[PDF] Pharmacologie générale 2. Récepteurs et cibles moléculaires

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Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles1

Pharmacologie générale

2. Récepteurs et cibles moléculaires

Aspects généraux

Aspects cinétiques

Aspects moléculaires

Régulation

Une très grande partie du contenu de ces diapositives est reprise du cours de Pharmacologie générale du Professeur

E. Hermans

Université

d'Abomey-Calavi

Cotonou, Bénin

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles2

2. Récepteurs et cibles moléculaires

2.1. Aspects généraux

types de cibles sélectivité et spécificité récepteurs aux médiateurs notion d'agonisme et d'antagonisme canaux ioniques transporteurs acides nucléiques Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles3

La notion de récepteur

Le récepteur est une macromolécule dont la structure tridimensionnelle présente un domaine particulier, complémentaire de la structure du médicament (cfr. serrure et clé). Dans l'organisme, le médicament interagit préférentiellement av ec un récepteur, et de cette interaction découlent ses effets pharmacologiques. Deux aspects essentiels dans l'interaction médicament-récepteur: Le récepteur "lie" le médicament plus ou moins sélectivement. Cette liaison est l'évènement initial qui conduit à la réponse pharmacologique. Principales cibles moléculaires des médicaments : Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles4

Principales cibles des médicaments

Les récepteurs aux transmetteurs

Les canaux ioniques (ligand-dépendant ou voltage- dépendant)

Les enzymes (de synthèse ou de catabolisme)

Les transporteurs (de nutriments, de transmetteurs ou d'ions)

Les acides nucléiques

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles5

Non déterminées

7% ADN

2%Canaux ioniques

5%Hormones et facteurs de

croissance

11%Récepteurs nucléaires

2%Enzymes

28%

Récepteurs

membranaires 45%
Répartition des cibles en fonction du nombre de médicaments actuels chiffres approximatifs et susceptibles de changer en fonction des découvertes futures Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles6 Notions de sélectivité et de spécificité

Sélectivité

: interaction préférentielle avec une cible particulière on parlera de sélectivité d'interaction exemple : le salbutamol interagit préférentiellement avec le récepteur 2 adrénergique (par rapport à 1

Spécificité

: action limitée à un mécanisme biologique précis on parlera de spécificité d'effet exemple : les substances antiasthmatiques ont un effet spécifique sur les bronches •Important pour comprendre l'existence d'effets secondaires (et éventuellement indésirables). •Sélectivité et spécificité sont aussi importantes que la puissance du médicament. (il vaut mieux 500 mg d'une substance sélective que 3 mg d'une substance peu sélective!) •La sélectivité absolue n'existe pas. Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles7 La notion de sélectivité est fondamentale en pharmacologie

Yohimbine

(inhibe la vasoconstriction)

Amitryptiline

(antidépresseur) Notions de sélectivité et de spécificité Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles8 1 1 2 Adr.

N-Adr.

: petites artérioles (contraction) : utérus (contraction) 1 : coeur (accélère, augmente la force) 2 : bronche (relaxation) : utérus (relaxation) c ible pharmacologique importante ! Exemple : l'asthme, utilisation de substances activant les récepteurs

2 (uniquement!)

Exemple : récepteurs

adrénergiquesNotions de sélectivité et de spécificité Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles9

1. Les récepteurs aux médiateurs• Les agonistes et les antagonistes sont des substances qui se fixent sur

les récepteurs aux médiateurs et qui miment les effets du médiateur ou en entravent la fixation.

- Les antihistaminiques sont des antagonistes des récepteurs de l'histamine et bloquent les effets de

l'histamine libérée lors des réactions allergiques.

- La morphine est un agoniste des récepteur des enképhalines et mime l'effet de ces peptides impliqués

dans le contrôle inhibiteur de la transmission de la douleur.

Agoniste

Antagoniste

Réponse

(mime le médiateur)

Blocage de l'effet

du médiateur

Types de cibles moléculaires du médicament

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles10

1. Les récepteurs aux médiateurs• Les agonistes et les antagonistes sont des substances qui se fixent sur

les récepteurs aux médiateurs et qui miment les effets du médiateur ou en entravent la fixation.

- Les antihistaminiques sont des antagonistes des récepteurs de l'histamine et bloquent les effets de

l'histamine libérée lors des réactions allergiques.

- La morphine est un agoniste des récepteur des enképhalines et mime l'effet de ces peptides impliqués

dans le contrôle inhibiteur de la transmission de la douleur.

Types de cibles moléculaires du médicament

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles11 • Définition : - Tous deux interagissent avec la cible (le récepteur). Ils sont tous deux des ligands de ce récepteur. - l'agoniste mime l'effet du neurotransmetteur (agoniste physiologique, agoniste endogène); il active donc le récepteur - L'antagoniste n'active pas le récepteur. Mais en s'y fixant, il empêche l'agoniste de l'activer.

Le curare,

un poison 'paralysant'

La nicotine,

un stimulant central • Exemple : - L'acétylcholine est l'agoniste physiologique des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. C'est l'agoniste endogène. - La nicotine agit comme un agoniste au niveau des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. C'est une agoniste 'exogène'. - Le curare se comporte comme un antagoniste : se fixant au récepteur nicotinique, il bloque l'action de la nicotine et de l'acétylcholine.

Notions d'agonisme et d'antagonisme

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles12 • Exemple : l'acétylcholine active les récepteurs muscariniques et les récepteurs nicotiniques

Acétylcholine

Récepteurs nicotiniques

L'agoniste endogène

n'est pas préférentiel (il est non-sélectif)

Récepteurs muscariniques

Les agonistes et

antagonistes utilisés en pharmacologie sont discriminants (ils sont sélectifs)

Pilocarpine Atropine

Nicotine Curare

Multiplicité de récepteurs pour un même ligand Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles13

Agonistes non-sélectifs

Agonistes sélectifs

p

Agonistes sélectifs et non-sélectifs

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles14

Agonisme moléculaire - Agonisme fonctionnel

L'agonisme moléculaire (ou agonisme pharmacodynamique) fait référence à une propriété au niveau moléculaire : fixation et activation du récepteur. Exemple de la nicotine sur le récepteur de l'acétylcholine l'agoniste fonctionnel fait référence à l'effet de la substance sur l'organe (ou l'organisme tout entier) Exemple : la morphine et l'aspirine ont des propriétés anti-douleur, sans agir sur la même cible Il existe de nombreux exemples d'antagonisme fonctionnel en pharmacologie.

Distinction entre l'effet pharmacodynamique et l'effet thérapeutique Par définition, les antiagrégants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique

(pharmacodynamique) correspondant à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. L'effet thérapeutique qui résulte de cet effet pharmacologique est de diminuer le risque de thrombose et d'embolie artérielles Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles15

Récepteur présynaptique

(Autorécepteur)Récepteur postsynaptique

Pré

Post

Localisés du côté

présynaptique (sur la cellule qui libère le transmetteur), les autorécepteurs opèrent un contrôle négatif sur la libération de ce transmetteur (mécanisme de feedback)

Les agonistes des

autorécepteurs diminuent la transmission du signal !

Notion d'autorécepteur

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles16

2. Les canaux ioniques

Exemple : le canal sodique

Types de cibles moléculaires du médicament

Lidocaïne

Les anesthésiques qui sont capables de bloquer (par encombrement purement moléculaire) les canaux sodiques voltage dépendants, (responsables de la propagation du potentiel d'action).

Perméabilité modulée par le voltage .

Permet la propagation du potentiel

d'action dans tissus excitables. Son inhibition bloque le passage du potentiel d'action.

Exemple : les anesthésiques locaux

= bloqueurs des canaux sodiques. Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles17

Inhibiteur

Blocage de

l'activité

Types de cibles moléculaires du médicament

3. Les enzymes (I)• Certaines substances sont des substrats analogues au substrat naturel et qui

agissent en qualité d'inhibiteurs de l'enzyme au niveau de son site d'activité. Cette inhibition peut être réversible ou irréversible. - Un exemple d'inhibiteur irréversible est le cas de l'aspirine qui inhibe une cyclooxygénase impliquée dans la production endogène de médiateurs de l'inflammation.

- Un exemple d'inhibiteur réversible est le cas de la néostigmine, inhibiteur de l'acétylcholine

estérase (responsable de la dégradation de l'acétylcholine). La néostigmine prolonge l'action de l'acétylcholine endogène. Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles18

3. Les enzymes (II)• Certaines substances sont de faux substrats des enzymes. Ces substances sont

modifiées par l'enzyme en un produit de réaction qui lui-même interfère dans une fonction de la cellule. - Un exemple de faux substrat est le cas du fluorouracil, analogue de l'uracile. Se substituant à l'uracile, cette substance emprunte la voie de synthèse des purines, mais le dérivé purine produit ne convient pas comme base dans la synthèse de l'ADN. Cette substance bloque la mitose est donc utilisée comme antimitotique dans le traitement des cancers.

Faux substrat

Production d'un

métabolite anormal

Types de cibles moléculaires du médicament

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles19

4. Les transporteurs• Certains médicaments agissent en diminuant l'activité de transporteurs de

médiateurs (catécholamines, glutamate, sérotonine), ou de transporteurs d'ions (Na , H , Ca 2+ , K • Soit, ils bloquent l'activité de ce transporteur, soit, ils sont eux-mêmes des substrats et entrent en compétition avec le substrat endogène.

Inhibiteur

Compétiteur

(faux substrat)

Bloque le

transporteur

Diminution de

l'efficacité de transport

Types de cibles moléculaires du médicament

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles20 exemple : les glucosides cardiotoniques extracellulaire intracellulaire membrane 3 Na 2 K

ATP ADP

Les glucosides digitaliques (digoxine, digitoxine) inhibent la pompe à sodium •le sodium n'est plus expulsé de la cellule, sa concentration augmente •l'activité de l'échangeur Na /Ca 2+ (expulse la calcium de la cellule) diminue •le Ca 2+ augmente •la contraction musculaire est renforcée

La pompe à

sodium (Na /K

ATPase)

Digitalis

Purpurea

Transporteurs comme cible de médicaments

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles21

Un antidépresseur bloque la recapture

de la sérotonine

Transporteurs comme cible de médicaments

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles22

5. Les acide nucléiques• Certains médicaments agissent directement au niveau des acides nucléiques ou de

complexes acides-nucléiques-enzymes • antibiotiques de la classe des fluoroquinolones (voir exemple) • nombreux anticancéreux (anthracyclines, moutardes azotées ...) • D'autres agissent en stiulant ou inhibant la traduction/transcription de gènes.

Types de cibles moléculaires du médicament

O N F N HNO OH ciprofloxacin Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles23 La bactérie doit sur-enrouler son ADN car il est trop long pour entrer dans le corps bactérien...... http://sp.uconn.edu/~terry/229sp03/lectures/genetics1.html

Le jeu...

Le modèle

La réalité

vue au microscope

éléctronique

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles24

La ciprofloxacine

est une molécule qui bloque la DNA-gyrase en se liant au DNA au moment de son ouverture...

FLUOROQUINOLONES:

4 stacked molecules

DNA GYRASE

catalytic subunits

DNA GYRASE

ATP binding subunits

COVALENTLY CLOSED

CIRCULAR DNA

(Shen, in Quinolone

Antimicrobial Agents, 1993)

Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles25

BINDING TO

THE ENZYMEBINDING TO

THE ENZYME

AUTO-ASSEMBLING

DOMAIN

(for stacking)

BINDING TO DNA

Notion de pharmacophore: exemple pour la ciprofloxacine NX 8 COR 5 R 6 R 7 R 1 O O chimie pharmaceutique / anglais Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles26

2. Récepteurs et cibles moléculaires

2.2. aspects cinétiques

interaction simple ligand-récepteur saturation courbe dose effet et linéarisation (Scatchard)

2 ligands

compétition agoniste - antagoniste - agoniste partiel réponse pharmacologique (aspects cinétiques) Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles27

R + L RL

k +1 et k -1 sont les constantes d'association et de dissociationk +1 k -1 d[RL]/d t = k +1 [R] [L] -d[RL]/d t = k -1 [RL]Étude de la liaison du médicament au récepteur associationdissociation Déc. 2012Pharmacologie générale: 2. Récepteurs et cibles28 Temps

Conc plasmatique

Temps

Conc plasmatique

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