[PDF] Dosage des antibiotiques en réanimation : quand et comment

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Mise au point

Dosage des antibiotiques en réanimation :

quand et comment demander et interpréter les tests ?

Antibiotic dosages in Intensive Care Unit:

when and how should we ask for and perform tests?

G. Potel

, J. Caillon, C. Jacqueline, D. Navas, M.-F. Kergueris, E. Batard

Laboratoire de thérapeutique, équipe d'accueil EA 3826, " thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections »,

faculté de médecine, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France

Résumé

Le monitorage des concentrations sériques d'antibiotiques revêt une importance toute particulière en réanimation, où les malades présentent

des perturbations graves des constantes physiologiques venant modifier la pharmacocinétique des molécules utilisées. Parmi les antibiotiques

administrés, il faut distinguer ceux ayant une activité de type " temps-dépendant » (bêtalactamines, glycopeptides, linézolide), de ceux ayant

une activité de type " concentration-dépendant » (aminosides, fluoroquinolones). Le monitorage des concentrations au pic, en résiduelle, ou à

l'état d'équilibre permet d'ajuster les doses quotidiennes et les intervalles d'administration, en adaptant le traitement aux exigences pharmaco-

dynamiques et toxicologiques de l'antibiotique utilisé.

© 2006 Société de Réanimation de Langue Française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

The monitoring of the serum antibiotic concentrations is very important in intensive care patients, with serious disturbances modifying the

pharmacokinetics of the molecules used. Among them, it is necessary to distinguish those exhibiting a "time-dependent" activity (beta-lactam

antibiotics, glycopeptides, linezolid), vs those exhibiting a "concentration-dependent" activity (aminosides, fluoroquinolones). The monitoring of

the concentrations to the peak, residual, or at the steady-state makes it possible to adjust the daily amounts and the intervals of administration, by

adapting the treatment to the pharmacodynamic and toxicological requirements of antibiotic used.

© 2006 Société de Réanimation de Langue Française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés :Antibiotiques ; Monitorage ; Réanimation

Keywords:Antibiotics; Monitoring; ICU

1. Introduction

Dans un numéro récent de cette même revue (Réanimation, juin 2005), Garraffo et al. ont rappelé les différents paramètres pharmacologiques (dynamiques et cinétiques) associés à l'acti-

vité des antibiotiques[1]. En résumé, le bon usage des antibio-tiques en thérapeutique suppose un minimum de connaissan-

ces : pharmacocinétiques : volume de distribution, demi-vie de la molécule ; bactériologiques : concentrations actives (CMI) sur la (ou les) bactérie(s) responsable(s) de l'infection, qu'elle(s) soi (en)t identifiée(s) ou suspectée(s) et mécanismes de la bac- téricidie (pharmacodynamie), de type " temps » ou

" concentration » dépendante.http://france.elsevier.com/direct/REAURG/Réanimation 15 (2006) 187-192

Auteur correspondant.

Adresse e-mail :gpotel@chu-nantes.fr(G. Potel).

1624-0693/$ - see front matter © 2006 Société de Réanimation de Langue Française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

doi:10.1016/j.reaurg.2006.03.011 Les dosages sériques d'antibiotiques ont pour but : d'éviter les sous-dosages ou les surdosages inutiles dans les situations à risques ; de réduire le risque toxique (lorsque le seuil de concentra- tion toxique de la molécule est connu) ; d'interpréter un échec. Depuis les années 1980, nos connaissances dans ce qu'il est convenu d'appeler le " PK/PD » ont abouti à de nouvelles pro- positions aussi bien dans le choix des doses que dans le mode d'administration des antibiotiques. Aujourd'hui, même si cette optimisation n'a que rarement pu démontrer son impact sur les critères de jugement cliniques, il est permis de se demander si les posologies et les modes d'administration conventionnels ont encore un rationnel justifiable. Historiquement, les dosages sériques d'antibiotiques étaient pratiqués essentiellement dans le but de prévenir la toxicité, notamment rénale de ceux-ci (aminosides et vancomycine). La prise en compte des données PK/PD de ces molécules a conduit à proposer la dose uniquotidienne pour les aminosides, et la perfusion continue pour la vancomycine[2,3]. Progressi- vement, les objectifs des dosages se sont déplacés, d'un souci de prévention de la toxicité, vers un objectif de concentrations sériques garantissant une efficacité antibactérienne. Dès lors, les questions qui se posent au clinicien sont les suivantes : quels malades sont susceptibles de bénéficier réellement d'un dosage sérique d'antibiotique ? quels sont les objectifs thérapeutiques qu'il est raisonnable de se fixer, et en fonction de quelles modalités d'adminis- tration ?

2. Les dosages : pour quels malades, et pour quoi faire ?

2.1. Les patients de réanimation et les brûlés

Chez les patients de réanimation et les brûlés, la perturba- tion et le caractère très imprévisible du volume de distribution et de la clairance des molécules ont été largement documentés au cours des 30 dernières années. Des coefficients de variation du volume de distribution et de la clairance de 40 à 60 % ont été rapportés, soulignant la grande variation interindividuelle des données pharmacocinétiques[4]. Cette variabilité, d'abord mise en exergue chez les brûlés avec les aminosides[5], concerne en fait toutes les classes thérapeutiques. Ainsi dans une étude portant sur 50 patients de réanimation chirurgicale traités par imipénème, la grande variabilité de la pharmacoci- nétique de cet antibiotique a été démontrée, avec des pics plas- matiques variant de 1,56 à 58,8 mg/L, et des concentrations résiduelles variant de 0 à 15,6 mg/L. Seulement la moitié des patients avaient une concentration résiduelle supérieure à 4 mg/ L. Le volume de distribution et la demi-vie d'élimination de l'imipénème sont donc imprévisibles chez les patients de réa- nimation chirurgicale[6].D'autres travaux, portant également sur les malades de réanimation traités par ceftazidime (2 g tou-

tes les huit heures) ou céfépime (2 g toutes les 12 heures) vontdans le même sens, ne permettant pas d'obtenir des concentra-

tions suffisantes en résiduelle, suggérant la supériorité de la perfusion continue pour ces molécules[7,8]. Dans une étude randomisée en réanimation, comparant les mêmes doses (6 g/

24 h) de ceftazidime administrées, soit en discontinu (2 g/8 h),

soit en perfusion continue, la perfusion continue de ceftazidime permet à chaque fois d'atteindre une concentration à l'équilibre de 40 mg/L (soit cinq fois la CMI des germes les moins sensi- bles) pendant toute la durée de l'étude, alors que ce seuil n'est dépassé que pendant 20 à 30 % du temps chez les patients traités en bolus[9]. Chez les brûlés, il existe une littérature très abondante dé- montrant l'extrême variabilité des données pharmacocinétiques pour toutes les molécules. Chez ces patients, l'ajustement po- sologique par le monitorage des taux sériques apparaît absolu- ment indispensable[10].

2.2. Les patients neutropéniques fébriles

Dans une étude portant sur 78 épisodes de neutropénie fé- brile traités par bêtalactamines, on a pu montrer que les poso- logies usuelles d'imipénème, de ceftazidime ou de céfépime administrées selon les recommandations de l'AMM (perfusion discontinue) ne permettent pas d'obtenir des concentrations ré- siduelles suffisantes[11]. Rappelons qu'il s'agit là de patients pour lesquels une dose responsable de concentrations bactéri- cides tout au long du nycthémère revêt probablement une im- portance cruciale.

2.3. Les patients en épuration extrarénale continue

en réanimation Les situations faisant intervenir des méthodes de suppléance rénale nécessitent probablement la plus grande attention, du fait de la perturbation de la pharmacocinétique des antibioti- ques consécutive à l'insuffisance rénale, mais aussi aux métho- des de substitution. Autant que possible, le traitement des in- fections graves dans ces conditions doit faire l'objet d'un monitorage attentif[12]. Récemment, une revue complète des données pharmacocinétiques observées avec les méthodes d'épuration continues veinoveineuses a été publiée, qui concerne la quasi-totalité des anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques et aciclovir) utilisés en réanimation[13], assortie de recommandations posologiques. Les recommandations jusqu'ici disponibles pour l'hémodialyse discontinue ne s'ap- pliquent pas aux malades en épuration continue. À titre d'exemple, la pharmacocinétique de l'imipénème a été étudiée chez les patients de réanimation en épuration extra- rénale (hémofiltration veinoveineuse continue ou hémodiafil- tration). Les résultats indiquent que des concentrations suffi- santes sont obtenues à la posologie d'un gramme par jour pour des bactéries dont les CMI ne dépassent pas 2 mg/L. En revanche, une dose de 2 g/j, voire davantage, est nécessaire pour traiter des infections dues à des bactéries vis-à-vis des- quelles les CMI de l'imipénème sont égales à 4 ou 8 mg/L [14]. G. Potel et al. / Réanimation 15 (2006) 187-192188 La pharmacocinétique de la vancomycine a également été étudiée en réanimation chez les patients en hémodiafiltration veineuse continue. L'élimination est plus rapide qu'avec les autres modes d'épuration extrarénale continue, pour une concentration sérique cible à 15 mg/L, une dose de 450 mg toutes les 12 heures paraît suffisante. Néanmoins, la grande variabilité nécessite là encore un monitorage approprié[15].

2.4. La réanimation néonatale

Les nouveau-nés hospitalisés en unité de réanimation néo- natale présentent des risques importants d'infection nosoco- miale. Le risque de prendre en charge ces infections de façon non optimale est plus grand que chez l'adulte, du fait de la méconnaissance de la pharmacocinétique sur ce terrain, les étu- des précliniques étant jusqu'à présent vierges de toute informa- tion dans ces indications. Ainsi, dans une étude de population concernant le céfépime, 55 enfants d'âge gestationnel 30,5 + 5,3 semaines ont été inclus. Les résultats montrent qu'une dose de 30 mg/kg toutes les 12 heures est suffisante chez les enfants âgés de moins de 14 jours, avec des concentrations sériques équivalentes, voire plus élevées que celles observées avec une dose de 50 mg/kg toutes les huit heures chez les en- fants plus âgés[16]. Ainsi, le monitorage des concentrations d'antibiotiques apparaît nécessaire sur ce terrain où le prescrip- teur est particulièrement démuni pour proposer des posologies adéquates, avec un fort risque de sous-dosage ou de surdosage.

3. Les dosages sériques. À quel moment ?

Avec quelle(s) cible(s) ?

Les dosages sériques sont pratiqués à des moments diffé- rents selon que la molécule utilisée exerce une bactéricidie de

type temps ou concentration-dépendant, et selon que l'on cher-che à optimiser la bactéricidie ou s'exposer au moindre risque

de néphrotoxicité. Pour des raisons pratiques évidentes, il est impossible en routine de mesurer les aires sous la courbe des concentrations, ce qui supposerait de multiplier les prélèvements. Ne sont donc utilisables en clinique que les objectifs de pharmacodynamie faisant appel à un seul (ou deux) prélèvement(s) : concentration maximale (Cmax) ou résiduelle (Crés) pour les antibiotiques administrés en discontinu, concentration à l'équilibre (Css) pour les antibiotiques administrés en perfusion continue à débit constant. Pour une molécule à activité temps-dépendante (bêtalacta- mines, glycopeptides, linézolide), c'est la Crés qui est prédic- tive du niveau de bactéricidie. Celle-ci doit être supérieure à la CMI (ou à un multiple de la CMI) pour garantir le caractère permanent de la bactéricidie. Pour les molécules à activité concentration-dépendante (aminosides et fluoroquinolones), c'est la Cmax qui doit être optimisée pour ne pas descendre au-dessous d'un seuil (exprimé en multiple de la CMI) dont les études cliniques et/ou expérimentales ont montré qu'il en- traînait un risque d'échec. LeTableau 1résume, par classe thé- rapeutique, les principaux paramètres de monitorage de la bac- téricidie

3.1. Les antibiotiques concentration-dépendants

3.1.1. Les aminosides

Depuis la célèbre étude de Moore en 1987, il est acquis avec les aminosides qu'un rapport Cmax/CMI inférieur à 8-10 est associé à une augmentation de la probabilité d'échec dans les infections graves à bacilles à Gram négatif[17]. Cela a conduit à de multiples essais dans lesquels la traditionnelle dose frac- tionnée en trois injections par jour a été remplacée par la dose uniquotidienne permettant de garantir une Cmax bien supé- rieure à ce seuil.

Tableau 1

Principes d'ajustement posologique des antibiotiques en réanimation

Famille

d'antibiotiquesBactéricidie Mode d'administration Objectif thérapeutique Objectif toxicologique

Aminosides Concentration-dépendante i.v. 1 inj/24 h Cmax : huit à dix fois la CMI a

Crés < 1,5 mg/L (gentamicine,

tobramycine, netilmicine)

Crés < 5 mg/L (amikacine,

isepamicine) Fluoroquinolones Concentration-dépendante i.v. 1 ou 2 inj/24 h Cmax : 12 fois la CMI a

Inconnu

Bêtalactamines Temps-dépendante i.v. 2 à 3 inj/j i.v. continu après dose de chargeCrés : quatre à six fois la CMI a

Css : au moins six fois la CMI

a

Variable

Glycopeptides Temps-dépendante Vancomycine : Inconnu i.v. 2 inj/j Crés : 10-15 mg/L ou i.v. continu Css : 20-30 mg/L (après dose de charge)

Teicoplanine :

i.v. ou i.m. 1 inj/j Crés : 20-30 mg/L (après dose de charge)

Linezolide Temps-dépendante i.v. 2 inj/j

ou i.v. continu b ou per osInconnu

Css: 20-30 mg/L ?

b

Inconnu (surveillance

hématologique)

Inj : injection.

a

CMI : tenir compte d'abord de la CMI la plus élevée, puis ajustement en fonction des résultats bactériologiques.

b Données purement expérimentales.G. Potel et al. / Réanimation 15 (2006) 187-192189 La méta-analyse de M. Barza en 1996, portant sur 21 essais randomisés réunissant plus de 3000 patients a confirmé la moindre néphrotoxicité de la dose uniquotidienne, mais sans pour autant démontrer de façon éclatante la supériorité de la méthode en termes de résultats cliniques[2]. Plus récemment, la néphrotoxicité et l'ototoxicité de la dose uniquotidienne vs biquotidienne des aminosides ont fait l'objet d'une étude por- tant sur 123 patients traités pour des infections respiratoires, urinaires ou cutanées. Cette étude a confirmé la moindre né- phrotoxicité de la dose unique. En analyse multivariée, l'admi- nistration concomitante de vancomycine et l'aire sous la courbe des concentrations des aminosides sont les facteurs associés à la néphrotoxicité[18]. Pour la gentamicine, une dose de 7 mg/kg en injection uni- quotidienne est recommandée[19]chez le patient à fonction rénale normale. Chez l'insuffisant rénal, la dose unitaire ne doit pas être diminuée, et il vaut mieux préférer un espacement des doses. La concentration au pic (Cmax) doit être mesurée dès la pre- mière injection de la dose totale uniquotidienne, environ 30 mi- nutes après une perfusion d'une demi-heure, et la Crés doit être mesurée à la vingt-quatrième heure, juste avant l'injection sui- vante. L'objectif de Cmax doit être voisin de dix fois CMI pour les bactéries les moins sensibles, c'est-à-dire entre 20 et 25 mg/L pour gentamicine, tobramycine et nétilmicine, et d'environ

60 mg/L pour amikacine et isépamicine. Lorsque les aminosides

sont administrés en aérosols, c'est le poumon qui devient le compartiment central à partir duquel l'antibiotique va diffuser en systémique. Les dosages sériques de la concentration rési- duelle restent néanmoins utiles pour prévenir la néphrotoxicité.

L'utilisation de la Colimycine

en aérosols (jusqu'ici réservée aux patients mucoviscidosiques) redevient d'actualité pour la prise en charge d'infections respiratoires à bactéries multirésis- tantes en réanimation. Aucun seuil prédictif de l'activité ou de la toxicité (rénale ou neurologique) n'a encore été établi.

3.1.2. Les fluoroquinolones

Même si le dosage des fluoroquinolones n'est pas encore développé dans beaucoup d'hôpitaux, il a pu être démontré expérimentalement, mais aussi par des études cliniques, qu'une Cmax (réalisée cinq minutes après la fin de la perfusion) supé- rieure à 12 fois la CMI du germe à traiter permettait d'optimi- ser les résultats cliniques et bactériologiques des maladies in- fectieuses graves. Cet objectif n'a aucun intérêt dans les infections de l'appareil urinaire, mais semble raisonnable pour toutes les infections systémiques[20]. Certains laboratoires de pharmacologie (comme à la Pitié-Salpêtrière à Paris) proposent le calcul d'une aire sous courbe des concentrations à partir de trois points de pharmacocinétique sérique. Il suffit ensuite de rapporter la valeur ainsi calculée à la CMI du germe identifié pour s'assurer que la valeur optimale (> 100) est atteinte.

3.2. Les antibiotiques temps-dépendants

3.2.1. Les bêtalactamines

Tenant compte du caractère temps-dépendant de leur acti-

vité bactéricide, de nombreuses études ont cherché à évaluerl'intérêt de la perfusion continue de ces molécules, dont la plu-

part ont une demi-vie courte. Sur le modèle d'endocardite ex- périmentale àPseudomonas aeruginosa, la comparaison de la perfusion continue de ceftazidime par rapport à l'administra- tion discontinue traditionnelle a montré l'efficacité au moins égale de la perfusion continue en termes de bactéricidie dans les 24 premières heures. Quand la souche dePseudomonasne possède aucun mécanisme acquis de résistance, la perfusion continue chez l'adulte de quatre grammes par 24 heures qui permet d'obtenir une concentration à l'équilibre à 30 mg/L, est aussi efficace que le dosage intermittent à deux grammes toutes les huit heures. En revanche, dès lors que la souche pro- duit un mécanisme de résistance responsable d'une élévation de la CMI (8 mg/L), la perfusion continue doit être de 6 g/

24 h pour être équivalente à l'administration intermittente.

Dès lors que la souche produit une céphalosporinase (respon- sable d'une CMI à 8 mg/L), aucun mode d'administration de la ceftazidime ne démontre un intérêt en termes de bactéricidie précoce[21]. Ainsi l'objectif d'obtenir des concentrations séri- ques entre quatre et six fois la CMI des germes sensibles, soit en Crés (administration discontinue), soit à l'état d'équilibre (Css, perfusion continue) est généralement admis[22]. Cet ob- jectif initial correspond à une concentration d'environ 40 mg/L pour les germes les moins sensibles (CMI à 8 mg/L), qu'il convient ensuite d'adapter à la CMI du germe identifié, lors- qu'il est connu L'objectif est le même pour ceftazidime et cé- fépime[23]. Dans une méta-analyse récente portant sur neuf études randomisées, il existe une tendance non significative à la diminution des échecs cliniques avec la perfusion continue, et un rapport coût/efficacité favorable à la perfusion continue, y compris en prenant en compte le coût des dosages sériques [24]. Le principal avantage de cette méthode réside dans la possibilité de mesurer une concentration sérique qui est stable àl'état d'équilibre. Dans une étude portant sur 50 patients dequotesdbs_dbs23.pdfusesText_29

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