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MISE AU POINT

Candidoses en réanimation

P. Eggimann*, D. Pittet

Division des soins intensifs de médecine, unité de prévention et contrôle de l"infection, département de médecine

interne, hôpitaux universitaires de Genève, CH-1211 Genève 14, Suisse (Reçu le 21 janvier 2002 ; accepté le 25 janvier 2002)

Résumé

mortalité élevée, comparable à celle du choc septique (40 %-60 %). La candidémie survient chez 0,05 % des patients

hospitalisés, mais touche près de 1 % de ceux séjournant en réanimation, et est responsable de5à10%des

bactériémies nosocomiales. Bien qu"une proportion élevée de patients hospitalisés soient colonisés par des levures du

genreCandida, seule une minorité développe une candidose sévère. Celle-ci est toutefois difficile à diagnostiquer : les

signes évocateurs d"une dissémination ne surviennent habituellement que tardivement. Un traitement empirique

tel traitement ne peut être appliqué à tous les patients à risque de développer une candidose sévère. Chez les patients

présentant des facteurs de risque, la pratique de cultures de surveillance systématiques permet de déceler le

développement d"une colonisation et d"en quantifier le degré, de manière à ne débuter un traitement préemptif que

lorsque l"index de colonisation dépasse un seuil critique prédictif d"infection secondaire. Ces éléments physiopatholo-

giques et la mise à disposition des dérivés triazolés moins toxiques que l"amphotéricine B ont permis l"application de

traitements prophylactiques. Chez les patients immunosupprimés, la généralisation de cette approche a été incriminée

comme l"un des éléments déterminant de l"émergence d"infections àCandidanon albicans dont le pronostic est moins

favorable. Pour les patients de réanimation, une stricte limitation aux groupes soigneusement identifiés comme étant à

risque élevé et chez lesquels l"efficacité de la prophylaxie a pu être démontrée doit contribuer à limiter cet impact

épidémiologique défavorable. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

Candida albicans/ candidémie / candidose disséminée / colonisation fongique épidémiologie / infection

nosocomiale / traitement / prophylaxie Summary - Candidiasis and intensive care patients.

of septic shock (40 to 60%). Its incidence in hospitalized patients is 0.5/1000 admissions, but about 10 per 1000

admissions in critical care where it represents 5 % to 10 % of all nosocomial bloodstream infections. Although a high

proportion of hospitalized patients may become colonized withCandidaspp, only a minority subsequently develop an

infection. Clinical signs of such infection manifest only late rending them particularly difficult to diagnose. Early empiric

antifungal treatment may improve the prognosis. However, for economical and epidemiological reasons, such a

treatment can not be applied to all patients at risk. For these patients, empiric antifungal treatment could be started only

when the colonization index reaches a threshold value that predicts subsequent infection. A better knowledge of the

pathophysiology ofCandidainfections and the availability of triazoles compounds that are less toxic than amphotericin

B,allowedtheconceptofprophylacticandpreemptivetherapy.However,antifungalprophylaxisissuspectedasamajor*Correspondance et tirés à part.

Adresse e-mail :philippe.eggimann@hcuge.ch (P. Eggimann).Réanimation 2002 ; 11 : 209-21 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés

S1624069302002335/SSU

promoter of the emergence of potentially resistant non-albicansCandida, mostly in cancer centers. For critically ill

patients, a strict restriction of prophylaxis to selected groups of patients for whom its efficacy is proven may contribute

to limit this epidemiology. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

Candida albicans/ candidemia / candidiasis / colonization / epidemiology / nosocomial infections / treatment /

prophylaxis

ÉPIDÉMIOLOGIE DES CANDIDOSES SÉVÈRES

Bien que familier avec les manifestations cutanéo- muqueuses des candidoses qui sont particulièrement courantes chez les patients multidéfaillants, les réani- paucisymptomatique d"une forme sévère d"infectionà Candidaqui n"est souvent diagnostiquée que tardive- ment[1, 2]. Ces dernières représentaient 17 % des infections acquises en réanimation détectées au cours comiales (EPIC), qui portait sur 10 038 patients de

1 417 unitésderéanimation de 17 pays[3].

Si la morbiditéassociée aux manifestations cutanéo- muqueuses est souvent peu importante, ne nécessitant habituellement pas d"autres mesures que des précau- ble aux formes systémiques ou invasives est loin d"être

50 %, le pronostic des candidémies est comparableà

la candidémie, définie comme la proportion de décès directement liésàl"épisode infectieux, est de l"ordre de

30à40 %[6-8].

Candidémies

L"épidémiologie des candidoses cutanées et muqueuses est mal connue. Ce n"est que pour les candidémies, définies comme la mise enévidence de levures du genre visible de l"iceberg, qu"il existe des donnéesépidémio- logiques précises[6, 9]). L"incidence de candidémie varie selon la population de patients considérés (tableau I). Entre 1980 et 1990, l"incidence des infections fongi- américains du programme NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance)est passéede2,0à3,8épisodes pour 1 000 admissions[6]. Nous avions montréque dans un seul centre universitaire, cette dernièreétait passée de 0.1 en 1980à2.0épisodes pour 10 000 jours-patients en 1992[10]. Les données de 790 unitésderéanimation de 300 hôpitaux américains participant au programme NNIS disponibles pour la période s"étendant de 1990à1999

indiquent que les levures du genreCandidasont res-ponsables de 5à10 % des infections bactériémiques,

occupant le quatrième rang, précédés par les staphylo- coquesàcoagulase négative,Staphylococcus aureuset les nées, qui comprend plusieurs dizaines de milliers sont responsables de 15,8 % des infections urinaires, occupant le deuxième rang, précédées parEscherichia ginosa.

Émergence de souches de Candida non albicans

Depuis quelques années, la proportion de souches pathogènes deCandidanon albicans intrinsèquement ou potentiellement résistantes aux dérivés triazolés, en particulierCandida glabrataetCandida krusei, a aug- mentéde façon importante dans certains centres. Il est nent essentiellement d"institutions spécialisées dans la prise en charge de patients neutropéniques ou immu- nosupprimés, et qu"une analyse détaillée des données publiées montre que cetteévolution n"a pour l"instant pas eu lieu dans la plupart des services de réanimation (tableau II). De plus, plus de deux tiers des candidoses sont duesàdes souches sensibles aux triazolés. Les données du programme SENTRY, qui aétémis sur piedàlafin des années 1990 afin de surveiller l"épidémiologie des micro-organismes responsables d"infections tant communautaires que nosocomiales auprès de 72 centres nord-américains, sud-américains et européens, et dont la moitiédes souches sont issues de patients séjournant en réanimation, indiquent tou- la sensibilitéaux dérivés triazolésn"a pas diminué[12]. Ces données indiquentégalement que près de trois quart desCandida glabratarestent sensiblesàdes doses élevées de triazolés[13].C"estégalement le cas dans notre institution, oùla proportion deCandida albicans identifiésàpartir de patients séjournant en réanima- tion, et qui représentent près de deux tiers des souches responsables de candidémies, est restée stable entre

1989 et 2000[14].

PHYSIOPATHOLOGIE DES CANDIDOSES SÉVÈRES

Au plan physiopathologique, les levures du genreCan- didaappartiennentàlaflore commensale du tractus210

P. Eggimann, D. Pittet

digestif et de la sphère oro-pharyngée. Les modifica- tions de l"écologie de la microflore résidente, comme celles induites par l"administration d"antibiotiques, les surfaces muqueuses. Lorsque l"intégritéde ces der- nières est compromise, une infection localement inva- sive se développe et une dissémination hématogène secondaire peut alors surveniràl"occasion d"une baisse transitoire de l"immunité[15]. Plusieursétudes dans lesquelles l"origine des souchesétait déterminées par analyse du DNA fongique confirment qu"une grande patrie des candidoses systémiques se développentà partir de souches endogènes dont le patient est porteur

àl"admission[16](figure 1).

Bien que ce mécanisme soit probablementàl"origine insister sur le fait que la transmission nosocomiale, qui peut se faire par manuportage estégalement connue. D"un point de vue clinique, comme le suggèrent les données d"uneétude de Rangel-Frausto et al., dans plan moléculaire, les deux phénomènes coexistent pro-

bablement[15]. Des cultures de surveillance effectuéespendant 18 mois auprès des patients et du personnel de

13 unitésderéanimation révèlent l"apparition d"une

chez 312 des 910 adultes (34 %) et chez 286 des 957 enfants (30 %) au cours de leur séjour en réanimation. Parallèlement, desCandidaontétémis enévidence sur respectivement 33 % (de 18à58 %) des cultures des mains du personnel soignant des unités admettant des adultes et sur 29 % (de 8à62 %) des unitéspédiatri- ques. Ces données ne prouvent en rien l"importance du manuportage des souches deCandidadans la transmis- sion croisée de ces micro-organismes, mais révèlent un risque potentiel. Facteurs de risque des infectionsàlevures du genre

Candida

Certains des facteurs prédisposant au développement d"une infection le sontégalement pour l"acquisition d"une candidose sévère. Parmi ces facteurs généraux, certains sont toutefois plus spécifiques et méritent une attention particulière[1, 3, 8, 17](tableau III). Tableau I. Incidence des candidémies dans diverses populations.

Auteurs Périodiques Année de

parutionPériode observée Type de population Taux/1'000 admissionsTaux/10'000 jours-patient Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 Population générale 0.008- Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 Population générale>65 ans 0.026- Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 Cancéreux 0.070- Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 Infectés par le VIH 0.071- Kao et al. Clin Infect Dis 1999 1992-1993 Nouveau-nés 0.075-

Richet et al. 38

e ICAAC 1998 1995 Hôpitaux généraux 0.17 0.17 Rennert et al. Infection 2000 1994 Médecine interne 0.36-

Richet et al. 38

e ICAAC 1998 1995 Hôpitaux universitaires 0.38 0.52

Luzzati et al. Eur J Clin

Microbiol

Infect Dis2000 1997 Hôpitaux universitaires-1.2 Rennert et al. Infection 2000 1994 Chirurgie générale 0.47-

Pittet et al. Arch Intern

Med1995 1983-1992 Hôpitaux universitaires 0.96 0.11

Garbino et al. Crit Care Med

(Suppl)2000 1990-1999 Hôpital universitaire 0.62 0.27

Richet et al. 38

e ICAAC 1998 1996 Centres anticancéreux 0.71 0.16

Garbino et al. Crit Care Med

(Suppl)2000 1990-1999 Soins intensifs adultes 1.12 2.8

Nolla-Salas et al. Intensive Care

Med1997 1995 Soins intensifs adultes 2.0-

Leleu et al. 39

e

ICAAC 1999 1998 Soins intensifs adultes 3.1 22

Rennert et al. Infection 2000 1994 Soins intensifs adultes 6.06- Rennert et al. Infection 2000 1994 Néonatologie 8.29*- Rangel-Frausto et al. Clin Infect Dis 1999 1993-1995 Soins intensifs chirurgicaux 9.8 9.9 Rangel-Frausto et al. Clin Infect Dis 1999 1993-1995 Soins intensifs pédiatriques 12.3 6.4

Sainman et al. Pediatr Infect

Dis2000 1993-1995 Néonatologie 12.3 6.4

Petri et al. Crit Care Med 1997 1989-1990 Soins intensifs adultes 20.0 * par 1 000 sorties ; par 1 000 patients séjournant plus de 10 j en réanimation.Candidoses en réanimation 211

Tableau II. Distribution des souches deCandidaresponsables de candidémies dans diverses populations.Auteurs Périodiques Annéede

parutionType de populationPays Nombre de souchesCandida albicansCandida tropicalisCandida parapsilosisCandida glabrataCandida krusei Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999 Hospitalière AS* 107 41 % 12 % 38 % 2 % 0 % Luzzati et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 Soins intensifs Italie 130 51 % 7 % 24 % 7 % 0 % Kao et al. Clin Infect Dis 1999 GénéraleÉtats-Unis 183 52 % 10 % 21 % 12 % 4 % Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999 Hospitalière Canada 118 53 % 8 % 23 % 11 % 2 % Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999 Hospitalière Europe 170 53 % 6 % 21 % 12 % 1 % Luzzati et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 Hospitalière Italie 12 54 % 5 % 23 % 7 % 1 % StGermain et al. J Clin Microbiol 2001 Hospitalière Canada 415 54 % 12 % 9 % 15 % 0 % Rennert et al. Infection 2000 Hospitalière Israël 298 54 % 11 % 12 % 7 % 1 %

Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999 HospitalièreÉtats-Unis 409 56 % 7 % 9 % 19 % 2 %

Richet et al. 38

e ICAAC 1998 Hospitalière France Inconnu 56 % 8 % 16 % 14 % 6 % Saiman et al. Pediatr Infect Dis 2000 Soins intensifsÉtats-Unis 35 63 % 5 % 29 % 9 % 0 % Luzzati et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 Chirurgicale Italie 47 64 % 2 % 17 % 6 % 0 % Garbino et al. Crit Care Med (Suppl) 2000 Hospitalière Suisse 98 66 % 7 % 3 % 18 % 3 % Safdar et al. Antimicrob Agents Chemother 2001 CancéreuxÉtats-Unis 349 67 % 6 % 5 % 14 % 3 % Garbino et al. Crit Care Med (Suppl) 2000 Soins intensifs Suisse 210 68 % 8 % 4 % 12 % 1 % * AS:Amérique du Sud

212P. Eggimann, D. Pittet

Antibiothérapieàlarge spectre

En comparaison avec des groupes témoins, l"exposition àune antibiothérapieàlarge spectre est un facteur de risque important, aussi bien chez les patients neutropé- niques que chez ceux qui ne le sont pas, et toute antibiothérapie est potentiellement associéàune aug-

mentation du risque d"infection fongique[17].L"impactdecertainescéphalosporinespourraitêtreplus

mais cet effet est surtout marquéavec les composésà activitéanti-anaérobies. La largeur du spectre antimi- crobien et la duréed"exposition sontégalement corré- lées avec le risque de complication fongique[17]. Dans uneétude de Wey et al., le nombre d"antibiotiques utilisés constituait un des facteurs de risque les plus importants de candidémie[8].C"estégalement le cas

94 % des patients ayant présentéune candidémie

nistrés chez 61 % d"entre eux[19].

Colonisation fongique

sente le facteur de risque le plus important[20, 21]. Chez les patients non neutropéniques, les travaux de Solomkin et al. sur la péritonite au début des années 80 ont montréqu"il existe bien une progression séquen- tionnel au risque de développement d"une infection invasive. C"est sur cette base que la prescription d"un de sites colonisés est supérieuràdeux[9, 22]. Figure 1. Pathogénie des infections àCandida. Tableau III. Facteurs de risque prédisposant aux développement de candidoses sévères.

Facteurs majeurs Facteurs mineurs*

Colonisation de plusieurs sites

corporelsÂges extrêmes (prématurés et vieillards)

Antibiothérapieàlarge spectre Diabète

Immunosuppression Insuffisance rénale

Neutropénie Intervention chirurgicale récente

Brûluresétendues (>50 %) Sonde vésicale

Perforation digestive Multiples accès intravasculaires Chirurgie abdominale majeure Séjour en réanimation (>7j)

Chirurgie de l"appareil urinaire

(endoprothèse)Candidurie>10 5 UFC /mL

Traumatisme majeur (ISS>20)

Altération sévère du transit

Nutrition parentérale

Hémodialyse

Score APACHE II>20

* Cesfacteurssontégalementassociésàunrisqueaugmentéd"infec- tions nosocomiales ; Unités formant colonies.Candidoses en réanimation 213
portion croissante de patients se colonisent au cours de de 50à70 % après 7 j, alors que seuls 1à5%dévelop- peront une infection invasive[15, 23]. Dans ces condi- tions, la découverte même fortuite d"une colonisation ou d"une candidose cutanéo-muqueuse ne suffitévi- demment pasàelle seuleàjustifier un traitement anti- fongique. Chez des patients admis en réanimation chirurgicale, nous avons montréque le degréde colonisation et un score Apache II supérieurà20,étaient des facteurs indépendamment prédictifs du développement d"une infection sévère[17]. Toutefois, il estàrelever que la sensibilitéet la spécificitéde l"existence de plus de deux sitescolonisésn"étaitrespectivementquede73et50 %. Chez ces 650 patients, des cultures de surveillances et broncho-pulmonaire ; périnéal et selles ; urines ; liquide d"aspiration gastrique ; et liquides de drainages des sites opérés) sur une période de 6 mois ont permis d"identifier une colonisation par des levures du genre le développement d"une candidose invasive chez 11 (38 %) d"entre eux. L"identification du DNA de toutes les souches isolées chez ces patients a confirméque les souches responsables d"infections invasivesétaient cel- les qui avaient préalablement coloniséles patients dans tous les cas. Dans cetteétude, l"index de colonisation (défini comme le rapport du nombre de sites colonisés parCandidadivisépar le nombre total de sites testés) était significativement plusélevéchez les patients qui allaient développer une candidose hématogène (en moyenne 0,70), comparéaux patients qui demeuraient colonisés sans développer d"infection (en moyenne

0,47). La sensibilitéde cet index, dont le seuilétait

atteint en moyenne 6 j avant le développement d"une candidose invasive,était de 100 % et sa valeur positive prédictive de 66 %(figure 2). Stratégie diagnostique des candidoses invasives Candidaest difficile, tant les signes cliniques que les cultures autres que les hémocultures sont peu spécifi- ques, et les résultats de ces dernières souvent tardifs. De plus, la sensibilitédes hémocultures est modeste (envi- ron 70 %) en cas de candidose invasive. En dépit de giques et les techniques de détection d"antigènes fongi- ques ou par PCR n"ont pour l"instant pas encore d"application clinique[1, 24]. Le diagnostic de candidose invasive demeure pré- somptif, et donc essentiellement clinique. La persis- tance d"unétat fébrile ou septique inexpliquéen

présence de facteurs de risques, ou la découverte for-tuite d"une colonisation conduisent souvent tardive-

mentàrechercher activement une infectionàCandida [25]. Chez les patients séjournant en réanimation, la prise en compte systématique de facteurs de risque et la détermination de l"index de colonisation (défini permetégalement la mise en route d"une véritable stratégie de traitement empirique précoce[26](figure 3). Dans une série de 669 patients consécutivement admis dans un service de réanimation digestive, Dubau et Winnock ont systématiquement déterminél"index de colonisation chez les patients qui présentaient une valeur de protéineCréactive supérieureà100 mg/mL et qui séjournaient depuis plus de7jouavaient reçu plus de7jd"antibiothérapie[27]. Sur les 89 patients répondantàces critères, 35 (39 %) ont présentéune valeur d"index supérieureà0,5 conduisantàun traite- ment antifongique empirique quiàpermis une réduc- tion significative de l"index de colonisation chez 34 d"entre eux. Il est intéressant de relever que dans cette série, la présence de pseudo-mycélium ou d"une candi- durieétaient significativement associésàune augmen- tation de l"index de colonisation. Dans une enquête de 15 unitésderéanimations françaises, il existait une

à10

4

UFC/mL et un index de colonisation≥0,5[28].

stratégie diagnostique simplifiée, limitéeàla recherche d"une candidurie chez les patientsàrisque de dévelop- per une candidose invasive, tout enévitant d"exposer Figure 2. Index de colonisation par des levures du genreCandida. et ayant (cercles pleins), ou non (cercles vides), développé une infection sévère àCandida. (Pittet et al. Ann Surg 1994; 220 :

751-198, avec autorisation).

214P. Eggimann, D. Pittet

inutilement les patientsàrisques modérésàun traite- d"être miseàl"étude dans un essai clinique multicentri- que.

PARTICULARITÉS CLINIQUES DES CANDIDOSES

EN RÉANIMATION

EndophtalmitesàCandida

Le développement d"une véritable endophtalmite est une complication rare qui n"est rencontrée que chez 8à

25 % des patients inclus dans les séries oùune telle

atteinte aétésystématiquement recherchée[1, 29].Unexamen du fond d"oeil doit cependantêtre systémati-

quement effectué, car la présence de larges exsudats blancs d"aspect cotonneux est un signe trèsévocateur d"un embol septique dans le cadre d"une candidose systémique, dont il peutêtre la seule manifestation.

PneumopathieàCandida

La colonisation des voies aériennes supérieures par des levures du genreCandida(trachée et bronches jusqu"au niveau segmentaire) est fréquente chez les patients sous tionnédans la liste des agentsétiologiques responsables de pneumonies nosocomiales[30]. Cependant, l"inva- sion des voies respiratoires inférieures est une compli- cation qui est mise en doute par de nombreux experts [1]. Une pneumopathieàCandidapeut néanmoins se présenter sous la forme d"abcès multiples secondairesà infectieux[30].

Candidose intra-abdominale

Le développement d"une candidose intra-abdominale après une intervention chirurgicale est une complica- tion sérieuse, dont la mortalitépeutêtre supérieureà

50 %[9, 22]. Bien que certains auteurs considèrent

de prélèvements abdominaux, il s"agit en fait d"une

31]. Dans une série rapportée par Calandra et al., c"est

la présence initiale d"une forte quantitéde levures, ou leur augmentation progressive au cours de cultures quantitatives séquentielles, qui permettait de prédire l"évolution vers une péritoniteàCandida[9].

Candiduries

Bien que les urines soient normalement stériles, une candidurie peutêtre présente chez 0,2à6 % de la population générale. En milieu hospitalier, cette pro- portion s"échelonne entre 1,3 et 11 %, pour atteindre

20à25 % en milieu de réanimation. Cependant, la

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