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Virus de lhépatite C (VHC)

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N°163. Hépatites virales

N°170. Pathologie infectieuse chez les migrants adultes et enfants N°173. Prescription et surveillance des anti-infectieux chez ladulte et lenfant N°362. Exposition accidentelle aux liquides biologiques : conduite à tenir

Rédacteur Stéphane Chevaliez

1. Classification

Le virus de lhépatite C (VHC) est un virus hépatotrope, capable détablir des infections

chroniques chez lhomme. Il appartient à la famille des Flavivirdae et au genre des

Hepacivirus.

Il sagit dun virus enveloppé. Les particules infectieuses sphériques sont dune taille

comprise entre 40 et 100 nanomètres de diamètre. Elles sont associées à des apolipoprotéines, telles que lapoA-1, lapoB-48, lapoB-100, lapoC-1 et lapoE et à du

cholestérol (Catanèse et al., 2013). Le VHC circule donc dans le sang sous la forme de

lipoviroparticules (LVP). Lenveloppe est le lieu dancrage des glycoprotéines E1 et E2. La capside virale icosaédrique est formée de lassemblage de nombreuses copies de la protéine de capside. Le génome du VHC est formé dune molécule dARN de polarité positive denviron 9 600

nucléotides. LARN génomique sert dARN messager et possède donc la capacité dêtre

directement traduit dans le cytoplasme des hépatocytes infectés. Il sert également de

matrice pour la formation du brin complémentaire de polarité négative lors de la réplication

du génome viral. LARN comporte une unique phase de lecture ouverte, flanquée à ses 2

extrémités par des séquences non codantes (NC) de longueurs variables (Figure 1). Les

régions 5NC et 3NC jouent un rôle majeur dans la réplication du génome viral et dans linitiation de la traduction pour la région 5NC selon un mécanisme indépendant de la coiffe grâce à lIRES (site dentrée interne du ribosome). La phase ouverte de lecture code une polyprotéine précurseur qui donnera naissance aux protéines virales structurales (C, E1 et E2) et non structurales (p7, NS2, NS3-4A, NS4B, NS5A et NS5B). Ces dernières sont dotées de multiples fonctions importantes pour la biologie du virus (Tableau 1). Figure 1 : Organisation génomique du VHC. La phase ouverture de lecture dune longueur de

9,6 kb ainsi que les régions richement structurées 5 avec lIRES (domaines II, III et IV) et 3

non codantes, la polyprotéine et les différentes protéines structurales (C, E1, E2) et non

structurales (p7, NS2, NS3, NS4) représentées par différentes couleurs sont indiquées. Les

losanges indiquent les clivages réalisés par les protéases cellulaires (signalase et peptide

peptidase), tandis que les flèches indiquent les clivages réalisés par les protéases virales

(NS2/NS3 et NS3/4A). Les points verts indiquent les sites de glycosylation des 2 glycoprotéines E1 et E2 (Daprès Moradpour et al., 2007). Tableau 1 : Fonction des différentes protéines structurales (C, E1, E2) et non structurales (p7, NS2, NS3-4A, NS4B, NS5A, NS5B).

Protéines Fonction(s)

C (protéine de capside) Interaction avec lARN viral E1 (glycoprotéine denveloppe) Rôle majeur dans le processus dentrée du VHC

E2 (glycoprotéine denveloppe)

p7 (viroporine) Rôle dans lentrée et lassemblage des nouvelles particules virales

NS2 autoprotéase

NS3 Protéase et hélicase

NS4A (cofacteur de NS3) Nécessaire à lactivité protéasique de NS3 NS4B Rôle dans la réplication du génome viral NS5A (phosphoprotéine) Rôle dans la réplication du génome viral NS5B (ARN polymérase ARN-dépendante) Elongation des ARN viraux Le cycle de multiplication du VHC se déroule exclusivement dans le cytoplasme des hépatocytes (Figure 2). Le cycle du VHC est intimement associé au métabolisme des lipides, en particulier avec les lipoprotéines de type VLDL (very low density lipoprotein). Linfection

virale débute par lattachement de la particule à la surface des hépatocytes, et ce, grâce à

linteraction avec de nombreuses molécules exprimées à leur surface [glycosylaminoglycanes, récepteur aux LDL (low density lipoprotein), CD81, SR-B1 (scavenger receptor B1), claudin-1, occludine, le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR)

et le récepteur à léphrine A2 EphA2)] (Lupberger et al., 2011). Lentrée du VHC est

dépendante du pH, ce qui suggère quelle a lieu par endocytose à partir dendosomes. Au

cours de ce processus, la nucléocapside est libérée dans le cytoplasme, ce qui permet

secondairement la libération de lARN viral. LARN viral est ensuite reconnu par les ribosomes cellulaires. Sa traduction permettra la formation dune polyprotéine précurseur

denviron 3 000 amino acides. Cette polyprotéine est clivée de manière co- et post-

traductionnelle par laction de protéases cellulaires (signalase et signal peptide peptidase) et

virales (NS2/NS3 et NS3/4A), afin de générer les différentes protéines. La réplication du

génome viral seffectue au sein dun complexe de réplication (aussi appelé membranous web) formé par les membranes du réticulum endoplasmique (RE), les protéines virales non structurales (NS3/4A, NS4B, NS5A), lARN polymérase (RdRp, NS5B) ainsi que des protéines

cellulaires. La réplication virale implique une première étape de synthèse dARN simple brin

de polarité négative, de séquence complémentaire à lARN génomique. Au cours dune

deuxième étape, ce brin de polarité négative sert de matrice pour la synthèse de

nombreuses molécules dARN viral génomique de polarité positive (rapport 10:1). Les brins

dARN de polarité positive nouvellement synthétisés vont servir de matrices pour la

traduction et la réplication du génome ou seront encapsidés pour former de nouvelles

particules virales. Lencapsidation du génome viral pourrait être facilitée par la protéine

NS5A, dont le niveau de phosphorylation régule léquilibre entre la réplication de lARN et lencapsidation, ainsi que la protéine de capside qui est capable dinteragir avec les gouttelettes lipidiques. En effet, lassemblage et la libération de nouvelles particules virales sont des processus finement régulés, qui sont couplés avec le métabolisme des VLDL. Les nucléocapsides acquièrent lenveloppe par bourgeonnement à travers la lumière du RE et

sont sécrétées à lextérieur de la cellule par lappareil de Golgi (Scheel et al., 2013).

Figure 2 : Cycle de multiplication du VHC (Daprès Lindenbach & Rice., 2005).

2. Modes de transmission et Epidémiologie

Le virus de lhépatite C est transmis par le sang et les modes dinfection les plus fréquents

résultent de lexposition à de petites quantités de sang, se produisant lors de la

consommation de drogues injectables, des injections à risque, de soins à risque, de la

transfusion de sang ou de produits dérivés pour lesquels il ny a pas eu de dépistage

(anticorps anti-VHC et détection du génome viral), de rapports sexuels traumatiques ou

encore de la mère à lenfant. Lutilisation de drogues par voie veineuse reste le mode majeur de transmission du VHC. La prévalence du VHC dans cette population est en moyenne de 70

% (Nelson et al., Lancet 2011). En France, la prévalence chez les usagers de drogues

injectables (UDI) était de 58% en 2004 et de 43% en 2011 (Léon et al., 2017). La transmission lors de gestes médicaux invasifs est en nette diminution du fait dun renforcement des précautions universelles dasepsie. Le risque de transmission sexuelle du VHC est extrêmement faible chez les couples hétérosexuels stables, mais élevé chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), et ce dautant que des substances psychoactives sont utilisées pendant et pour les relations sexuelles (chemsex). Le risque de transmission de la mère à lenfant est rare (<5%). Il dépend essentiellement du niveau de

charge virale chez la mère. Les populations à risque sont donc les usagers de drogues

injectables, les individus incarcérés, les migrants, les sujets séropositifs pour le VIH, les

enfants nés de mères séropositives pour le VHC, les HSH, les hémodialysés, les sujets

transfusés ou greffés de tissu, de cellules ou dorganes avant 1992, les personnes ayant eu

des tatouages, piercing, mésothérapie ou acupuncture sans utilisation de matériel à usage

unique. A léchelle mondiale, environ 71 millions dindividus sont porteurs chroniques de lhépatite C. La prévalence de linfection virale C varie de 0,4%-0,8% en Europe de lOuest à 1,6% aux

Etats-Unis, jusquà 5% dans certaines régions dItalie. Une forte prévalence est observée en

Afrique sub-Saharienne, en Asie, en Amérique du Sud et au Moyen-Orient avec la plus forte prévalence enregistrée en Egypte (9%). En France, la prévalence des anticorps anti-VHC,

estimée par lenquête nationale de Santé publique France (SPF) en 2004, était de 0,84%, soit

plus de 350 000 personnes ayant été infectés au cours de leur vie (Meffre et al., 2010). Plus

de deux-tiers des sujets séropositifs pour le VHC avaient de lARN, soit une prévalence de linfection chronique de 0,53%. La séroprévalence du VHC était plus importante chez les

populations exposées. En effet, elle variait de 1,69% à plus de 10% chez les sujets

respectivement nés en zone de moyenne et forte endémicité. Chez les usagers de drogues,

la prévalence des anticorps anti-VHC était généralement supérieure à 50% avec de fortes

variations suivant les agglomérations. En 2011, la prévalence des anticorps anti-VHC était estimée à 0,75%, et celle de lARN du VHC à 0,42% (soit environ 193 000 dindividus ayant une infection chronique), chiffres en diminution par rapport à ceux de 2004 (Pioche et al.,

2016). Chez les individus incarcérés, lenquête Prévacar montrait une séroprévalence de près

de 5% en 2010 (Chiron et al., BEH 2013), atteignant en moyenne 15% dans le monde (Dolan et al., 2016).

3. Variabilité génétique du VHC

Linfection par le VHC est caractérisée par des niveaux élevés de production et de clairance

virales quotidiennes, de lordre de 1012 virions en moyenne, et par des populations virales de

taille considérable. Ces 2 caractéristiques favorisent la variabilité dun virus lorsque sa

polymérase est susceptible de générer des erreurs au cours de la réplication. Cest le cas de

lARN polymérase du VHC, qui commet de nombreuses erreurs quelle ne peut pas corriger

car elle est dépourvue dactivité 3-5 exonucléase correctrice (activité de proofreading). Les

substitutions nucléotidiques saccumulent donc sur le génome au cours des cycles de

réplication successifs. La majorité des séquences virales synthétisées au cours de la

réplication sont défectives (cest-à-dire quelles ne conduisent pas à la production de virions

infectieux), car la plupart des mutations survenant au hasard sont létales. Les mutations non

létales quant à elles sont transmises à la descendance et saccumulent au fil du temps. Elles

peuvent conférer aux variants correspondants des avantages ou des désavantages sélectifs selon lenvironnement au sein duquel le virus se réplique. La sélection de populations virales variantes au sein de groupes (géographiques,

épidémiologiques) dindividus sinfectant entre eux conduit à lémergence des génotypes et

sous-types du VHC. La variabilité génétique virale est également responsable, à léchelon

dun individu infecté, de la distribution en quasi-espèces.

5.1. Génotypes et sous-types

Les souches de VHC se répartissent en 7 génotypes (1 à 7). Au sein de chaque génotype, il

existe un nombre varié de sous-types (Simmonds et al., 2004; Smith et al., 2014}. Une

cartographie de la distribution mondiale des génotypes montre que les génotypes 1, 2 et 3

sont largement distribués, tandis que les génotypes 4, 5 et 6 sont généralement confinés à

certaines régions (Figure 3) (Hajarizadeh et al., 2013). Le génotype 1 est le plus largement

distribué et représente le génotype le plus fréquemment isolé en Amérique du Nord, en

Europe, en Amérique du Sud, en Asie et en Australie. Le génotype 4 circule majoritairement

en Egypte, tandis que le génotype 3 représente près de la moitié des souches isolées au

Royaume-Uni et au Danemark et est le génotype majoritaire en Inde, au Pakistan et en

Thaïlande. Le génotype 5 est quasi exclusivement retrouvé en Afrique du Sud. Le génotype 6

est endémique en Asie du Sud-Est et est fréquemment isolé à Hong Kong et en Chine. Une

cartographie de la distribution des génotypes du VHC en France réalisée en 2001 auprès des

centres experts en hépatologie montrait que le génotype 1 [57,7% avec 1b (27,7%) et 1a (18,5%)] était majoritaire, suivi respectivement des génotypes 3 (21,0%), 2 (9,4%), 4 (9,0%),

5 (2,7%) et 6 (0,2%) (Payan et al., 2005). En 2007, la surveillance nationale de lhépatite C au

niveau des centres experts montrait une répartition des génotypes comparable à celle de

2001. On notait néanmoins une légère augmentation du nombre dindividus infectés par des

souches de génotype 4.

Le génotype viral pourrait influencer le taux de passage à la chronicité de linfection aiguë.

En effet, une étude réalisée auprès de plus de 600 individus ayant une hépatite aiguë C

montrait que le génotype 1 était indépendamment associé à une clairance spontanée de

linfection, en particulier chez les femmes (Grebely et al., 2014). Par opposition, le génotype

ne semble pas influencer la présentation clinique et la sévérité des lésions hépatiques ou le

développement de manifestations extra-hépatiques. La détermination du génotype voire du sous-type (1a versus 1b) pour les patients infectés par un génotype 1 est essentielle pour la prise en charge du malade car elle conditionne jusquà présent le traitement antiviral et sa durée pour certaines combinaisons thérapeutiques.

Figure 3 : Répartition du VHC et prévalence de linfection (Daprès Hajarizadeh et al., 2013).

5.2. Distribution en quasi-espèces

Le VHC a une distribution en quasi-espèces. Le VHC circule donc chez tout malade infecté sous la forme dun mélange complexe en équilibre instable de variants viraux

génétiquement distincts bien quapparentés et soumis à linfluence des pressions de

sélection exercées par lenvironnement réplicatif. Seuls les variants viraux les mieux adaptés

à lenvironnement réplicatif persistent, selon un modèle de sélection darwinienne classique.

Les modifications de lenvironnement dans lequel le VHC se réplique sont fréquentes au

cours de linfection. Elles peuvent être spontanées ou déclenchées par des facteurs

extérieurs tel que le traitement antiviral. La distribution en quasi-espèces du VHC est un des

mécanismes par lequel le virus est capable déchapper à la pression de sélection liée aux

réponses cellulaires et humorales de lhôte. La distribution en quasi-espèces du VHC joue

également un rôle majeur dans léchec aux traitements en sélectionnant de façon graduelle

des variants viraux résistants. Les variants capables de conférer une résistance aux

différentes classes dantiviraux directs préexistent généralement à des taux faibles chez la

plupart des patients jamais exposés aux médicaments.

4. Histoire naturelle de linfection VHC

5.1. Hépatite aiguë

Lhépatite aiguë C est asymptomatique ou paucisymptomatique (nausée, perte dappétit, fatigue, douleurs abdominales) chez la plupart des sujets contaminés. Lanomalie systématiquement présente est une perturbation du bilan hépatique avec une augmentation

de lactivité sérique de lalanine aminotransférase (ALAT) qui peut être supérieure à 1 000

U/L. Le suivi sérologique mensuel dune cohorte prospective dusagers de drogues

séronégatifs pour le VHC a montré quaucun des individus ayant séroconverti navait

rapporté de symptômes dune sévérité suffisante pour nécessiter une consultation médicale

(Cox et al., 2005). Chez 10% à 40% des sujets, linfection aiguë est limitée et évolue

spontanément vers une résolution où seuls persistent des anticorps anti-VHC dans le sang et dépend du mode de transmission, de la présence de symptômes, de lâge du patient et du génotype de lIL28B. Lincidence de lhépatite aiguë C nest pas connue en France car il nexiste pas de système de déclaration obligatoire. En Europe, linfection par le VHC est responsable denviron 10% des cas dhépatite aiguë. Le diagnostic de lhépatite aigüe C est donc rarement fait, excepté chez certaines populations (HSH, UDI).

5.2. Hépatite chronique

Chez la majorité des individus contaminés, linfection virale C persiste et est responsable

dhépatite chronique associée à des degrés divers à une activité nécroti-inflammatoire et à

une fibrose hépatique (Figure 4). Les principaux facteurs favorisant la fibrose sont le sexe masculin, lâge, la consommation excessive dalcool, lexistence dun syndrome métabolique

et à un moindre degré la coinfection par le VIH ou le VHB. Lévolution de la maladie

hépatique est généralement lente en labsence de facteurs de co-morbidité (20 à 30 ans en

moyenne) jusquau stade de cirrhose ou de CHC. On estime que 2 à 30% des patients ayant une hépatite chronique développeront une cirrhose, un CHC (carcinome hépatocellulaire) ou les deux sur une période de 30 ans. Le risque de cirrhose et de cancer augmente avec la

durée de linfection et est plus important chez les individus coinfectés par le VIH, contaminés

après lâge de 40 ans, ou ayant une consommation excessive dalcool. De nombreusesquotesdbs_dbs44.pdfusesText_44

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