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Cahier Pratique

I

1 Rappels

Actuellement comme beaucoup d"autres industries,

l"industrie pharmaceutique met des moyens en œuvre pour diminuer les quantités d"EUP consommées pour l"amélioration de l"environnement et la réduction des coûts de fonctionnement. Un cadre réglementaire existe et est de plus en plus exigent car les EUP peuvent entrer en contact direct ou indirect avec le médicament administré au patient. Il existe plusieurs monographies d"EUP sous forme vrac dont : - l"eau purifiée vrac (EPV) - l"eau hautement purifiée vrac (EHPV) - monographie exclusive à l"Europe - - l"eau pour préparation injectable vrac ((EPPIV). - la vapeur pure (VP). L"eau destinée à la consommation humaine est une eau à usage pharmaceutique. Cette EUP est régit par des réglementations locales par exemple l"Union Européenne ou les USA et non par une monographie. Beaucoup de pays utilisent les limites de qualité de l"OMS concernant

la qualité de l"EDCH.Quelques destinations et utilisations de ces eaux à usagepharmaceutique (voir EMA) :- L"EDCH alimente toutes les installations d"EPV, d"EHPV,

d"EPPIV, de VP - L"EPV est utilisée pour les médicaments non injectables:

• Les principes actifs (API),

• Les sirops,

• Les formes sèches,

• Sa principale consommation est le rinçage final de tout le matériel ayant servi à la production des non injectables. - L"EPPIV est utilisée pour les médicaments injectables : • Excipients pour reconstituer les médicaments • Rinçage final de tout le matériel ayant servi à la production des injectables. - La vapeur pure condensée doit être conforme à l"EPPIV et est utilisée pour la stérilisation.

Présent et futur

des eaux à usage pharmaceutique (EUP)Présent et futurdes eaux à usagepharmaceutique (EUP)

Robert

NERI

Sanofi

robert.neri@sanofi.com Les orientations techniques contenues dans le présent document sont destinées à donner mon

avis au niveau des choix possibles de production et de distribution des eaux à usage pharmaceutique

(EUP) en fonction des contraintes industrielles et réglementaires futures. La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageI

2 Pharmacopées - 2.1 Eau purifiée vrac (EPV)

2.2 Eau pour préparation injectable vrac (EPPIV)

L"EHPV (eau hautement purifiée vrac) est de la même qualité que l"EPPIV mais produite

à partir d"un ensemble constitué

de RO/RO/EDI.

Cahier Pratique

II

EPVPE7USP35JP16Ch2010

Mode de productionToutes les techniques sont

autoriséesToutes les techniques sont autoriséesEchanges d'ions, distillation, osmose inverse, ultrafiltration, combinaison de ces procédésToutes les techniques sont autorisées

Eau d'alimentation

Eau destinée à la

consommation humaine selon directive n° 98/83/CEDrinking water: 40CFR, part141, ou EU ou JP autorités, ou WHO drinking water guideline.Drinking water: monographie de la pharmacopée japonaiseDrinking water: GB 5749-

85 "Hygenic Standard of

Living Drinking Water"

Aspect

liquide limpide et incoloreN/Aliquide limpide, incolore, insipide et inodoreliquide limpide, incolore, insipide et inodore

Carbone organique total

500 ppb 500 ppbN/

A 500 ppb

Substances oxydables au

KMnO4coloration légèrement roseN/Apersistance couleur rou gecoloration légèrement rose

Endotoxines bactériennes

Eau destinée à la dialyseN/AN/AN/A

Conductivité à 20°C

4,3

S/cm 1,1 S/cm 1,1 S/cm 1,1 S/cm

Conductivité à 25°C

5,1

S/cm 1,3 S/cm 1,3 S/cm 1,3 S/cm

NO 3-

0,2 ppmN/Atesté par colorimétrie:

indétectabletesté par colorimétrie: indétectable NO 2-

N/AN/Atesté par colorimétrie:

indétectabletesté par colorimétrie: indétectable

Métaux lourds

0,1 ppm 0,1 ppmtesté par colorimétrie:

indétectable 0,1 ppm NH 4+ Eau destinée à la dialyseN/A0,05 ppm0,05 ppm SO 42-
Eau destinée à la dialyseN/Apas de précipité avec BaCl 2: indétectableN/A Cl Eau destinée à la dialyseN/Apas de précipité avec AgNO 3: indétectableN/A

Aluminium

Eau destinée à la dialyseN/

AN/AN/A

Calcium et magnésiumEau destinée à la dialyseN/AN/AN/A Acidité ou alcalinitéN/AN/AN/ATesté par indicateur coloré: pas de couleur bleue pH Eau destinée à la dialyseN/Atesté par indicateur colorésN/A

Résidus secs

Eau destinée à la dialyseN/

A 1,0 mg/100mlN/A

Dénombrement de germes

microbiologiques100 UFC/ml100 UFC/ml100 UFC/ml100 UFC/ml En jaune, test non nécessaire si la conductivité de référenc e est celle de l'EPPIV. En rose, test à documenter si le système est neuf (USP<1231>)

EPPIVPE7USP35JP16Ch2010

Mode de productionExclusivement par

distillationDistillation ou procédés

équivalents ou supérieurs

en termes d'abattement des endotoxines et de micro-organismesDistillation, RO/UF alimentée par EPVDistillation alimentée en EPV

Eau d'alimentation

Eau destinée à la

consommation humaine selon directive n°

98/83/CEDrinking water: 40CFR,

part141, ou EU ou JP autorités, ou WHO drinking water guideline.Drinking water: monographie de la pharmacopée japonaiseDrinking water: GB 5749-

85 "Hygenic Standard of

Living Drinking Water"

Aspect

liquide limpide et incoloreN/AN/AN/A Carbone organique total 500 ppb 500 ppb 500 ppb (si RO/UF) 500 ppb

Substances oxydables au

KMnO4N/AN/Apersistance couleur

rou gecoloration légèrement rose Endotoxines bactériennes 0,25 UE/ml 0,25 UE/ml 0,25 UE/ml 0,25 UE/ml Conductivité à 20°C 1,1 S/cm 1,1 S/cm 1,1 S/cm 1,1 S/cm Conductivité à 25°C 1,3 S/cm 1,3 S/cm 1,3 S/cm 1,3 S/cm NO 3-

0,2 ppmN/Atesté par colorimétrie:

indétectabletesté par colorimétrie: indétectable NO 2-

N/AN/Atesté par colorimétrie:

indétectabletesté par colorimétrie: indétectable Métaux lourdsN/A 0,1 ppmtesté par colorimétrie: indétectable 0,1 ppm NH 4+

N/AN/A0,05 ppm0,05 ppm

SO 42-

N/AN/Apas de précipité avec

BaCl 2: indétectableN/A Cl

N/AN/Apas de précipité avec

AgNO 3: indétectableN/A

AluminiumN/

AN/AN/AN/A

Calcium et magnésiumN/AN/AN/AN/A

Acidité ou alcalinitéN/AN/AN/ATesté par indicateur coloré: pas de couleur bleue pHN/AN/Atesté par indicateur colorésN/A

Résidus secsN/

AN/A 1,0 mg/100mlN/A

Dénombrement de germes

microbiologiques10 UFC/ 100 ml10 UFC/ 100 ml10 UFC/ 100 ml10 UFC/ 100 ml En rose, test à documenter si le système est neuf (USP<1231>) La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageII

Cahier Pratique

III

3 Production des eaux à usage pharmaceutique

3.1 Eau purifiée vrac (EPV)

Les techniques de production les plus utilisées sont les suivantes : - Deux osmoseurs en série perméat (RO/RO) - Un osmoseur suivi d"une électrodéionisation (RO/EDI) - Un distillateur de type " thermo-compression » (TC) - Remarque : en Europe les résines échangeuses d"ions ne sont plus utilisées pour des débits compris entre 1 et 20 m 3 /h. Pour des débits supérieurs cette technologie résine suivie d"un osmoseur peut présenter un intérêt. Les avantages et inconvénients de chaque technologie sont : - RO/RO : • C"est la technologie membranaire la plus performante au niveau de l"élimination des matières organiques et des microorganismes. • Le meilleur rapport qualité prix / performances à l"investissement. • Technologie qui peut-être insuffisante ou limite dans des cas exceptionnels de mauvaise qualité ionique de l"EDCH disponible • Les osmoseurs ne doivent jamais s"arrêter pour maintenir en continu la meilleure qualité microbiologique possible. - RO/EDI : • L"association de ces 2 technologies membranaire et résines dites " lits mélangés » est la plus performante pour l"élimination des matières inorganiques (ions). • Les membranes EDI sont très facilement contaminées par des microorganismes et cette contamination est très difficile voir impossible à éliminer • La durée de vie moyenne de ces membranes d"EDI est plus courte que les membranes de RO. • La maintenance et le changement des membranes augmentent le coût moyen calculé sur 10 ans. • Ce système ne doit jamais s"arrêter pour maintenir en continu la meilleure qualité bactérienne possible. - Distillation par TC : • La distillation par thermo-compression permet comme la distillation multi-effet de produire de l"EPPIV. Cette technologie est également utilisée pour produire directement de l"EPV (avec un prétraitement simple quelque soit la qualité de l"EDCH). • Cette technologie peut travailler en discontinu (stop and go) sans pertes de performances de qualité ionique et de qualité microbiologique. • Le rendement hydraulique est certainement le plus performant. • Cette technologique nécessite un investissement important. Malgré cela sa fiabilité et sa robustesse permettent d"avoir le meilleur coût moyen calculé sur

10 ans. (TCO=Total Cost of Ownership).Parmi les différentes technologies présentées de façonsuccincte nous pouvons donner une classification :- La plus performante aussi bien aux niveaux qualités que

financières (TCO) est la TC. - La RO/RO est une excellente solution pour produire l"EPV.. - La RO/EDI reste à proscrire sauf en cas d"impossibilité d"obtention de qualité par RO/RO - L"échange d"ions suivi d"un osmoseur est utilisable pour des gros débits de production.

3.2 Eau hautement purifiée vrac (EHPV)

Les techniques de production les plus utilisées eu Europe sont les suivantes : - Deux osmoseurs en série perméat suivi d"une ultrafiltration (RO/RO/UF) - Un osmoseur et une électrodéionisation suivi d"une ultrafiltration (RO/EDI/UF)

3.3 Eau pour préparation injectable vrac (EPPIV)

Les techniques de production les plus utilisées dans le monde sont les suivantes : - Distillation par multi-effet - Distillation par thermo-compression - Aux USA il est possible de trouver un producteur composé de RO/RO/UF ou de RO/EDI/UF. - Au Japon il est possible à partir d"EPV d"utiliser un producteur d"EPPIV composé d"un ensemble RO/UF. - Remarque : En Europe et en Chine, la production d"EPPIV ne peut se faire que par distillation. Les avantages et inconvénients de chaque technologie sont: - RO/RO/UF ou RO/EDI/UF : • C"est la technologie membranaire la plus performante au niveau de l"élimination des matières organiques et des microorganismes. • Ce type de producteur a certainement le plus faible coût d"investissement mais un TCO élevé. • Ce système ne doit jamais s"arrêter pour maintenir en continu la meilleure qualité bactérienne possible - Distillation par TC : • La distillation par thermo-compression permet comme la distillation multi-effet de produire de l"EPPIV. • Ce distillateur peut être alimenté par de l"EDCH adoucie. • Cette technologie peut travailler en discontinu (stop and go) sans pertes de performances de qualité ionique et de qualité microbiologique. • Le rendement hydraulique est certainement le plus performent.

• Cette technologique est certainement la plus

performante pour l"obtention du meilleur coût moyen calculé sur 10 ans. (TCO=Total Cost of Ownership). La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageIII

Cahier Pratique

IV - Distillation par ME : • La distillation par multi-effet (ME) permet comme la distillation par thermo compression de produire de l"EPPIV. • Ce distillateur doit être alimenté par de l"EPV. • Cette technologie peut travailler en discontinu (stop and go) sans pertes de performances de qualité ionique et de qualité microbiologique. • Le rendement hydraulique n"est certainement pas le plus performant si l"eau d"alimentation est prise en considération. • Cette technologique est certainement la moins performante pour l"obtention du meilleur coût moyen

calculé sur 10 ans. (TCO=Total Cost of Ownership).Parmi les différentes technologies présentées de façonsuccincte nous pouvons donner une classification :- La plus performante aussi bien aux niveaux qualités que

financières est la distillation par TC. - La plus utilisée est la distillation par multi-effet - La RO/RO/UF ou RO/EDI/UF peut présenter des risques au niveau de la qualité microbiologique.

3.4 Vapeur pure (VP)

Cette vapeur pure condensée doit être identique aux spécifications de l"EPPIV. Elle est produite à partir d"un générateur de vapeur pure alimenté par de l"EPV.

4 Production et distribution des eaux à usage pharmaceutique

4.1 Commun à toutes les pharmacopées

Ce schéma de principe est probablement le plus répandu au monde.

4.2 Commun aux pharmacopées américaine et

européenne Le distillateur (ci-dessous) par thermo-compression produit de l"EPV froide (20 à 30°C) et de l"EPPIV chaude (> 70° C), dans le futur nous allons probablement voir de plus en plus ce type de schéma pour des raisons simples : - La qualité de l"eau produite correspond parfaitement aux spécifications des pharmacopées - Quelque soit la qualité de l"eau destinée à la consommation humaine le prétraitement en amont de la distillation par

TC est simple

- Le TCO pour la production et la distribution d"EPV est le meilleur en comparaison à toutes les autres techniques. - Le TCO pour les productions et les distributions d"EPV et d"EPPIV est encore plus performant. - La technologie de la distillation par thermo-compression est une vielle technologie qui mérite plus de considération pour la production d"EPV et d"EPPIV en Europe et en Chine. Cette technologie va prendre de plus en plus d"importance.

Distillateur

EPPIV stockée à 70°C

Boucle d'EPPIV

maintenue à 70°C minimum

Points d'utilisation (POU)

Points d'utilisation (POU)

Générateur de vapeur

pure (GVP)

VP distribuéeRO/RO ou RO/EDI

EPV stockée à 15°C

Boucle d'EPV maintenue

à 15°C et ozonée EPV, EPPIV, VP

Europe, USA, Japon,

Chine

EDCH (eau destinée à la

consommation humaine)

Prétraitement

EPV, EPPIV, VP

Europe, USA, 2ème

solution

EDCH (eau destinée à la

consommation humaine)

Prétraitement

Points d'utilisation (POU)VP distribuéeDistillater TC

EPV stockée à 15°C

Boucle d'EPV maintenue

à 15°C et ozonée Boucle d'EPPIV

maintenue à 70°C minimum Générateur de vapeur pure (VP)EPPIV stockée à 70°C

Points d'utilisation (POU)

La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageIV

Cahier Pratique

V

4.3 Alternative de la pharmacopée japonaise4.4 Alternative de la pharmacopée américaine

Cette alternative est probablement peu utilisée car elle n"est pas acceptée par l"Europe et la Chine.

EPV, EPPIV, VP

Japon

EDCH (eau destinée à la

consommation humaine)

Prétraitement

Points d'utilisation (POU)

Générateur de vapeur

pure (GVP)

VP distribuéeRO/RO ou RO/EDI

EPV stockée à 15°C

Boucle d'EPV maintenue

à 15°C et ozonée RO/UF

EPPIV stockée à 70°C

Boucle d'EPPIV

maintenue à 70°C minimum

Points d'utilisation (POU)EPV, EPPIV, VP

USA

EDCH (eau destinée à la

consommation humaine)

Prétraitement

Points d'utilisation (POU)

Générateur de vapeur

pure (GVP)

VP distribuéeRO/RO ou RO/EDI

EPV stockée à 15°C

Boucle d'EPV maintenue

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