusesnosocomialesetdescolitesassociéesauxantibiotiques.SeuleslessouchestoxinogènesdeClostridiumdifficilesontpathogènes.Ilestrecommandéd'utiliserunalgorithmediagnosticen2tempscomprenantuneméthodesensibledescreeningetuntestdeconfirmationplusspécifique.Lesprincipau xfacteursderisqued'infection sàC.diffici leso ntl'administr ationd'antibiotiques,l'âge>65ans,lesantécédentsd'hospitalisationsetlesprocéduresmodifiantlemicrobioteintestinal.Letraitemen tdepremièreligned esformes peuàmodéremmentsévèrese stlemétronidazole.Lavancomycineestréservé eauxf ormessévères.Lafidaxomicine,commercialiséedepuis2012enFrance,entraînemoinsderécidivesquelavancomycine.Letransfertdemicrobiotefécalestrecommandéencasderécidivesmultiples.Desprécautions"contact»doiventêtreprisespourlespatientsinfectésparC.difficile.Bibliographie1.VerityP,WilcoxMH,FawleyW,ParnellP.ProspectiveevaluationofenvironmentalcontaminationbyClostridiumdifficileinisolationsiderooms.JHospInfect.2001Nov;49(3):204-9.2.O'ConnorJR,JohnsonS,GerdingDN.ClostridiumdifficileinfectioncausedbytheepidemicBI/NAP1/027strain.Gastroenterology.2009May;136(6):1913-24.3.PépinJ,ValiquetteL,AlaryM-E,VillemureP,PelletierA,ForgetK,etal.Clostridiumdifficile-associateddiarrheainaregionofQuebecfrom1991to2003:achangingpatternofdiseaseseverity.CMAJCanMedAssocJJAssocMedicaleCan.2004Aug31;171(5):466-72.4.McDonaldLC,KillgoreGE,ThompsonA,OwensRC,KazakovaSV,SambolSP,etal.Anepidemic,toxingene-variantstrainofClostridiumdifficile.NEnglJMed.2005Dec8;353(23):2433-41.5.LagierJ-C,DubourgG,CassirN,FournierP-E,ColsonP,RichetH,etal.Clostridiumdifficile027emergingoutbreakinMarseille,France.InfectControlHospEpidemiolOffJSocHospEpidemiolAm.2013Dec;34(12):1339-41.6.EckertC,CoignardB,HebertM,TarnaudC,TessierC,LemireA,etal.ClinicalandmicrobiologicalfeaturesofClostridiumdifficileinfectionsinFrance:theICD-RAISIN2009nationalsurvey.MédecineMalInfect.2013Feb;43(2):67-74.7.DaviesKA,AshwinH,LongshawCM,BurnsDA,DavisGL,WilcoxMH,etal.DiversityofClostridiumdifficilePCRribotypesinEurope:resultsfromtheEuropean,multicentre,prospective,biannual,point-prevalencestudyofClostridiumdifficileinfectioninhospitalisedpatientswithdiarrhoea(EUCLID),2012and2013.EuroSurveillBullEurSurMalTransmEurCommunDisBull.2016Jul21;21(29).8.BarbutF,RameL,PetitA,SuzonL,deChevignyA,EckertC.[PrevalenceofClostridiumdifficileinfectioninhospitalizedpatientswithdiarrhea:ResultsofaFrenchprospectivemulticenterbi-annualpointprevalencestudy.].PresseMedicaleParisFr1983.2015Feb27;