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N° d'ordre : 295 - 2014 Année 2014

THESE DE L'UNIVERSITE DE LYON

Délivrée par :

L'UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

ECOLE DOCTORALE DE CHIMIE

Pour l'obtention du

DIPLOME DE DOCTORAT

Spécialité : chimie

(arrêté du 7 août 2006)

Nouvelles voies de synthèses du paracétamol

et de son précurseur soutenue publiquement le 11 décembre 2014 par

Roxan JONCOUR

Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS) Laboratoire de Catalyse, Synthèse et Environnement (CASYEN)

Directeur de thèse : Pr. Marc LEMAIRE

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1

Président de l'Université

Vice-président du Conseil d'Administration

M. François-Noël GILLY

COMPOSANTES SANTE

Faculté de Médecine Lyon Est - Claude Bernard Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud - Charles

Mérieux

Faculté d'Odontologie

Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation Département de formation et Centre de Recherche en Biologie

Humaine

Directeur : M. le Professeur J. ETIENNE

COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Observatoire des Sciences de l'Univers de Lyon

Ecole Supérieure du Professorat et de l'Education

Remerciements

Ces trois années de thèses ont été particulièrement riches aussi bien en termes scientifiques qu'humains. Beaucoup de personnes méritent en conséquence mes remerciements pour avoir contribuer à cela. Je tiens tout d'abord à remercier Marc Lemaire pour son accueil, pour son soutien et son enthousiasme débordant. Vos conseils et vos suggestions scientifiques, toujours plus nombreuses et plus recherchées, ont été particulièrement enrichissantes ; ainsi que vos suggestions de lectures non-scientifiques. Je remercie également Minakem pour m'avoir fait confiance en début de thèse. Le

début n'a pas été simple mais vous m'avez soutenu jusqu'au bout. Je tiens donc à remercier

particulièrement Frédéric Gauchet, Olivier Jentzer et Amadéo Ferreira ainsi que Patrice Demonchaux, Dominique Delbrayelle et Thomas Delacroix. Je n'oublie pas non plus Serge

Raton qui a été présent tout au long de la thèse et a apporté à chaque fois des remarques

pertinentes. Je tiens à remercier également le Docteur Catherine Pinel, le Professeur Franck Dumeignil et le Docteur Florian Monnier pour avoir accepté d'évaluer mes travaux de thèses. Le laboratoire CASYEN possède une ambiance difficile a retrouvé tant l'entente, l'entraide et la bonne humeur sont de mises. De ce point de vue, je tiens à remercier en premier l'équipe dirigeante : Nicolas pour tes blagues aussi (voir plus) recherchées que les

miennes et pour avoir encadré ma thèse avec patience ; Marie, alias " Madame la Directrice »,

l'éternelle aura du labo ; Estelle, pour tes taquineries et ton franc-parler qui mettent de bonne humeur ; Eric (promis je vais soigner mon langage à ton encontre). Le laboratoire CASYEN c'est aussi de nombreuses têtes qui tournent. Mais

l'ambiance est également présente chez les non-permanents (qui sont sélectionnés pour ça il

paraît !). Je commencerais par remercier mes collègues de bureau : Carole (" Jacqueline ») évidemment, pour avoir supporté mon humour douteux et mes entrées dans le bureau

fracassantes, et cela durant trois années complètes (tu as bien fait travailler les zygomatiques

en ma présence, mais y'a encore en peu de boulot) ; et Marc (" Junior »), t'as quand même tenu deux ans ! On s'est bien amusé tous les trois ensembles. Je remercie aussi Romain (Naruto, c'est bientôt fini ! Tu vas être autant dégouté que

moi à ce moment là je crois ...), Charlotte (tu vas bientôt avoir plein de temps libre pour la

drague), Boris (tu vas t'amuser avec tous ces réacteurs !), Bilal (good luck with your columns) ainsi qu'Antoine et Alison (les doctorants fantômes). J'ai également une pensée pour Alaa, qui n'est malheureusement pas resté longtemps au laboratoire, mais qui a laissé sa trace dans tous les esprits. Je remercie de même les anciens doctorants Adrien, Marco et Leyla ; Elsa (bientôt 3 ans au labo tout de même !) pour ta bonne humeur, ton rire communicatif et ta

naïveté (je m'en suis bien amusé) ; ainsi que tous les anciens stagiaires du laboratoire (il y en

a eu beaucoup). Je remercie également l'ensemble des membres de l'ICBMS et notamment les thésards des autres laboratoires et les membres des services analytiques (toujours plus indispensables à la recherche) ; ainsi que le service d'analyse chimique et texturale de l'IRCELYON pour les analyses de catalyseurs. Pour finir, je remercie ma famille, mes amis et ma compagne Tatiana, qui a été présente au quotidien durant ces trois années de thèse.

Liste des abréviations

%m pourcent massique %mol pourcent molaire

AAN acétanilide

AB azobenzène

Ac acétyl

Acac acétylacétone

AN aniline

AP aminophénol

AOB azoxybenzène

AOAP N-acétyl-o-aminophénol

APAP N-acétyl-p-aminophénol (paracétamol) aq. aqueux

Bipy bipyridine

CLHP chromatographie liquide à haute

performance

Co. company / compagnie

Conv. conversion

Corp. corporation

CPG chromatographie en phase gaz

DFT "density functional theory"

DMSO diméthylsulfoxyde

éq. équivalent

Et éthyle

HQ hydroquinone

Inc. incorporation

Ind. industries

Int. International

i-Pr isopropyl

Jr. junior

liq. liquide

Ltd. limited company

M molaire (mol/l)

MCM-41 Mobil Crystalline Material n°41

NB nitrobenzène

NbO x /MO x niobium supporté sur un oxyde de M

NOB nitrosobenzène

OAP o-aminophénol

[Ox] oxydant

PAP p-aminophénol

PHA N-phénylhydroxylamine

PIFA [bis(trifluoroacetoxy)iodo]benzène PPA acide polyphosphorique ppm partie par million, ratio molaire entre deux espèces chimiques x 1.000.000 Pt/(X) platine supporté sur X(X pouvant être charbon, silice, alumine, etc) [Réd] réducteur

Réf. référence

Rdt. rendement

1

H RMN résonnance magnétique nucléaire du

proton

Sélec. sélectivité

S N

Ar subtitution nucléophile aromatique

TBAHS hydrogénosulfate de

tétrabutylammonium

TA température ambiante

tBu tert-Butyl

TEA triéthylamine

Temp. température

tr tour

THF tétrahydrofurane

v/v ratio de volumes

ZRS zircone sulfatée

Table des matières

Introduction générale 1

Chapitre 1 : Synthèse du paracétamol - état de l'art 7

Introduction 7

I. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol à partir de précurseurs phénol ou chlorobenzène 10

1. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol par couplage 10

2. Synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 13

3. Synthèse du paracétamol par réarrangement de Beckmann de l'oxime de la p-

hydroxyacétophénone 21

4. Synthèse par substitution nucléophile sur l'hydroquinone 27

II. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol à partir des précurseurs nitrobenzène et aniline 28

1. Hydroxylation aromatique de l'aniline et de l'acétanilide 28

2. Synthèse du p-aminophénol par réduction sélective du nitrobenzène et

réarrangement de Bamberger 34

Conclusion 67

Chapitre 2 : synthèse du p-aminophénol par hydrogénation du nitrobenzène et réarrangement de Bamberger 73

Introduction 73

I. Travaux précédents du laboratoire 74

II. Utilisation du niobium en catalyse acide hétérogène 77

III. Matériel et méthodes 79

1. Réacteurs utilisés 79

2. Conditions initiales retenues 81

3. Reproductibilités des réactions et entretien des réacteurs 82

4. Méthode analytique 84

IV. Etude des paramètres chimiques de la réaction 86

1. Mécanisme de l'hydrogénation du nitrobenzène en p-aminophénol 87

2. Etude du système acide 90

3. Etude du système de réduction 102

V. Etudes des paramètres physico-chimiques 108

1. Suivi de la réaction : effet de la conversion sur la sélectivité 108

2. Effet du surfactant 110

3. Influence de la concentration sur la sélectivité 115

4. Etude de solvants 116

5. Influence de la température 121

6. Conclusion sur l'optimisation 122

VI. Etude de faisabilité d'un procédé à l'échelle du laboratoire 123

1. Traitement de la réaction 123

2. Recyclabilité des catalyseurs 126

3. Procédé de synthèse envisagé 129

Conclusion 130

Chapitre 3 : synthèse du paracétamol par oxydation de l'acétanilide 137

Introduction 137

I. Méthode analytique 138

II. Résultats et discussion 138

1. Oxydation de l'acétanilide par l'oxygène 138

2. Oxydation de l'acétanilide par l'eau oxygénée 140

Conclusion 146

Chapitre 4 : synthèse du paracétamol par substitution nucléophile de l'hydroquinone 151

Introduction 151

I. Matériel et méthode 152

1. Réacteur et protocole 152

2. Méthode analytique 153

II. Optimisation de la réaction de substitution nucléophile 154

1. Réaction sans solvant 155

2. Réaction en milieu acide acétique 158

3. Influence de l'eau 160

III. Extension de la réaction de substitution nucléophile 162

1. Essais sur les motifs polyhydroxybenzène et naphtol 162

2. Essais sur le motif phénol et alcool 164

IV. Proposition de mécanisme 166

1. Détermination de l'agent d'amidation actif 166

2. Mécanisme envisagé pour la réaction d'amidation de l'hydroquinone 168

V. Etude de faisabilité d'un procédé à l'échelle du laboratoire 170

Conclusion 172

Conclusion générale 177

Annexes 181

Introduction générale

1

Introduction générale

Le paracétamol (Figure 1) est un médicament parmi les plus consommés dans le

monde. C'est un analgésique et un antipyrétique particulièrement bien toléré et possédant peu

d'effets secondaires. Il est, par exemple, un des rares médicaments autorisés pour les femmes enceintes ou chez les enfants en bas âges.

Figure 1 : formule du paracétamol

De ce fait la production actuelle mondiale de paracétamol est très importante : près de

150 000 t/an avec une progression annuelle de 2 à 3 %.

1

La simplicité de sa formule en fait

une molécule aisément synthétisable. Du fait de cette simplicité, le prix de vente aux

laboratoires pharmaceutiques s'établit ainsi à environ 3 €/kg. Essentiellement produits en Asie

(en Chine et en Inde) et un peu aux Etats-Unis, le paracétamol n'est plus synthétisé en Europe

depuis l'arrêt, en 2008, de l'usine de Roussillon (Rhodia). En France, le paracétamol est présent dans 124 médicaments autorisés par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM, anciennement AFSSAPS). Plus d'un tiers de ces médicaments (48) contiennent du paracétamol seul pour près de deux tiers (76) utilisés en associations. D'après l'ANSM, la consommation de

paracétamol représente à elle seule 10 % des boîtes de médicaments vendues en officines,

avec le Doliprane, l'Efferalgan et le Dafalgan qui occupent les trois premières places des ventes en quantités. 2 Le paracétamol occupe également la première place des médicaments

vendus en valeur mais avec seulement 2 % de part de marché. Ceci est dû à son faible coût de

commercialisation : environ 2 € la boîte de 8 g de paracétamol. Les synthèses actuelles du paracétamol font intervenir des réactions qui engendrent une formation importante de sels due à l'utilisation de procédés non catalytiques. Ainsi la 1 www.bloomberg.com (www.bloomberg.com/apps/news?pid=newsarchive&sid=az9ShNouwC8U publié par l'ANSM (ansm.sante.fr) 3

Rapport du Departement of Scientific and Industrial Research (DSIR) " Technology in Indian Paracetamol

2 réduction de Béchamp est utilisée (formation d'oxyde de fer) 3 ainsi que la réduction du nitrobenzène en milieu acide sulfurique, donc le traitement engendre la formation de sulfate d'ammonium. Ces sels posent des problèmes de traitement qui induisent un coût non

négligeable pour les procédés et sont peu économes en atomes. Enfin, le recours à de l'acide

sulfurique ainsi que la formation de particule d'oxyde fer, dans le cas du procédé Béchamp, engendre une corrosion au niveau des réacteurs. Pour ces raisons, le recours à de nouvelles réactions ou des réactions optimisées représente un enjeu important.

Le paracétamol possède un coût particulièrement faible. Ainsi, les nouveaux procédés

de fabrication se doivent d'être particulièrement performants pour être compétitifs avec ceux

actuels. En outre, du fait de la demande sociale pour un développement durable, les anciens

procédés sont amenés à être remplacés par de nouveaux plus économes en atomes et plus éco-

compatibles. C'est dans ce contexte que les présents travaux s'inscrivent. Ils ont pour but l'élaboration de nouvelles voies de synthèse du paracétamol applicables à l'échelle industrielle. Trois contraintes s'imposent alors aux voies choisies :

- La synthèse du paracétamol doit se faire à partir de réactifs peu onéreux et disponibles

en grandes quantités, de manière à pouvoir être utilisée à large échelle.

- Cette synthèse doit être compétitive avec celles déjà existantes (estimation du coût de

production < 2 €/kg), notamment en proposant des réactions générant un minimum de sels, et donc économes en atomes, afin de limiter les coûts de traitement. - Enfin, le procédé de fabrication envisagé doit permettre une synthèse avec un nombre limité d'étapes afin de réduire les investissements. Le manuscrit détaille, dans un premier temps, les voies de synthèses actuelles du

paracétamol, aussi bien celles industrielles que celles utilisées à l'échelle du laboratoire. Le

manuscrit décrit, dans un deuxième temps, les trois voies étudiées dans lors de nos travaux

(voies 1) nitrobenzène, 2) oxydation et 3) hydroquinone). 3

Rapport du Departement of Scientific and Industrial Research (DSIR) " Technology in Indian Paracetamol

Industry », 1994, téléchargé sur le lien : Chapitre 1 : Synthèse du paracétamol - état de l'art

Introduction 7

I. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol à partir de précurseurs phénol ou chlorobenzène 10

1. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol par couplage 10

1.1. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol par couplage d'Ullmann-

Golberg 10

1.2. Synthèses du p-aminophénol et paracétamol par couplage de Buchwald-

Hartwig 11

2. Synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 13

2.1. Synthèse du p-nitrophénol 13

2.1.1. Synthèse du p-nitrophénol par nitration du phénol 13

2.1.2. Synthèse du p-nitrophénol à partir du chlorobenzène 17

2.2. Réduction du nitrophénol 18

2.2.1. Réduction par le procédé Béchamp 18

2.2.2. Réduction par hydrogénation catalytique 19

3. Synthèse du paracétamol par réarrangement de Beckmann de l'oxime de la p-

hydroxyacétophénone 21

3.1. Acylation du phénol 21

3.2. Oximation de la p-hydroxyacétophénone 23

3.3. Réarrangement de Beckmann sur l'oxime de la p-hydroxyacétophénone 24

3.4. Synthèse du paracétamol monotope à partir du phénol 25

4. Synthèse par substitution nucléophile sur l'hydroquinone 27

II. Synthèse du p-aminophénol et paracétamol à partir des précurseurs nitrobenzène et aniline 28

1. Hydroxylation aromatique de l'aniline et de l'acétanilide 28

1.1. Hydroxylation de l'acétanilide en paracétamol 28

1.2. Hydroxylation de l'aniline 32

2. Synthèse du p-aminophénol par réduction sélective du nitrobenzène et

réarrangement de Bamberger 34

2.1. Hydrogénation du nitrobenzène en phénylhydroxylamine 35

2.1.1. Mécanisme chimique de l'hydrogénation du nitrobenzène en

phénylhydroxylamine 35

2.1.2. Mécanisme de surface de la réduction du nitrobenzène en

phénylhydroxylamine 36

2.1.3. Utilisation d'additifs pour la réduction du nitrobenzène en

phénylhydroxylamine 38

2.2. Réarrangement de la phénylhydroxylamine en p-aminophénol 41

2.2.1. Mécanisme du réarrangement de Bamberger 42

2.2.2. Réarrangement de la phénylhydroxylamine en présence d'acide en phase

homogène 44

2.2.3. Réarrangement de la phénylhydroxylamine en présence d'acide

hétérogène 47quotesdbs_dbs47.pdfusesText_47

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