[PDF] Étude des formes monogéniques de diabète de type 2 et dobésité

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CmHB2M S?BHBTT2

hQ +Bi2 i?Bb p2`bBQM, Thğse prĠsentĠe en ǀue de l'obtention du titre de

Spécialité : Génétique humaine

Julien Philippe

de type 2 et d'obĠsitĠ

Thèse

Date de soutenance :

Remerciements

Je remercie mon directeur d'unitĠ, Philippe Froguel, de m'aǀoir permis d'aller plus loin que

tout au long de mon travail de thèse et pour son aide dans l'Ġcriture des articles dans lesquels je suis

Je remercie aussi l'ensemble de l'unitĠ UMR8199 et également

Résumé

pandémie. Ces deux maladies sont une cause importante de mortalité et de multiples complica laquelle cette thğse s'appuie. Ce traǀail s'est focalisé sur constituent les formes edžtrġmes de diabğte de type 2 et d'obĠsitĠ.

Ces formes sont loin d'ġtre totalement ĠlucidĠes. Mon projet s'est concentrĠ sur l'utilisation

du objectif Ġtait d'utiliser les

chez des individus obèses.De plus, l'Ġtude fonctionnelle a dĠmontrĠ une inhibition partielle de PC1ͬ3

l'objet d'une publication dans le mic

rĠidentifier les mutations causales du diabğte etͬou de l'obĠsitĠ chez 40 patients. Cette approche a

pu ġtre ă nouǀeau identifiĠes. Seul un patient n'a pu ġtre reconfirmĠ ă cause des outils

bioinformatiques actuels qui restent limités dans la détection des indels complexes. Parmi les 39

patients identifiĠs, 3 d'entre

éventuellement plusieurs sur un m

pour déterminer de nouveaux gènes du MODY a été publiée dans " moléculaires conduira peut Genetic causes of monogenic forms of diabetes and ob

Abstract

Diabetes and obesity have reached such proportions world PCSK1. This mutation is causal because it leads to a stop codon KCNJ11, and confirms the broad phenotypic spectrum that goes

Sommaire

L'obĠsitĠ

KCNJ11

PCSK1

Liste des abréviations

I. Introduction

A. Le d

1) Contexte

la première fois que dans le datant d'environ 1

2. Le terme diabetes

passer au travers 3 ans plus tard5. Cette dĠcouǀerte constitua la base de l'isolation de l'insuline et son utilisation clinique par 6, et fut récompensée par un prix Nobel en structure tridimensionnelle de l'insuline en 1969 par Dorothy Hodgkin8.

Épidémiologie

Un rapport de l'Organisation m

9

2013 198millions d'hommes ǀs 184

augmentation de 55й d'ici 2035, soit 592 millions de diabétiques. Il y a plus de diabétiques vivant en

d'adultes atteints de diabète dans la

Fig.1)'urbanisation grandissante et le

vieillissemenune augmentation des taudž de diabğte et d'obésité. Ainsi, les

Fig. 1)

D'ailleurs, trois des pays de cette région sont dans le top 10 des pays ayant la plus forte préva

l'Arabie Saoudite

Fig. 1)

C'est la région avec l

Fig. 1) et que ce

Fig. 1) En 2035, la FID estime que ce nombre devrait augmenter de presque 60% prévalence. Fig. 1) En 2035, ce nombre devrait être porté à 10,1% soit 123 millions de diabétiques.

Fig.1) Au cours des

sont les plus touchées par le diabète 10 L'Ġtude ENTRED rĠalisĠe entre a permis d'estimer 11

Fig. )

es dans l'ouest de la mĠtropole. Des taudž contrastés prévalence dans les rĠgions d'outre- aǀec une progression plus forte de l'obĠsitĠ.12 moyens pour le dépistage ou un mauvais diagnostic et des changements de com

dollars d'ici 2035. Ces dĠpenses sont loin d'ġtre homogğnes et 20й des dĠpenses globales sont faites

dans les pays à revenus faibles et moyens, totales.14

Définition

est dĠfini par l'Association Américaine du Diabète il rĠsulte d'une destruction auto-

ɴ, contre l'insuline, contre le

glutamate acide décarboxylaseL'origine de ce désordre auto

AIRE16, FOXP318,SIRT120 STAT321. Il existe

t pas l'origine de la destruction des cellules ȕ. l'adulte,ent ă l'insuline dans la plupart des cas et

cours des annĠes. La cause de ce diabğte n'est pas liĠe ă une destruction des cellulesȕ,

ce ă l'insuline etͬou de dĠfaut de sĠcrĠtion d'insuline. La troisiğme catĠgorie dĠfinie par l'ADA est un peu fourre- , le plus souǀent d'un seul gğne,

où même si ces formes sont rares et débutent précocement, elles répondent pleinement à la

dues à

Des formes

22)
Des Des e

Des médicaments ou des produits chimiques

Des infections virales

Des formes d'insulino

Des maladies syndromiques

diagnostiquées,mais atteintes de DT2 n'a cessĠ de croŠtre ces derniğres annĠes. En effet, l'ADA

24 En 2011, l'ADA recommande que l

25 Sur la base d'un rapport rĠcent du National Institutes of Health (NIH26, l'ADA

a modifié ses recommandations pour le dia

27 et l'ADA recommande un dĠpistage tous les 3 ans.28

28 Cependant, on ne connaŠt pas les rĠels bĠnĠfices d'un tel traitement

sur la mère, par

Complications

d'uriner), 15 15 15 Une Une

Charcot (

Une d'insuffisance rĠnale.31 n'Ġtait l'intensification des programmes de dĠpistage.32 athérosclérose qui peut aussi cond problğmes d'hypertension et d'anomalies du métabolisme des lipoprotéines de l'hypertension est estimĠe ă plus de 50й des patients 34 Fig. 3)De faĕon opposĠe, l'incidence est rĠduite pour le cancer de la prostate. Les mécanismes mis en jeu dans ces associations ne sont pas él

ĠlĠments sont mis en cause comme l'hyperinsulinĠmie, la rĠsistance ă l'insuline, une dĠrĠgulation de

35
ajustement pour l'IMC.36

Type de cancer Risque relatif

37

Critères de

l'ADA rĠǀisa les critères de diagnosticdu diabğte sur la base d'Ġtudes épidémiologiques transversales qui mettaient en relation rétinopa

38 Fig. )

L'HbA1c est

L'HbA1c rĠsulte de la glycation de la chaŠne ɴ des molĠcules d'hĠmoglobine

transportant le dioxygène au sein des globules rouges. L'HbA1c est deǀenue l'indice le plus utilisĠ

contrôle glycémique à long terme.39

sur un facteur sanguin, l'hĠmoglobine, et est donc soumis ă un biais dans le cas d'hémoglobinopathie

ou d'anĠmie par edžemple. Dans ce cas, la glycĠmie ă jeun et l'HGPO peuvent être diagnostiquer un DT2, environ 2 % de la population auraient un faux diagnostic de DT240

͗ Critğres de l'ADA pour le diagnostic

Physio

Physiologie du pancréas

41 Fig.)

ɲ etɴ.

exemple, chez la souris les cellules ȕ sont regroupĠes dans le centre de l'Šlot et les cellules Į

42 Les cellules ɴ reprĠsentent enǀiron 75

et produisent l'insuline et l'amyline

43 Į,

43
44

Physiopathologie du pancréas

L'importance de la rĠsistance ă l'insuline et duɴ d'assurer l'homĠostasie du glucose en limitant les ǀariations.46 ȕ cibles de l'insuline. Fig. )L'insuline libĠrĠe en réponse à la stimulation des cellules ȕ sert d'intermĠdiaire

aminĠs et des acides gras par les tissus cibles de l'insuline. En retour, ces tissus

ce jour pas été 47,

48,49.Dans le cas d'une rĠsistance ă l'insuline,

cialement si l'adipositĠ est ǀiscĠrale, la cellule ȕ augmente la production d'insuline pour maintenir un taudž de glucose constant. Cependant, si la

cellule ȕ ne peut accomplir cette tąche, la glycĠmie augmente et Ġǀolue progressiǀement d'une

intolérance au glucose

ȕ et les tissus cibles de l'insuline50

ȕ-51

53. Cette perte n'est pas

compensée par le remplacement de nouvelles ȕ

54 ȕ

de la concentration de glucagon ă jeun et d'une incapacitĠ ă diminuer la sĠcrĠtion de primairĮ ȕ. Cependant, le

ɴ vers les cellulesɲ ɷ

de fortes concentrations en insuline sont capables d'inhiber la sécrétion de glucagon dans les cellules

56
, connus sous le nom d'incrĠtines. Le GLP- ȕ pour augmenter la sĠcrĠtion d'insuline et sur les cellules Į 57

58 ɴ en

part, après une chirurgie bariatrique chez des DT2, on observe une augmentation de GLP

60 Cependant, d'autres mĠcanismes

61
humain. changements fonctionnels du microb 64
65
Ġliorations de la sensibilitĠ ă l'insuline chez des patients atteints de syndrome métabolique 6 semaines après une greffe du microbiome intestinal de sujets

66 agirait sur l'absorption des nutriments et s'adapterait

rapidement à un changement de régime alime67 développe des changements dans la capacité à utiliser le sucre.

69 69, de l'insuline70 71.D'autres

éléments du cerveau sont importants dans le maintien des rythmes circadiens et du sommeil.72

Traitements

Depuis la dĠcouǀerte de l'insuline, les approches médicales pour la prévention et le

d'usage, le suiǀi de la glycĠmie75, et les pompes à insuline76. 77
. L'insulinothérapie intensive prĠǀenir l'hyperglycĠmie chez les patients les plus atteints.78 patients traitĠs ă l'insuline a ĠtĠ multipliĠe par 3 entre 1991 et 2010.79 s prenant l'insuline seule est passée de 97% dans la première décennie à 37% 79
'insuline. figure .80

changement de mode de ǀie couplĠ ă un traitement ă la metformine. Si un taudž correct d'HbA1c

bithĠrapie, c'est- 80
néphropathie 81 82
insuffisance rénale rétinopathie83 84

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