pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]
25 nov. 2015 Un agoniste inverse se lie au récepteur : il s'oppose aux effets de l'agoniste et en plus provoque une réponse cellulaire propre du récepteur.
Diapositive 1
agoniste partiel = « agoniste-antagoniste » valeur de agoniste inverse. [ R] + [ L ]. [ RL ] récepteur ligand complexe ligand-récepteur antagoniste
Pharmacologie générale 2. Récepteurs et cibles moléculaires
Substance A : agoniste 'complet'. Substance B : agoniste partiel. Substance C : antagoniste. Substance D : agoniste inverse. Concentration de la substance.
Récepteurs constitutivement actifs et agonisme inverse
de l ' agoniste inverse complet à l 'antagoniste neutre. Les ligands peuvent ainsi être classés comme agonistes antagonistes neutres ou.
Des agonistes-inverse de ROR? induisent une conversion « blanc
Des agonistes-inverse de ROR? induisent une conversion « blanc /beige » du tissu adipeux humain ex vivo et murin in vivo. M. Auclair N. Roblot
Présentation PowerPoint
13 janv. 2020 A l'inverse du THC le CBD diminue l'activation du récepteur CB1. Selon les auteurs
Poly de cours
Agoniste. Antagoniste. Agonistes inverses. Critère de stéréospécificité Courbe dose-réponse d'un agoniste en présence de concentration croissante.
Cannabinoïdes et pharmacologie des récepteurs aux
nuer les vomissements induits par les agonistes inverses mais réalisées sur le rimonabant
Structure tridimensionnelle du récepteur de ladénosine A2A lié à
Ce renflement est inhibé par la fixation de l'agoniste inverse ZM241385 dans la conformation inactive A2A-T4L [9]. Bien que le mode de fixation des agonistes
Modulateurs allostériques du récepteur GABAA
inhibe l'effet du GABA c'est-à-dire tentent de s'opposer à l'ouverture du canal Cl
UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament
Les agonistes sont des molécules qui miment l’action de molécules endogènes sur le récepteur Les récepteurs de médicaments agonistes sont donc des récepteurs servant déjà de récepteurs à des ligands naturels/endogènes Ces médicaments vont altérer la réponse normale aux ligands naturels soit en la diminuant ou l’inhibant soit en l’augmentant
What is an inverse agonist?
An inverse agonist is a drug that binds to the same receptor as an agonist but brings about an opposite response to that of the agonist. There should be a prerequisite for an inverse agonist action upon a particular receptor. In other words, the receptor must have a constitutive level of activity without any ligand.
What is an example of an inverse agonist for GABA A receptor?
For example, the GABA A receptor possesses an agonist such as muscimol that creates a relaxant effect whereas, the inverse agonist for GABA A receptor such as Ro15-4513 creates an agitation effect. Certain beta-carbolines also are inverse agonists for GABA A receptors that create convulsive and anxiogenic effects.
Are inverse agonists a ligand gated ion channel?
Both endogenous and exogenous inverse agonists have been identified, as have drugs at ligand gated ion channels and at G protein-coupled receptors. An example of a receptor site that possesses basal activity and for which inverse agonists have been identified is the GABA A receptors.
What is agonist molecule?
What is Agonist? Agonist (sometimes called full agonist) is a molecule or chemical compound that can bind to a receptor and activates the receptor, thus producing a biological response. It may be drugs or endogenous substances such as neurotransmitters, hormones, etc. Agonist (full agonist) shows intrinsic activity of 1.
UE3-Pharmacologie
Dr. Florentia Kaguelidou (Service de pharmacologie clinique, Hôpital Robert Debré)Le 01/03/2017 à 15h30
Ronéotypeur : Fanélie HERNANDEZ
Ronéoficheur : Louis PETRESCU
UE3 - COURS 3 :
Pharmacodynamie: Interactions médicament-récepteur Relation concentration-effet, effet-doseObjectifs du cours :
•Comprendre les études de liaison - définir l'affinité d'un ligand pour son récepteur.
•Savoir définir et caractériser un agoniste, un antagoniste, un agoniste partiel•Décrire et interpréter une courbe dose-réponse en pharmacologie expérimentale et en clinique
(notions d'efficacité et de puissance) •Comprendre la notion de sélectivité d'une molécule Ces points peuvent tomber comme QR aux partiels ou sous forme de QCM mais aussi sous forme degraphique que l'on devra interpréter. Il peut nous être également demandé de tracer une courbe relation
dose-effet par exemple. Le cours est identique à celui de l'année dernière. Si vous avez des questions : florentia.kaguelidou@aphp.frRonéo 6 - UE 3 - Cours 3 1/18
I- Rappels
II- Pharmacodynamie pré-clinique
A- Étude de l'affinité d'une substance pour son site d'action1) Liaison ligand-récepteur
2) Méthode de liaison Binding
B- Étude de l'effet pharmacologique : courbe concentration-effet (études fonctionnelles)Agonistes
1) Définition
2) Courbes concentration-effet ou dose-effet
3) Récepteurs de réserve
4) Propriétés d'un agoniste
Antagoniste
1) Antagoniste pharmacologique
2) Antagoniste fonctionnel ou physiologique
3) Antagoniste chimique
4) Agoniste partiel
5) Agoniste inverse (antagoniste négatif)
C- Étude de la sélectivité de la molécule1) Deux types de sélectivités
2) Mécanismes de sélectivité
III- Pharmacodynamie clinique
A- Relation dose-effet clinique
B- Courbe dose-effet clinique quantitatif
C- Courbe dose-effet clinique qualitatif
Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 2/18
I- Rappels
Définitions
Pharmacologie: science des effets et du devenir dans l'organisme des médicaments . A différencier de la
pharmacie qui est la fabrication et la dispensation des médicamentsPharmacodynamie: actions du médicament sur l'organisme (effets bénéfiques et indésirables)
Pharmacocinétique: actions de l'organisme sur le médicament qui se décline en 4 étapes : Absorption,
Distribution, Métabolisme, Élimination)
Rappel sur le développement du médicament :
(la prof n'a pas commenté la diapo)II- Pharmacodynamie pré-clinique
Il faut bien différencier l'effet pharmacologique de l'effet thérapeutique.Effet pharmacologique
→ Il résulte de l'interaction entre le médicament et son site d'action (cible du médicament).
→ Il est quantifiables au niveau de la cellule, d'organe isolé (ex. contraction d'une artère isolée...) de
l'organisme entier (ex : augmentation de la tension artérielle...). → Il sera suivi d'un effet thérapeutique.Exemple : Les antiagrégants plaquettaires tel que l'aspirine provoque l'inhibition in vitro de l'agrégation
plaquettaire (effet pharmacologique) et la diminution du risque de thrombose, d'AVC et d'embolie artérielle
(effet thérapeutique). L'effet pharmacologique va donc provoquer l'effet thérapeutique.Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 3/18
Caractérisation pharmacodynamique d'un nouveau médicament Pharmacodynamie précliniqueElle consiste en :
→ L'étude de l'affinité de cette substance pour son site d'action (études de liaison ligand-récepteur).
→ L'étude de l'effet pharmacologique (que l'on vient de définir) en traçant des courbes concentration-effet
et en réalisant des études fonctionnelles. → L'étude de la sélectivité de la molécule.Pharmacodynamie clinique
Elle correspond à l'étude de l'effet thérapeutique.Les termes pharmacodynamies clinique et pharmacodynamie pré-clinique ne réfèrent donc pas à la
même chose A- Étude de l'affinité de la substance pour son site d'actionDeux types d'études peuvent être réalisées. L'étude de liaison spécifique (autrement dit les études d'affinité)
est faite sur des récepteurs purifiés, des fragments membranaires ou encore des cellules isolées. C'est donc
une étude in vitro. Les études fonctionnelles elles peuvent être réalisées sur des cellules ou organe isolés
mais aussi sur un organisme entier et donc in vivo.On s'intéresse ici à l'affinité de la substance pour son site d'action donc aux études de liaison spécifique.
Quelques principes fondamentaux
Une cellule possède plusieurs récepteurs. Le nombre de récepteurs peut varier suivant l'âge (chez les
enfants et les personnes âgées), les états pathologiques (inflammation) et l'utilisation chronique du
médicament. Les complexes médicament-récepteur se rompent continuellement et au hasard. On a donc une libération des récepteurs qui peuvent se combiner à nouveau.Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 4/18
1) La liaison ligand-récepteur
L'affinité du ligand pour son récepteur se définie comme la puissance d'interaction physico-chimique
entre le ligand et son récepteur.La liaison du ligand sur son site d'action est spécifique. Elle déclenche ou bloque un effet biologique (une
cascade de réaction). Elle est également saturable, la cellule a un nombre de récepteur limité.A la différence des sites non spécifiques (ex. albumine plasmatique) qui ne déclenchent pas d'effet biologique
et sont non saturables.L'interaction ligand-
récepteur répond à la Loi d'action des masses qui est une réaction réversible.Elle décrit la vitesse à laquelle les complexes se forment (LR) et la vitesse de dissociation de ces
complexes. Retour à L + R qui peuvent se réassocier et ainsi de suite.A l'équilibre il se forme autant de complexes qu'il y a de dissociation de ces complexes. La vitesse de
formation des complexes LR est proportionnelle à la concentration en récepteurs [R] et en ligands [L]. Tout
comme la vitesse de dissociation des complexes LR est proportionnelle à la concentration des complexes
formés.Pour résumer Kd équivaut à la concentration en ligands quand les ligands occupent la moitié de la
concentration des récepteurs totaux.Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 5/18
Kd est une constante de dissociation à l'équilibre et correspond à l'inverse de l'affinité du ligand pour le
récepteur : Affinité = 1/Kd. Plus la Kd sera faible plus l'affinité sera grande et vis versa.
Elle représente la concentration de ligand nécessaire à l'occupation de 50 % des récepteurs à l'équilibre.
Elle est le rapport des constantes cinétiques de dissociation et d'association et caractérise donc la liaison
ligand-récepteur. Cette constante Kd dépend des facteurs physiques (la température) et de la nature chimique des substances en interaction +++.On peut tracer une courbe concentration-fixation au récepteur qui représente le pourcentage de récepteurs
occupés en fonction de la concentration en ligands. On obtient une courbe hyperbolique (à gauche) ou
sigmoïde (à droite) en mettant la concentration de ligands en logarithme. Il s'agit d'un processus saturable (obtention d'un plateau à Bmax).2) Méthode liaison Binding
L'objectif de cette méthode est de déterminer la capacité de fixation du ligand sur son récepteur à l'aide la
Kd qui reflète l'inverse de l'affinité ligand-récepteur.Cette méthode permet de définir :
→ le profil pharmacologique d'une substance par la comparaison des affinités du même ligand pour
différents récepteurs (on observe pour quel récepteur la molécule a le plus d'affinité).
→ de choisir le ligand selon un objectif fixe par comparaison des affinités pour un même récepteur des
différents ligands. (Ici il s'agit du raisonnement inverse. On a un récepteur sur lequel on veut agir pour
traiter une pathologie. On va donc étudier l'affinité de différentes molécules naturelles ou chimiques sur ce
récepteur, et ainsi comparer les différentes affinités et sélectionner la molécule ayant la meilleure affinité
avec le récepteur).Cette méthode ne permet pas de définir la réponse pharmacologique (= l'activité du ligand) mais juste
l'affinité du ligand pour le récepteurIl existe deux méthodes de liaison Binding : celle de saturation et celle de déplacement.
Méthode de saturation
On place dans des tubes à essais contenant des récepteurs à la membranes des ligands radiomarqués à des
concentrations différentes dans chaque tube. On fait ensuite interagir ces ligands avec les récepteurs puis on
procède à un rinçage (élimination des ligands non fixés). On quantifie alors la radioactivité associée à chaque
concentration de ligand présente dans les tubes. Cette étude de la liaison du ligand radiomarqué au récepteur
permet de déterminer l'affinité du ligand pour le récepteur.Kd = 1 / Affinité
Moins la Kd est élevée sur le graphique plus l'affinité est grande.Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 6/18
Méthode de déplacement Il n'y a pas de fixation radioactive pour le ligand. On fait alors interagir d'autres molécules radioactives avec
le récepteur, et on observe comment ces molécules radioactives vont être déplacées du récepteur par le ligand
(car le ligand potentiel a eu une affinité supérieure à celle de la molécule radioactive). Ainsi plus le ligand a
une affinité importante pour le récepteur, plus il va déplacer rapidement les molécules radiomarquées.
Comme on observe le déplacement de la molécule radioactive on obtient des sigmoïdes décroissantes. Parmi les 3 molécules A, B et C on constate que la molécule A est celle qui déplace les molécules radioactives à la concentration la plus faible (concentration de déplacement APour rappel les études fonctionnelles peuvent être réalisées sur des cellules isolées ou des organes isolés, ou sur un organisme entier (donc in vivo chez l'animal). (définit page 4 du cours).Les Agonistes
1) Définition
Un médicament qui se fixe sur un récepteur physiologique et qui reproduit l'effet du ligand naturel est
un agoniste.Les agonistes sont des molécules qui miment l'action de molécules endogènes sur le récepteur.
Les récepteurs de médicaments agonistes sont donc des récepteurs servant déjà de récepteurs à des ligands
naturels/endogènes.Ces médicaments vont altérer la réponse normale aux ligands naturels soit en la diminuant ou l'inhibant,
soit en l'augmentant.Exemple : Le salbutamol (nom commercial : Ventoline) qui mime l'effet de l'adrénaline (ligand naturel) qui
se fixe sur les récepteurs B2 adrénergiques (sa fixation sur le récepteur B2 d'une cellule musculaire lisse de
la paroi bronchique entraîne une relaxation/vasodilatation). Le salbutamol reproduit l'effet bénéfique de la
stimulation de ces récepteurs (une bronchodilatation) ce qui en fait un traitement pour l'asthme.2) Courbes concentration-effet (= dose-effet)
Il s'agit de la mesure de l'effet pharmacologique (in vitro ou in vivo) pour des doses croissantes de la
substance à étudier. Effet du ligand en fonction de sa concentration (déterminer la CE50) CE50 ou DE50 : Concentration efficace 50. Concentration en agoniste qui permet d'obtenir 50 % de son effet maximal.Emax : Effet maximal
C'est un processus saturable !
CE50 : étude réalisée in vitro, graphiquement représente l'effet du ligand en fonction de sa concentration. DE50 : étude réalisée in vivo chez l'animal (on lui administre le médicament), représente l'effet du ligand en fonction du log de sa dose.Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 7/18
Entre la dose seuil et la dose à partir de laquelle l'effet maximal est atteint, on délimite une zone dite zone
de relation linéaire entre la dose et la réponse (correspond à la zone d'effet thérapeutique).
Cette zone est caractérisée par une relation de proportionnalité (donc linéaire) entre la dose administrée et
l'effet résultant. La pente de la droite obtenue va avoir une importance primordiale en thérapeutique. Si cette
pente est raide, on peut observer que graphiquement une faible augmentation de la dose va grandement augmenter l'effet.Ces médicaments (ayant la même représentation graphique) sont dits à marge thérapeutique étroite. Ils faut
donc veiller à faire des dosages très fins.Exemple : la théophyline, les AVK.
3) Notion de récepteur de réserve
Il n'y a pas d'analogie entre la courbe de réponse pharmacologique (avec CE50) et celle d'affinité (avec
la Kd)Ces deux courbes ne sont pas équivalentes.
Pour provoquer 50 % de l'effet pharmacologique la concentration nécessaire de médicament n'est pas
forcément la même que la concentration nécessaire pour occuper la moitié des récepteurs.
L'effet maximal d'un ligand peut être obtenu même si sa concentration n'entraîne pas l'occupation de la
totalité des récepteurs. Les récepteurs non impliqués dans l'effet pharmacologique sont appelés :
récepteurs de réserve.Ronéo 6 - UE 3 - Cours 3 8/18
Certains tissus ont besoin que très peu de récepteurs soient fixés par leur ligand pour exercer leur fonction
physiologique. Cela concerne la synapse cholinergique au niveau de la jonction neuro-musculaire desmuscles. Il y a en effet un très grand nombre de récepteurs mais il ne faut pourtant que très peu
d'acétylcholine pour déclencher la contraction musculaire. Ces récepteurs non fixés sont des récepteurs de
réserves. Ils ne sont pas impliqués dans l'effet pharmacologique.Tissu avec récepteurs de réserve : CE50 Il possède une sensibilité plus importante vis à vis des substance qui fixent ces récepteurs. •Sa puissance, exprimée par la CE50 (concentration d'agoniste qui permet d'obtenir 50% de son4) Propriétés d'un agoniste
Un agoniste possède deux propriétés principales :
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