Pharmacologie générale 2. Récepteurs et cibles moléculaires
augmente ainsi l'affinité des agonistes et donc sont favorables à l'activation de la cible. Les ligands allostériques ne sont ni agonistes ni antagonistes. Ils
pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]
25 nov. 2015 médicament doit avoir une certaine affinité ... pharmacologique quantifiable au niveau de ... Cet effet pharmacologique est suivi d'un.
Pharmacologie des opioïdes
8 nov. 2018 Haute affinité pour récepteurs µ résulte en déplacement des agonistes µ. - Pour renverser surdose et dépression respiratoire.
Pharmacologie
Pharmacologie et chimie des médicaments ; Y. Landry et cibles?et?médicaments?:?affinité?diversité
Loptimisation du traitement antirétroviral en 2008 : les conseils du
l'optimisation des ARV : Mécanisme d'inhibition réversible compétitive. 1 – Notion d'affinité d'un inhibiteur pour sa cible pharmacologique
PHARMACOLOGIE GENERALE
Département de pharmacologie - Université Victor Segalen Bordeaux 2. Tous droits réservés. 78. 3.4. Théorie de l'occupation. 3.4.1. Affinité et efficacité.
Implications cliniques de la pharmacologie antipsychotique
Quelques définitions : affinité puissance et interactions avec les récepteurs. Avant de nous lancer dans notre exploration pharmacologique
Présentation PowerPoint
B. La sélectivité est la préférence d'affinité pour un récepteur vis-à- cette dernière exercera alors son effet pharmacologique.
KD CI50 KI
Affinité. Compétition. Affinité. Efficacité. Puissance. Affinité. Comparaison Distribution de la cible par comparaison des Bmax pour un même médicament.
Étude de la pharmacologie de ligands du récepteur EP4 de
Famille des protéines G hétérotrimériques et leurs principaux effecteurs. .9. Tableau 2. Affinité de liaison de ligands à des récepteurs de prostaglandine.
UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament
• Comprendre les études de liaison – définir l’affinité d’un ligand pour son récepteur • Savoir définir et caractériser un agoniste un antagoniste un agoniste partiel • Décrire et interpréter une courbe dose-réponse en pharmacologie expérimentale et en clinique
UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament
Ouvrage sans équivalent en langue française écrit par les meilleurs spécialistes du Québec ce livre couvre tous les domaines fondamentaux de la pharmacologie actuelle alliant la théorie à la pratique Plus de 110 contributeurs ont participé à sa rédaction
DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS
Le concept d’affinité tissulaire exprime l'importance de la fraction liée et l'intensité de cette liaison Irrigation des organes et débit sanguin locale En résumé : Les substances médicamenteuses sont d’autant mieux distribuées qu’elles présentent : Une faible liaison aux protéines plasmatiques ;
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Module de Pharmacologie 3 ? Exp : les antiulcéreux (omeprazole) antisecretaoire acide (ranitidine) 2 1 1 2/- Création d’une barrière physique gastro-intestinale : Les pansements digestifs représentent une véritable barrière physique tapissant la lumière gastrique et une partie du duodénum empêchant l’absorption des
Comment différencier l'effet pharmacologique d'un effet thérapeutique ?
Il faut bien différencier l'effet pharmacologique de l'effet thérapeutique. Il résulte de l’interaction entre le médicament et son site d’action (cible du médicament). Il est quantifiables au niveau de la cellule, d'organe isolé (ex. contraction d’une artère isolée…) de l’organisme entier (ex : augmentation de la tension artérielle…).
Quelle est l’affinité de la molécule ?
La molécule A a une très forte affinité pour les deux récepteurs mais n’est pas très sélective. La molécule B a une bonne affinité pour le R-X mais une faible affinité pour le R-Y. Elle a donc une action sélective et cible 1 type de récepteur. Elle est plus intéressante que la A. La molécule C cible principalement R-Y.
Comment provoquer 50 % de l’effet pharmacologique ?
Pour provoquer 50 % de l’effet pharmacologique la concentration nécessaire de médicament n’est pas forcément la même que la concentration nécessaire pour occuper la moitié des récepteurs. L’effet maximal d’un ligand peut être obtenu même si sa concentration n’entraîne pas l’occupation de la totalité des récepteurs.
Comment déterminer l’affinité du principe actif pour le récepteur ?
On détermine ainsi l’affinité du principe actif pour le récepteur. De cette manière, on peut réduire les effets indésirables ; - Etudes fonctionnelles. Elles permettent de définir qualitativement et quantitativement une réponse biologique, induite par la liaison du PA au récepteur.
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Groupe de traǀail d'UE 6
Semaine du 13/03 au 19/03
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L'UE 6 au concours
Environ 80 QCM en 1 h 30 (largement assez de temps) Questions assez simples sur les généralités avec tout de même un peu de détails ĺ facilement une bonne note QCM rangés dans un ordre aléatoire sans le nom des profsQuelques QCM de calcul et sur les ED (PK et PD)
Faire les annales !
Maïeutique Médecine Odontologie Pharmacie
Électro-
radiographie médicaleErgothérapie Kinésithérapie Psycho-
motricien Licence4 4 4 9 1 2 2 3 4
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Introduction
Pharmacocinétique versus pharmacodynamique
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Introduction
Pharmacodynamique : action du médicament sur le corps. Pharmacocinétique : action du corps sur le médicament. ĺDeǀenir du mĠdicament dans l'organisme ͗ - Absorption - Distribution - Métabolisme - Élimination© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Pharmacodynamique
Cours du Pr CAPDEVILLE-ATKINSON
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QCM - énoncé
À propos de ces définitions :
A.L'affinitĠ est la capacité de la reconnaissance mutuelle entre les deux partenaires (liaison covalente).
B.La sélectivité est la préférence d'affinitĠ pour un récepteur vis-à-vis d'un autre récepteur.
D.La vitesse d'association vaut [LR].k-1, avec [LR] la concentration en ligands associés à un récepteur et k-1 une constante.
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QCM - réponses
À propos de ces définitions :
A.L'affinitĠ est la capacité de la reconnaissance mutuelle entre les deux partenaires (liaison covalente).
B.La sélectivité est la préférence d'affinitĠ pour un récepteur vis-à-vis d'un autre récepteur.
D.La vitesse d'association vaut [LR].k-1, avec [LR] la concentration en ligands associés à un récepteur et k-1 une constante.
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QCM - justifications
À propos de ces définitions :
A.La liaison n'est pas covalente.
B.C.C'est la définition de l'antagoniste.
D.C'est la vitesse de dissociation.
E.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Interaction ligand/récepteur
Affinité : capacité de la reconnaissance mutuelle entre les deux partenaires (liaison non covalente). Réponse : activité du ligand une fois fixé à son récepteur ĺ transduction qui permet la réponse biologique. Sélectivité : préférence d'affinitĠ pour un récepteur vis-à-vis d'un autre.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Notion de ligand
Ligand : toute molécule se liant à un récepteur. Agoniste : réponse identique au médiateur endogène (entière ou partielle).Antagoniste : aucune réponse (blocage des récepteurs ĺ baisse de l'effet du médiateur endogène).
Agoniste inverse : réponse opposée au médiateur endogène.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Loi d'action de masse
Vitesse d'association : [L].[R].k1
Vitesse de dissociation : [LR].k-1
L'affinité est l'inǀerse de la constante de dissociation KD. Plus KD est faible, plus l'affinitĠ est importante. KD est la concentration en ligand [L] nécessaire pour occuper k1 ͗ constante de ǀitesse d'association k-1 : constante de vitesse de dissociation© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
ThĠorie d'occupation
des récepteursClark Ariens
Réponse proportionnelle
au taux de récepteurs occupésIl existe un facteur de proportionnalité
propre à chaque agoniste. Il est décrit par une activité intrinsèque ɲ.La réponse maximale diffère d'un
agoniste à un autre.ɲ с 1 : agoniste entier
0 ф ɲ ф 1 : agoniste partiel
ɲ с 0 : agoniste neutre
ɲ ф 0 : agoniste inverse
Réponse = [A]/([A] + Ka) Réponse = [AR]/[Rtot с ɲ.Aͬ(A н Ka)© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
ThĠorie d'occupation
des récepteurs La théorie d'Ariens est complétée par Stephenson etFurchgott :
proportions de récepteurs occupés. Il y a donc des récepteurs de réserve (libres alors que la réponse maximale est obtenue).© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Il y a deux approches.
Approches fonctionnelles Approches par
liaison spécifique à haute affinitéͻ Se basent sur l'activité essentiellement.
ͻ Peuvent se faire in vitro ou in vivo
(organe isolé voire cellule isolée).ͻ Se basent sur l'affinité essentiellement.
ͻ Se font obligatoirement in vitro (cellule
isolée, fragments membranaires ou récepteurs purifiés). Pas d'accğs ă l'actiǀitĠ Pas d'accğs ă l'actiǀitĠ© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches fonctionnelles
Antagonistes
DiffĠrents types d'antagonistes : compétitifs et non compétitifs.Antagoniste surmontable :
-Déplacement de la courbe vers la droite -Sans diminution de l'effet maximum -Pentes avec/sans antagoniste parallèlesĺ Antagonistes compétitifs réversibles
Antagonisme insurmontable :
- Diminution de l'effet maximum de l'agonisteĺ Antagonistes non compétitifs
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Approches fonctionnelles
Antagonistes
pA2 = - log [antagoniste] qui oblige à doubler la concentration d'agoniste absence d'antagoniste.Plus le pA2 est élevé, plus
l'affinité de l'antagoniste pour le récepteur est élevée.Droite de Schild
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MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches fonctionnelles
Agonistes
Dose efficace 50 (DE50) ou concentration efficace 50 (CE50) : dose (in vivo) ou concentration (in vitro) nécessaire pour obtenir 50 й de l'effet madžimal.
Courbe dose/réponse ou concentration/réponse : sigmoïde pD2 = - log10 CE50. Plus pD2 est ĠleǀĠ, plus l'affinitĠ est forte.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches par liaison
spécifique à haute affinité Caractériser l'affinité d'une nouvelle molécule synthétisée vis- à-vis de récepteurs connus ĺ détermination de KD. Caractériser les récepteurs d'un tissu ou d'une cellule en utilisant des ligands connus ĺ détermination de Bmax (nombre maximal de récepteurs).Deux méthodes :
-Par saturation -Par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches par liaison
spécifique à haute affinitéMéthode par saturation
Premier temps : concentration de récepteurs [B] fixe et concentrations croissantes de ligand marqué [L*]
ĺ liaison totale
Deuxième temps : on surcharge les tubes en ligand non marqué L : compétition entre L* et L.ĺ liaison non spécifique
Liaison spécifique
= liaison totale - liaison non spécifique© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches par liaison
spécifique à haute affinitéMéthode par saturation
[RT] = Bmax = [R] + [L*R]DĠtermination de l'affinitĠ ͗
KD = ([L*](Bmax - [L*R])) / [L*R]
KD est [L*] requise pour occuper 50 % des récepteurs (= 1/aff). Plus KD est faible, plus l'affinitĠ du ligand est importante.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
MĠthodes d'Ġtudes
Deux approches
Approches fonctionnelles :
- Antagonistes - Agonistes Approches par liaison spécifique à haute affinité : - Méthode par saturation - Méthode par compétition© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches par liaison
spécifique à haute affinitéMéthode par compétition
L'affinitĠ d'un ligand marqué (radioligand) L* pour son récepteur R est proportionnelle au pouvoir de déplacement du radioligand.
On met en présence une concentration déterminée de récepteur R et de radioligand L*.On ajoute des concentrations croissantes de ligand non marqué X à étudier : X se fixe sur le récepteur et déplace L*.
ĺ diminution de la radioactivité en fonction de X et de L* pour récepteur© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Approches par liaison
spécifique à haute affinitéMéthode par compétition
CI50 (concentration inhibitrice 50) est la concentration en ligand non marqué qui inhibe 50 % de la liaison spécifique du radioligand.
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Pour résumer
Méthode par saturation Méthode par compétition Récepteurs fixes et [L*] croissante Récepteurs fixes et [L*] fixe (connue) [L] est en excès : on une différence . [L] est croissante : il y a une diminution de la radioactivité par déplacement de L* par L. [RT] et KD CI50 Équation de Cheng et Prusoff© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
YCM d'annales 2013ͬ2014 t énoncé
Étude de 3 agonistes d'aprğs leur courbe concentration-réponse :A.La courbe 1 correspond à un agoniste entier.
B.La courbe 2 correspond à un agoniste semi-entier, car elle est déplacée à droite par rapport à la courbe 1. C.La courbe 3 correspond à un agoniste partiel.
D.Pour la courbe 1, l'actiǀitĠ intrinsèque ɲ est égale à 1. E.Pour la courbe 3, l'actiǀitĠ intrinsèque ɲ est égale à 0,88.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
YCM d'annales 2013ͬ2014 t conseils
Ce type de QCM est très facile à faire et tombe souvent au concours. Il n'y a même pas besoin de comprendre les formules.Il s'agit juste d'une lecture graphique.
Deux éléments à lire sur le graphique :
- L'effet, en ordonnée (demandé dans ce QCM) - L'affinité, en abscisse (déjà demandé dans un autre QCM d'annales)© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
YCM d'annales 2013ͬ2014 t conseils
L'effet (en ordonnée) :
- Agoniste entier : 100 % ĺ ɲ = 1 - Agoniste partiel : inférieur à 100 % ĺ 0 < ɲ < 1 - Antagoniste : pas d'effet ĺ ɲ = 0L'affinité (en abscisse) :
Plus - log A est grand, plus l'affinitĠ est grande.ĺ L'affinitĠ de l'agoniste est plus petite quand la courbe est décalée vers la droite.
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YCM d'annales 2013ͬ2014 t énoncé
L'agoniste 1 est entier (effet с 100 й ĺ ɲ = 1). L'agoniste 2 est entier (effet с 100 й ĺ ɲ = 1). L'agoniste 3 est partiel (effet с 50 й ĺ ɲ = 0,5).Les agonistes 2 et 3 ont la même affinité.
L'agoniste 1 a une plus grande affinitĠ
que les agonistes 2 et 3.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
YCM d'annales 2013ͬ2014 t réponses
Étude de 3 agonistes d'aprğs leur courbe concentration-réponse :A.La courbe 1 correspond à un agoniste entier.
B.La courbe 2 correspond à un agoniste semi-entier, car elle est déplacée à droite par rapport à la courbe 1. C.La courbe 3 correspond à un agoniste partiel.
D.Pour la courbe 1, l'actiǀitĠ intrinsèque ɲ est égale à 1. E.Pour la courbe 3, l'actiǀitĠ intrinsèque ɲ est égale à 0,88.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Pharmacocinétique
Cours du Pr LAPICQUE
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Absorption
Définition : processus par lequel un principe actif passe de son site d'administration dans la circulation sanguine.
Voies d'administration :
-IV (intraveineuse) : pas d'absorption, la totalité de la dose administrée atteint la circulation générale (biodisponibilité = 100 %).
-IM (intramusculaire) -SC (sous-cutanée) -Voies digestives (orale, sublinguale, etc.) -Voies in situ (nasale, intraoculaire, etc.) -Autres (pulmonaire, cutanée, etc.)© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Absorption
Dans le cas d'une administration
orale, le médicament - comme le reste du contenu gastrique - va être métabolisé par le foie avant de rejoindre la circulation générale : c'est le premier passage hépatique.ĺ Ce phénomène est saturable.
L'effet de premier passage est le métabolisme du médicament avant son arrivée dans la circulation générale.© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Distribution
Soit elle se fait dans un tissu possédant les récepteurs à la molécule ĺ cette dernière exercera alors son effet pharmacologique
Soit le tissu n'a pas ces récepteurs ĺ la molécule n'a aucun effet.Facteurs influents :
- Taille de la molécule - Ionisation - Liaison protéique - Débit sanguin - Liposolubilité - Affinité des tissus© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Fixation protéique
Dans le sang, les médicaments se fixent à des protéines.ĺ phénomène réversible
Liaisons : ioniques, hydrogène, hydrophobes, Van der Waals, etc. Protéines concernées : albumine, ɲ1-glycoprotéineConstante d'affinitĠ : Ka = [PM]/[P][M]
Constante de dissociation : K = 1/Ka
Fraction libre (la seule à participer aux échanges) = 1/(1+Ka[P])© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Mécanisme de diffusion
Diffusion passive : selon le gradient de concentration, non saturable et pas de consommation d'Ġnergie.
ĺ Loi de Fick : dQ/dT = (dk/E).S.(C1-C2)
Diffusion à travers des pores aqueux : molécules hydrosolubles, faible masse moléculaire.Diffusion passive facilitée : spécifique, selon le gradient de concentration, ne nécessite pas d'Ġnergie, saturable
Actif : utilise de l'Ġnergie (ATP)
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Métabolisme
Définition : modification chimique, par un ou plusieurs systèmes enzymatiques du principe actif dans l'organisme (biotransformation).
Lieu : foie principalement (ainsi que le tube digestif, le sang, le cerveau, le poumon, le rein)2 phases principales :
-Hydroxylation : augmente le caractère hydrophile de la molécule -Conjugaison : facilite l'Ġlimination© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Élimination
Excrétion sous forme :
-De principe libre et/ou conjugué -De métabolites libres et/ou conjuguésÉlimination urinaire
Filtration glomérulaire : passif
Sécrétion tubulaire : actif (contre le gradient) Réabsorption tubulaire : actif, rétrodiffusion passive des molécules solubles© Tutorat Santé Lorraine 2016/2017
Élimination
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