[PDF] Poly de cours Agoniste. Antagoniste. Agonistes inverses. Critè





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pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]

25 nov. 2015 Un agoniste inverse se lie au récepteur : il s'oppose aux effets de l'agoniste et en plus provoque une réponse cellulaire propre du récepteur.



Diapositive 1

agoniste partiel = « agoniste-antagoniste » valeur de agoniste inverse. [ R] + [ L ]. [ RL ] récepteur ligand complexe ligand-récepteur antagoniste 



Pharmacologie générale 2. Récepteurs et cibles moléculaires

Substance A : agoniste 'complet'. Substance B : agoniste partiel. Substance C : antagoniste. Substance D : agoniste inverse. Concentration de la substance.



Récepteurs constitutivement actifs et agonisme inverse

de l ' agoniste inverse complet à l 'antagoniste neutre. Les ligands peuvent ainsi être classés comme agonistes antagonistes neutres ou.



Des agonistes-inverse de ROR? induisent une conversion « blanc

Des agonistes-inverse de ROR? induisent une conversion « blanc /beige » du tissu adipeux humain ex vivo et murin in vivo. M. Auclair N. Roblot



Présentation PowerPoint

13 janv. 2020 A l'inverse du THC le CBD diminue l'activation du récepteur CB1. Selon les auteurs



Poly de cours

Agoniste. Antagoniste. Agonistes inverses. Critère de stéréospécificité Courbe dose-réponse d'un agoniste en présence de concentration croissante.



Cannabinoïdes et pharmacologie des récepteurs aux

nuer les vomissements induits par les agonistes inverses mais réalisées sur le rimonabant



Structure tridimensionnelle du récepteur de ladénosine A2A lié à

Ce renflement est inhibé par la fixation de l'agoniste inverse ZM241385 dans la conformation inactive A2A-T4L [9]. Bien que le mode de fixation des agonistes 



Modulateurs allostériques du récepteur GABAA

inhibe l'effet du GABA c'est-à-dire tentent de s'opposer à l'ouverture du canal Cl



UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament

Les agonistes sont des molécules qui miment l’action de molécules endogènes sur le récepteur Les récepteurs de médicaments agonistes sont donc des récepteurs servant déjà de récepteurs à des ligands naturels/endogènes Ces médicaments vont altérer la réponse normale aux ligands naturels soit en la diminuant ou l’inhibant soit en l’augmentant

What is an inverse agonist?

An inverse agonist is a drug that binds to the same receptor as an agonist but brings about an opposite response to that of the agonist. There should be a prerequisite for an inverse agonist action upon a particular receptor. In other words, the receptor must have a constitutive level of activity without any ligand.

What is an example of an inverse agonist for GABA A receptor?

For example, the GABA A receptor possesses an agonist such as muscimol that creates a relaxant effect whereas, the inverse agonist for GABA A receptor such as Ro15-4513 creates an agitation effect. Certain beta-carbolines also are inverse agonists for GABA A receptors that create convulsive and anxiogenic effects.

Are inverse agonists a ligand gated ion channel?

Both endogenous and exogenous inverse agonists have been identified, as have drugs at ligand gated ion channels and at G protein-coupled receptors. An example of a receptor site that possesses basal activity and for which inverse agonists have been identified is the GABA A receptors.

What is agonist molecule?

What is Agonist? Agonist (sometimes called full agonist) is a molecule or chemical compound that can bind to a receptor and activates the receptor, thus producing a biological response. It may be drugs or endogenous substances such as neurotransmitters, hormones, etc. Agonist (full agonist) shows intrinsic activity of 1.

Mlle FERREIRA MarieBât 24, 4ièmeétage

Cours :

FONDAMENTAUX DE PHARMACOLOGIE

Pharmacodynamie

FONDAMENTAUX DE PHARMACOLOGIE

Pharmacodynamie

I. Notions de base en pharmacodynamie

I-1. Définition

I-2. Principales cibles des médicaments

I-3. Les différents niveaux d"observation du modèle pharmacodynamique

II. Etude de l"interaction ligand-récepteur

II-1. Propriétés de l"interaction ligand-récepteur

Loi d"action de masse

Critère de réversibilité

Critère d"affinité

Critère de saturabilité

II-2. 1 site / 1 ligand

Vitesse de la réaction

Expérience de cinétique d"association (représentation graphique, représentation linéaire)

Expérience de cinétique de dissociation (représentation graphique, représentation linéaire)

Expérience de saturation (notion de Kd,notion de B0,notion de fraction de récepteurs occupés,représentation semi-logarithmique,représentation linéaire / de scatchard)

II-3. 2 ligands / 1 site

Expérience de compétition

Expérience de saturation

II-4. 1 ligand / 2 sites

Expérience de saturation (représentation semi-logarithmiqu,e représentation de scatchard)

Coefficient de Hill

II-5. Expériences de saturation de la liaison à l"équilibre

Principe

Protocole expérimental

II-6. Expériences de compétition

Protocole expérimental

II-7. Différents types de ligands

Ligands radioactifs

Ligands fluorescents

III. Etude de la relation dose-réponse

III-1. Propriétés du ligand

Agoniste

Antagoniste

Agonistes inverses

Critère de stéréospécificité

III-2. Représentation graphique

Représentation semi-logarithmique

Réponses quantitatives ou graduelles

III-3. Notions de puissance et d"efficacitéIII-4. Courbe dose-réponse d"un agoniste en présence d"un antagoniste compétitif

III-5. Courbe dose-réponse d"un agoniste en présence de concentration croissante d"antagoniste compétitif III-6. Courbe dose-réponse d"un agoniste en présence d"un antagoniste non compétitif III-7. Courbe dose-réponse d"un agoniste inverse III-8. Quantification de la puissance d"un antagoniste compétitif

Représentation de Schild

III-9. Courbes dose-liaison et dose-réponse d"un agoniste à différentes étapes de la cascade

de transduction conduisant à un effet biologique III-10. Modulation de la réponse consécutive à l"occupation d"un récepteur

IV. Sélectivité

V. Développement du médicament

V-1. Qu"est-ce qu"un médicament ?

V-2. Composition d"un médicament

V-3. Développement d"un médicament

VI. Interactions médicamenteuses positives entre deux substances

Figure 2 : Principales cibles des médicaments- L"effet d"un médicament est lié à l"interaction du

médicament avec son site d"action, qui est généralement un récepteur mais qui peut aussi être une enzyme,

une protéine de transport, un canal ionique ou un élément non encore identifié. Figure 3 : Les différents niveaux d"observation du modèle pharmacodynamique- Moléculaire,

système sub-cellulaire, cellulaire, tissu in vitro ou organe isolé, organe in situ, individu, groupe. Pour le

médecin prescripteur, le niveau d"observation pertinent est celui du patient.

Figure 1 :En pharmacologie, on distingue -la pharmacocinétique(ce que le corps "fait" au médicament) et

la pharmacodynamie(ce que le médicament "fait" au corps). Figure 4 : Représentation graphique de la cinétique d"association. ln[RL]eq [RL]eq - [RL] Figure 5 : Représentation linéaire de la cinétique d"association. Figure 6 : Représentation graphique de la cinétique de dissociation.= t 2-t1 t2t1 ln [RL] t1 [RL] [RL]eqFigure 7 : Représentation linéaire de la cinétique de dissociation. Figure 8 : Représentation graphique d"une expérience de saturation. Figure 9 : Représentation semi-logarithmique d"une expérience de saturation.[ Bo (Bound) ]

Figure 10 : Représentation linéaire d"une expérience de saturation- représentation de scatchard.

B

Log[I]

Figure 11 : Expériences de compétition.

B/F [I] = 0B [L], nM pente = K d/ KiK dapp [I]

Figure 12 : Expériences de saturation en présence de différentes concentrations de ligand compétiteur I.

Kd BB

Log [L]Log [L]

Figure 13 : Expériences de saturation en présence de 2 sites de liaisons. nH= 2nH= 1 nH< 1 nH> 1

Log [L]B

Bmax- Blog

pente

Kdou Kdapp

Figure 14 : Représentation de Hill.

B

Log [L]

90 %
10 %

Log KdLog Kd- 1 Log Kd+ 1

B

Log[L]

90 %
10 %

Log IC50Log IC50- 1 Log IC50 + 1Figure 15 : Détermination graphique du nombre de Hill.Expérience de saturation

Expérience de compétition

Figure 16 : Principe des expériences de liaison. Figure 17 : Calcul de la liaison spécifique d"un ligand. Figure 18 : Protocole expérimental des expériences de liaison- filtre et appareil de comptage de la radioactivité. Figure 19 : Principe des expériences de compétition -

L (ligand radioactif) et L (ligand froid).

Figure 20 : Autoradiographie - coupes à congélation d"organes entiers et des ligands radioactifs.

Figure 21 : Différentes étapes du système de transduction.

Réponse

physiologique/pharmaceutiquePas de réponse physiologique/pharmaceutique

Figure 22 : Notion d"agoniste et d"antagoniste.

50% Emax

EC50 ou KactFigure 23 : Représentation graphique de la relation dose-réponse obtenue avec un agoniste

entier, un agoniste partiel et un antagoniste. Figure 24 : Représentation graphique de la relation dose-réponse d"un agoniste.

Figure 25 : Critère de stéréospécificité - pour la plupart des molécules et des médicaments, seul un

isomère est actif, l"autre ne l"est pratiquement pas. Figure 26 : Représentation semi-logarithmique de la relation dose-réponse d"un agoniste.

Figure 27 : Réponses quantitatives ou graduelles - mesure de l"intensité de l"effet en fonction de

la dose d"agoniste. Figure 28 : Comparaison de puissance et d"efficacité de plusieurs ligands agonistes.E Emax Figure 29 : Notions de puissance et d"efficacité.

Figure 30 : Représentation graphique de la relation dose-réponse d"un agoniste en présence ou

non d"un antagoniste compétitif.

Log[L]

Figure 31 : Représentation graphique de la relation dose-réponse d"un agoniste en présence de

concentrations croissantes d"antagoniste compétitif.

Log KactLog Kactapp

Emax 2

Figure 32 : Quantification de la puissance d"un antagoniste compétitif - représentation de Schild.

Agoniste partiel

Figure 33 : Représentation graphique de la relation dose-réponse d"un agoniste en présence ou non

d"un antagoniste non compétitif (A) ou d"un agoniste partiel (B).A B Figure 34 : Représentation graphique de la relation dose-réponse d"un agoniste entier et d"un agoniste inverse. Figure 35 : Courbe dose-liaison et dose-réponse d"un agoniste à différentes étapes de la cascade de transduction conduisant à un effet biologique.

Figure 36 : Notion de sélectivité- La sélectivité de l"effet d"un médicament pour l"effet E1 vis à vis de

l"effet E2 correspond au rapport des EC

50: R= EC50(pour E2) / EC50(pour E1). On considère que le

médicament est sélectif pour E1 vis à vis de E2 si R > 100.

Index (ou marge) thérapeutique

Figure 37 : Différentes étapes de la vie d"un médicament de la recherche à la commercialisation.

Figure 38 : Notion de toxicité - effets bénéfique et indésirable (notion de marge ou index

thérapeutique). Figure 39 : Représentation de la fenêtre thérapeutique utile (en gris).

Evaluation du cours à rendre à la fin :

/ 5

Points positifs :

Points négatifs :

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