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: 2019LYSES032

Opérée au sein de

Université Jean Monnet, Saint-Étienne

École Doctorale de droit n°429

Spécialité de doctorat :

Discipline : Droit

Soutenue publiquement par : Jean-Paul Demarez le

16/09/2019

Recherche sur la dynamique de

clinique du médicament : entre progrès de la connaissance, mise sur le marché et protection des personnes Devant le jury composé de : Monsieur Mathieu Disant, Professeur de droit public, Université Jean Monnet Saint-

Étienne,

Madame Isabelle Moine-Dupuis, Maître de conférences de droit privé HDR et de sciences criminelles, Université de Bourgogne, Rapporteur Monsieur Jean-Christophe Thalabard, Professeur des universités, Université Paris V René

Descartes, Rapporteur

Monsieur Joël Moret-Bailly, Professeur de droit privé et sciences criminelles, Université Jean Monnet Saint-Étienne, Directeur de thèse Madame Elsa Supiot, Maître de conférence de droit privé, Université Paris I Panthéon-

Sorbonne, Examinatrice

A Jacques Dangoumau, Paul Milliez, Louis Roche, Jack Baillet A Dominique Thouvenin, qui a patiemment guidé mes pas dans le monde du Droit A A Daniel Schwartz, Jean-Pierre Couzinier, Thérèse et Alain Spriet

A Bernard Dupuis

A Patrice et Annick Jaillon, Jean Thébault, Christian Funck-Brentano A Henri Albin, Bernard Bégaud, Nicholas Moore, Mathieu Molimard, Françoise

Haramburu

A Joël Moret-Bailly, qui a pris le risque de diriger cette thèse professionnel, comme à mon évolution personnelle. " étonnante de répondre à toutes les

J. Piaget

RESUME

Le présent travail analyse la dynamique de construction des règles applicables à , particulièrement celle du médicament, essentiellement en France . Celles-ci apparaissent non comme la succession dans le temps de différentes, mais comme le résultat de leur interpénétration mutuelle. pro spécialités pharmaceutiques, dans le but de justifier leur mise sur le marché. Le premier système normatif apparu vise à rendre les données recueillies lors des essais tout

statistiques, complétée postérieurement par un dispositif assurant la qualité de ces données,

progressivement médicament, ou, plus largement, les essais à finalité commerciale.

Il est avéré, dans les suites de la

données expérimentales se réalisait fréquemment au mépris des droits et de la dignité des

personnes soumises ne

modalité novatrice de la pratique de la médecine. Des recommandations ont pu être faites aux

médecins chercheurs, en complément des devoirs énoncés par la morale hippocratique, les impliquaient dans des recherches, au motif de les soigner, sous la forme des différentes versions de la Déclaration

conduite définis par la réflexion bioéthique, conduisant le médecin chercheur, en plus des

considérations relevant de sa conscience, De même que la plupart des pays industrialisés, la France a souhaité passer de

se prêtant à des recherches biomédicales. Il devenait indispensable, tant pour les études à

promotion industrielle (les premièr reprenant les principes de la méthodologie statistique) que pour les études institutionnelles des droit de la médecine, les finalités de ces deux activités étant différentes. Postérieurement, le règlement européen n° 536/2014 englobera dans un même texte les deux préoccupations évoquées ci-stes, la

garantie de la protection de la dignité, des droits, de la sécurité et du bien-être des personnes

participant à une expérimentation clinique dans les différents Etats membres. Certaines de ces obligations mises en place par la loi du 20 décembre 1988 ont toutefois paru trop contraignantes aux investigateurs institutionnels, et considérées par eux tre en avant situation de soins similaire, pour obtenir par deux fois un régime dérogatoire au droit commun des recherches biomédicales. Le point commun entre la loi du 9 août 2004 et celle du 5 mars

2012 est que les dérogations ménagées entraînent une diminution de la protection des

personnes impliquées dans ces activités expérimentales. étatiques, mais également une production extra juridique émanant des acteurs eux-mêmes. Mots clefs : recherche biomédicale - droit pharmaceutique - études institutionnelles - bioéthique - Bonnes Pratiques Cliniques. 1

SOMMAIRE

SOMMAIRE ......................................................................................................................... 1

PRINCIPALES ABREVIATIONS ................................................................................................... 3

INTRODUCTION .................................................................................................................... 7

TITRE PRELIMINAIRE MEDECINE ET EXPERIMENTATION CLINIQUE, DEUX

LOGIQUES INCONCILIABLES ................................................................................................................. 17

........................................ 21

Chapitre II. Le médicament, un objet réglementé ................................................................... 53

CONCLUSION ....................................................................................................................... 85

PARTIE 1 - LA CONSTRUCTION DU DROIT DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE, CONSEQUENCE DE LA REGLEMENTATION DU MARCHE DU MEDICAMENT ............... 87 ................... 89 ? ......................................... 91 -unienne

................................................................................................................................................................................... 125

CONCLUSION de la Partie 1, Titre 1....................................................................................163

Titre 2. Deuxième forme de régulation, des normes consensuelles devenant

opposables ................................................................................................................................................165

Chapitre 1. Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), un référentiel devenant un

règlement .............................................................................................................................................................. 167

Chapitre 2. La reconnaissance progressive du caractère normatif des Bonnes

Pratiques Cliniques ........................................................................................................................................... 203

CONCLUSION de la Partie 1, Titre 2....................................................................................235

CONCLUSION PARTIE 1 237

PARTIE 2 - LA CRISTALLISATION ETATIQUE DU DROIT DES RECHERCHES

PROTECTION DES PERSONNES ............................................................................................... 239

INTRODUCTION TITRE 1 ............................................................................................. 241

Titre 1. LA CONSTRUCTION DU DISPOSITIF FRANCAIS ..............................................243 Chapitre 1. Une législation des essais cliniques, demande des industriels ................ 243 Chapitre 2. La loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des

personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales ................................................................ 349

Chapitre 3. La loi Huriet-Sérusclat, réception par la " doctrine juridique » et les

professionnels de la recherche biomédicale .......................................................................................... 367

Conclusion Titre 1 ....................................................................................................................393

Titre 2. LES LOGIQUES DU DISPOSITIF EUROPEEN ......................................................395

Introduction du Titre 2 ..........................................................................................................395

2 Chapitre 1. Le règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicament :

un texte hétérogène .......................................................................................................................................... 397

Chapitre 2. Finalités des dispositions européennes : garantie de la fiabilité des

données plus que protection des participants ...................................................................................... 431

Conclusion du Titre 2 ..............................................................................................................451

CONCLUSION PARTIE 2 ................................................................................................ 453

PARTIE 3 DES

RECHERCHES INSTITUTIONNELLES ..................................................................................... 455

................................................................................. 457

Conclusion du Chapitre 1 ................................................................................................................ 508

Chapitre 2. Un changement de logique contestable............................................................. 510

CONCLUSION DU CHAPITRE 2 ..................................................................................................... 572

recherches impliquant la personne

humaine » : deux régimes distincts ............................................................................................................ 574

Sous-

................................................................................................................................................................................... 576

Conclusion du Chapitre 3, Sous-chapitre 1.............................................................................. 612

Sous-chapitre 2. Deux évolutions reflétant un changement des conceptions relatives

........................................................................................................................ 614

CONCLUSION PARTIE 3 ................................................................................................ 718

CONCLUSION GENERALE .............................................................................................. 720

PRINCIPAUX TEXTES DE REFERENCE ..................................................................... 754

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................. 768

Table des matières ........................................................................................................ 804

3

PRINCIPALES ABREVIATIONS

ABPI Association of the British Pharmaceutical Industry

ADR Adverse Drug Reaction

AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AMA American Medical Association

AMM Association Médicale Mondiale

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ANRS Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les hépatites virales ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

AP-HP Assistance Publique-Hôpitaux de Paris

ARH

BPC Bonnes Pratiques Cliniques

BPF Bonnes Pratiques de Fabrication

BPL Bonnes Pratiques de Laboratoire

CC Code Civil

CCNE

CCTIRS

dans le domaine de la Santé

CEE Communauté Economique Européenne

CEPS Comité Economique des Produits de Santé 4

CHU Centre Hospitalier Universitaire CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences CNAM

CNIL Commission

CNRS Centre National de la Recherche Scientifique

CRCI des affections iatrogènes et des infections nosocomiales (devenue CCI)

CRF Case Report Form

CRO Contract Research Organisation

CRPV Centre Régional de Pharmacovigilance

CSP Code de la Santé Publique

CSS Code de la Sécurité Sociale

DGOS DGRST Direction Générale à la Recherche Scientifique et Technique

DGS Direction Générale de la Santé

DH Direction des Hôpitaux

DHEW Department of Health, Education and Welfare

DIRC Délégations Inter régionales de Recherche Clinique

DMT Dose maximale tolérée

DPhM Direction de la Pharmacie et du Médicament

DRC Département de Recherche Clinique

DRCI -HP)

5

DSS Direction de la Sécurité Sociale EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Administration GCP Good Clinical Practice GIRCI Groupe Inter Régional de Recherche Clinique

HAS Haute Autorité de Santé

ICH International Conférence on Harmonisation for technical requirements for pharmaceuticals for human use IFPMA International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations

INCA Institution National du Cancer

IND Investigational New Drug application

INSERM Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

IRB Institutional Review Board

LeEM Les Entreprises du Médicament

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities

NDA New Drug Application

NIH National Institutes of Health

OCDE Organisation de Coopération et de développement Economique

OMS Organisation Mondiale de la Santé

ONIAM

PASS Post Autorisation Safety Studies

PSUR Periodic Safety Update Report

6 PU-PH Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

RBM Recherche Biomédicale

RCCT Randomized Controlled Clinical Trial

RCP Résumé des Caractéristiques du Produit

RMO Référence Médicale Opposable

SADR Serious Adverse Drug Reaction

SAE Serious Adverse Event

SNIP TFVE UNCAM

URC Unité de Recherche Clinique

WHO World Health Organisation

WMA World Medical Association

7

INTRODUCTION

I. contemporaine

Le développement des spécialités pharmaceutiques, dans la deuxième moitié du XXème siècle, a pu être qualifié de " révolution thérapeutique »

1. Celle-ci est la conséquence

de plusieurs facteurs concordants, dont la croissance des activités de recherche et de

objectif de réaliser un compromis entre les intérêts commerciaux de ces entreprises et les impératifs de santé publique. Elle a eu un profond retentissement sur la pratique professionnelle des médecins, qui dominée par le diagnostic, où le traitement est devenu la grande affaire,

»2.

Le progrès ainsi constaté est indissolublement lié à la démarche expérimentale

3, à

clinique 4

La recherche clinique, " moyen de guérir et de prévenir les maladies » devait par

conséquent " la qualité de la médecine praticienne »

5. Jean Hamburger, une des figures de la médecine

fraction obli en biologie humaine. Il ne retenait cependant pas, dans son raisonnement, que la dém

deux conceptions, la statistique étant ici un " modèle de pensée permettant de recueillir, de

1 J.P. GAUDILLIÈRE, La médecine et les sciences XIX-XXème siècle, La découverte 2006, p. 66.

2 J.L. FUNCK-BRENTANO, Le paradoxe du médecin, Gallimard 1976, p. 63.

3 Titre préliminaire, Chapitre 1, Section 1.

4 Titre préliminaire, Chapitre 1.

5 J. HAMBURGER, La puissance et la fragilité, Flammarion 1972, p. 60-61.

8 sciences de la vie »

6, et non une variante novat

Une confusion a donc été opérée par les médecins chercheurs entre la situation du patient et les moyens de le soigner et l e la relation

thérapeutique, et tout particulièrement la poursuite du progrès de la médecine et de la biologie

e déontologie de 1979, applicable à cette époque

7, imposant que dans cette relation individuelle existant entre un malade et son

médecin, ce dernier doive se soustraire à " tout autre intérêt parasite, pour juger et agir en

fonction du [seul] intérêt de son malade » 7 beaucoup de

professionnels de santé à perdre de vue que les conceptions applicables à la recherche

médicale ne sont pas identiques à celles gouvernant les traitements et les soins dispensés, dans

comme si soigner un malade et entreprendre sur lui une expérimentation étaient du même ordre.

8 à être un

jour confrontés à une situation expérimentale touchant à leur état de santé, celle-ci est

désormais socialement acceptée 9

que les nouvelles thérapeutiques ainsi développées pourraient, le moment venu, leur être

profitables 9.

6 D. SCHWARTZ, Le jeu de la science et du hasard, la statistique et le vivant, Flammarion 1994, p. 3.

7 Ordre national des médecins, Commentaires du Code de déontologie médicale de 1979, p. 10.

8 Le docteur : Comment - ? Knock :

Oui. Trente-deux pages in-octavo : " Sur les prétendus états de santé Claude Bernard : " ». J. ROMAIN, Knock ou le triomphe de la médecine, Gallimard 1924, acte 1, scène unique.

9 Jeune entreprise, ECO-ACTION, faculté de droit Saint- essais cliniques sans but thérapeutique, Lettre du Pharmac. 1988, vol. 2, supp. 1 : 11-12

9

Depuis 1990

10 ou de fascicule, les personnes hospitalisées ou admises en consultation que le praticien à qui

elles vont avoir affaire pourrait leur proposer de se prêter à une " recherche biomédicale », ou

à une " recherche impliquant la personne humaine » selon les expressions successivement

personnes qui sont utilisés par des professionnels de santé dans le but de produire des données

fiables et robustes destinées à permettre à la médecine ou à la biologie humaine de progresser.

Les membres de la communauté scientifique utilisent de façon plus courante les expressions

" essai clinique », " étude clinique », " recherche clinique », voire " expérimentation

clinique », le terme " expérimentation cobaye humain ». chercheurs des règles ayant pour fonction de protéger les personnes se prêtant à des recherches biomédicales. II. Il a fallu attendre la promulgation de la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 pour que

la " recherche biomédicale » entre dans le droit français, ces deux termes désignant

alors " développement des connaissances biologiques ou médicales »

11, le Code de la Santé Publique

énonçant les conditions nécessaires à leur autorisation. Celles-ci ont visé à protéger les

personnes sur le corps desquelles sont pratiquées des recherches.

12, tantôt

interrogation éthique au cas par cas, tantôt dans la nécessité, pour un industriel, de conduire

ité nouvelle, ou presque nouvelle. Avant que des obligations soient imposées par des règles légales aux médecins chercheurs, pour entreprendre des recherches sur des personnes incluses dans un protocole s se sont succédées. Elles apparaissent de

10 Moment de la parution du décret n° 90-872 du 27 septembre 1990 portant application de la loi n° 88-1138 du

20 décembre 1988 relative à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales.

11 Art. L.209-1 CSP.

12 C. LABRUSSE-RIOU, Aux frontières du contrat , Recherches et travaux du RED&S 1998, 5 :335-339.

10 clinique.

Pour mieux com

recouvrent les différents concepts (morale, éthique et droit), mobilisés successivement, ou -ensembles flous

recherche, au reste plus référentiel de conduite que réflexions sur les systèmes de valeur

13. a préférence des

juridiques obligatoires, pour une autorégulation basée sur des règles tout à la fois spécifiques,

autoproclamées et fluctuantes

13, quasi-droit censé être mieux adapté à la rapide évolution de

la science que le droit commun 14. es

rapports de force, les enjeux et les compromis réalisés préalablement à sa validation, sans se

ir au fil du temps, selon science ou sur le marché.

impliqués sont intervenus dans la construction des lois et règlements impliquant leurs

activités. Mais il est possible de relever, ce que nous montrerons dans la suite de ce travail 15,

comités, administration du médicament ou de la santé, instances représentatives des différents

intervenants, entourage du ministre et même représentation nationale, les médecins,

pharmaciens et autres professionnels de santé siégeant en nombre significatif sur les bancs du 16.

13 D. MEMMI, Les gardiens du corps, dix ans de magistère bioéthique

études en sciences sociales 1996, p. 229-236.

D. THOUVENIN, Droit et médecine, un conflit de normativité, Dictionnaire de la pensée médicale, PUF 2004, p.

581-585.

14 J. BERNARD, "

la promulgation », CCNE 1983, Rapport du comité, La documentation française.

15 Et notamment Partie 3, Chap. 2, Section 2.

16 F. PIERU, Un mythe bien-fondé , Tribune de la

santé 2007/1, 14 : 73-83.

Cf Partie 3, Chapitre 2, Section 2.

11 Pharmacie et du Médicament et les représentants des industriels

17, tandis que celles des 9 août

ministres de la Santé successifs et les représentants des investigateurs institutionnels

18. Et, à

chaque compétente, pour accompagner, mais aussi parfois infléchir les dispositions débattues.

III. Méthode, matériaux et objet

imposé pour la définition des premières normes juridiques en matière de recherche

biomédicale, et de constituer la matrice des normes relatives aux autres domaines de

premières pratiques expérimentales pour se clore sur la dernière en date des propositions de

2018 par le député Cyrille Isaac-

2. Les matériaux sur lesquels est appuyée la présente recherche comportent les

documents habituellement pris en compte dans une analyse juridique, débats parlementaires

précédant le vote des lois analysées, rapports émanant des différentes administrations

compéten production doctrinale 19. Il est cependant apparu indispensable, compte-tenu des spécific

notamment issues de la réglementation fédérale des USA, du fait du rôle moteur de cet Etat

dans la construction des normativités relatives à la recherche biomédicale, comme du droit La compréhension de cette problématique impose également de ne pas négliger -scientifiques, en raison de des réflexions relatives aux questions soulevées par les pratiques

17 Cf Partie 2, Titre 1, Chapitre 1, Section 3, § 1.

18 Cf Partie 3, Chapitre 1, Section 2.

19 Articles et ouvrages juridiques.

12 -ci étant particulièrement nombreuses dans les revues professionnelles, particulièrement notamment anglo-saxonnes. différents moments clef, des pratiques des médecins, de celles des chercheurs ainsi que des notamment de mettre en évidence les difficultés auxquelles ils sont confrontés.

3. Notre méthode de travail est liée à notre double expérience. Médecin de formation,

rnés aient été en

considérations et les usages de la communauté médicale, nous avons été conduit à mettre en

à vrai dire, jamais cessé depuis.

de la recherche clinique une activité socialement admise et légalement autorisée 20

permis de participer à plusieurs groupes de travail constitués par la Direction de la Pharmacie

ue, de faire partie du pour le présent travail.

Des études de droit, menées para

appréhender de manière beaucoup plus lisible les enjeux, les logiques et les aléas de la

construction de ces règles, tour à tour éthiques, de bonnes pratiques, et juridiques, favorisant

une meilleure approche des différentes constructions normatives, des décisions de jurisprudence et de la production doctrinale.

20 Citons, notamment-projet de

inventaire des questions techniques,

O. DIAMANT-

BERGER J.P. DEMAREZ - J. PENNEAU M.B. DOROT, ,

Masson 1986, Collection de médecine légale n° 133 200p.

thérapeutique, déclarée le 29 mai 1986 par H. ALBIN, P. JAILLON, J.P. DEMAREZ ET M. OLLAGNIER. Elle

regropar le sénateur Claude Huriet, de sa proposition de loi. 13

des constructions normatives de la recherche biomédicale intégrant, en sus des aspects

leurs pratiques comme de leurs intérêts.

4. Il est apparu impératif de mettre en place une protection des personnes définie par la

utilisées en vue du progrès de la médecine et de la biologie humaine soient développées à

chercheurs ont obt

imposées par la loi du 20 décembre 1988 soient " allégées » pour faciliter leurs travaux,

lorsque ceux-

Il est

de la protection des personnes par la mise en place, à côté du droit commun de la recherche,

un changement de logique des plus critiquables. se juridique ne pouvant, à notre sens, que bénéficier de la mise en

évidence de ces dernières. Ce droit résulte du point de vue de ses sources, de différents

équilibres successifs évoqués supra, entre progrès de la connaissance et marché du

médicament, développement industriel et recherche institutionnelle, protection des personnes et liberté du chercheur.

IV. Plan

suivante :

chercheur, destinée à garantir la protection des " sujets de recherche », puis des

s de médicament organisant un cette régulation, 14quotesdbs_dbs26.pdfusesText_32

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