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Institut f¨ur Mathematik

Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakult

¨at

Universit

¨at Potsdam

Konvergenzanalyse der Quasi-Steady-State

Approximation im Rahmen der Theorie singul

¨ar

gest

¨orter Differentialgleichungen

Bachelorarbeit

eingereicht am 15. April 2014 von

Florian Hildebrandt

Matrikel-Nummer 754498

ErstgutachterProf. Dr. Wilhelm HuisingaUniversit¨at Potsdam ZweitgutachterProf. Dr. Carsten HartmannFreie Universit¨at Berlin

Zusammenfassung

Die Quasi-Steady-State Approximation ist eine Methode zur Dimensionsreduktion in dynamischen Systemen. Sie wird vor allem f

¨ur gew¨ohnliche Differentialgleichungen,

die chemische Reaktionssysteme beschreiben, verwendet. Trotz allgegenw¨artiger An- wendung der Quasi-Steady-State Approximation existiert eine theoretische Analyse des Approximationsfehlers nur f ¨ur den Spezialfall der Enzym-Substrat-Kinetik. In dieser Arbeit wird eine theoretische Rechtfertigung f

¨ur die Quasi-Steady-State Ap-

proximation mit Hilfe eines Mehrskalenansatzes basierend auf der Theorie singul¨ar gest ¨orter Differentialgleichungen dargestellt. Als theoretische Grundlage wurde da- zu Kapitel 15 des BuchesMultiscale MethodsvonPavliotisundStuartverwendet.

Mit Hilfe dieser Theorie werden anschließend f

¨ur Differentialgleichungen, die che-

mische Reaktionssysteme beschreiben, Kriterien f

¨ur die Anwendbarkeit der Quasi-

Steady-State Approximation entwickelt. Dazu erweist sich eine Transformation der Gleichungen, die Skalierung, als hilfreich. Die Idee zu dieser Transformation ist dem ArtikelThe Quasi-Steady-State Assumption: A Case Study in PerturbationvonSe- gelundSlemrodentnommen. Abschließend wird das wohl bekannteste Beispielf¨ur die Quasi-Steady-State Approximation, die Michaelis-Menten Approximation, be- handelt.

Inhaltsverzeichnis1 Einleitung5

2 Die Quasi-Steady-State Approximation 5

2.1 Heuristische Herleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2 Transformation einer gegebenen Gleichung . . . . . . . . . . .. . . . 7

2.3 Konvergenzanalyse der Quasi-Steady-State Approximation . . . . . . 10

3 Anwendung der Quasi-Steady-State Approximation auf Differentialglei-

chungen aus der Reaktionskinetik16

3.1 Deterministisches Modell der Reaktionskinetik . . . . . .. . . . . . . 16

3.2 Quasi-Steady-State Approximation f

¨ur Differentialgleichungen aus der

Reaktionskinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.2.1 Skalierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.2.2 Quasi-Steady-State Approximation . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.3 Enzymkinetik und die Michaelis-Menten Approximation . .. . . . . . 24

3.3.1 Totale Quasi-Steady-State Approximation . . . . . . . . . .. 31

4 Zusammenfassung und Diskussion35

Literatur37

4

1 EinleitungEine wichtige Technik zur Dimensionsreduktion in dynamischen Systemen ist die

Quasi-Steady-State Approximation. Sie findet in vielen Bereichen, besonders jedoch in der mathematischen Beschreibung chemischer Reaktionssysteme, eine Anwen- dung. Neben der Vereinfachung der Analyse und L

¨osung des Systems durch die

Dimensionsreduktion, ist ein entscheidender Nutzen die h

¨aufig folgende Verringe-

rung der Anzahl an Modellparametern. Das ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn Parameter unbekannt und experimentell schwer zu bestimmensind. Des Weiteren k ¨onnen durch die Modellreduktion unter Umst¨anden Einsichten in die Natur des beschriebenen Vorgangs gewonnen werden, die in der Komplexit¨at des detaillierten Modells verdeckt blieben. Das bekannteste Beispiel f

¨ur die Quasi-Steady-State Ap-

proximation ist die Michaelis-Menten Approximation. In ihrem 1913 ver¨offentlichten Artikel [MM13] schlugen Michaelis und Menten ein Modell zur Beschreibung einer Enzym-Substrat Reaktion vor, das die experimentelle Beobachtung einer maximalen Reaktionsgeschwindigkeit bei hohen Substratkonzentrationen richtig widerspiegelte. Aus heutiger Sicht kann dieses Modell durch Anwendung der Quasi-Steady-State

Approximation abgeleitet werden. H

¨aufig werden Varianten der Michaelis-Menten

Approximation verwendet, ohne dass eine allgemeine theoretische Rechtfertigung daf ¨ur besteht. Das Ziel dieser Arbeit ist es, mit Hilfe der Theoriesingul¨ar gest¨orter Differentialgleichungen die Quasi-Steady-State Approximation f¨ur allgemeine Re- aktionssysteme zu rechtfertigen sowie Kriterien f

¨ur deren G¨ultigkeit anzugeben.

Zun ¨achst wird eine Theorie vorgestellt, die im Wesentlichen auf [PS08, Theorem

15.2] beruht. Anschließend wird gezeigt, wie man mit dieser Theorie Systeme aus

der Reaktionskinetik behandeln kann. Schließlich wird dieMichaelis-Menten Appro- ximation auf die vorgestellte Weise untersucht und das Ergebnis der Analyse mit dem von Segel und Slemrod verglichen, die in [SS89] eine Analyse dieses Spezialfalls der Quasi-Steady-State Approximation durchf

¨uhrten.

2 Die Quasi-Steady-State Approximation

In vielen dynamischen Systemen l

¨auft ein Teil der Dynamik wesentlich schneller ab als der ¨ubrige Teil der Dynamik. Man sagt in diesem Fall, dass das System eine langsame und eine schnelle Zeitskala hat. Eine solche Zeitskalentrennung erlaubt es unter Umst ¨anden, die Dynamik dahingehend zu vereinfachen, dass die schnelle Dy- namik nur noch"implizit" ber¨ucksichtigt werden muss. Dieses Konzept soll zun¨achst auf heuristische Weise erl

¨autert werden.

5

2.1 Heuristische HerleitungWir gehen analog zu [PS08, S. 127 f.] vor. Betrachtet werden Differentialgleichungen

der Form d dtx=f(x,y) (1a) d dty=1εg(x,y) (1b) mit 0< ε?1,x?Rk,y?Rl. Die Funktionenfundgseien geeignet gew¨ahlt (im n ¨achsten Abschnitt werden die Annahmen anfundgkonkretisiert). Sei?tx(y0) die L ¨osung von Gleichung (1b) f¨ur ein festgehaltenesxundε= 1, das heißt d dt?tx(y0) =g(x,?tx(y0)), ?0x(y0) =y0. Wir nehmen an, dass sich die Gleichungg(x,y) = 0 eindeutig zuy=q(x) aufl¨osen l ¨asst, das heißt es existiere eine Funktionq:Rk→Rlund g(x,y) = 0 gelte genau f

¨ur

y=q(x). Der Wertq(x) ist damit ein Fixpunkt (Steady-State Value) von Gleichung(1b), aber im allgemeinen kein Fixpunkt des vollen Systems. Wir bezeichnen daherq(x) als den Quasi-Steady-State Wert vonyf¨ur gegebenesx. Wir nehmen an, dass f¨ur die Gleichungd dty=g(x,y) mit festemxder Fixpunkty=q(x) global attraktiv ist, das heißt t x(y0)-→q(x) f¨urt→ ∞, unabh ¨angig vony0, wobei die Konvergenz gleichm¨aßig inxerfolge. Die Funktion t/ε x(y0) l¨ost die Gleichung d dty=1εg(x,y), y(0) =y0 f ¨ur ein festesx. F¨ur Zeitent, die groß gegen¨uberεsind, machen wir nun die Appro- ximation t/ε x(y0)≈q(x). Die Idee der Quasi-Steady-State Approximation ist die folgende: Betrachten wir wieder das volle System an Differentialgleichungen, so gehen wir davon aus, dass selbst wenn wirxnicht festhalten, y(t)≈q(x(t)) 6 f¨urtgroß gegen¨uberεeine gute N¨aherung bleibt. Das heißty(t) l¨asst sich nach kurzer Zeit als Funktion vonx(t) ausdr¨ucken. Dies f¨uhrt auf die Quasi-Steady-State

Approximation

x≈xred, wobeixreddie L¨osung der reduzierten Gleichung d dtxred=f(xred,q(xred)), xred(0) =x0 ist. Dabei l ¨asst sich die Wahl der Anfangsbedingungxred(0) =x0durch die N¨aherung x(t)≈x0 f ¨ur Zeitent, die klein gegen¨uber 1 sind, rechtfertigen.

2.2 Transformation einer gegebenen Gleichung

In diesem Abschnitt wird die Frage beantwortet, welche Bedingungen an eine Funk- tionggestellt werden m¨ussen, um die Existenz einer Funktionqmit den im vo- rigen Abschnitt erw ¨ahnten Eigenschaften sicherstellen zu k¨onnen. Weiterhin wird beschrieben, wie eine gegebene Differentialgleichung d dtZ=F(Z) unter gewissen Voraussetzungen auf eine Gleichung der Form (1) gebracht werden kann.

Gegeben sei die autonome Differentialgleichung

d dtZ=F(Z), Z(0) =Z0.(2) Dabei sei die FunktionF:Rn→Rnauf ganzRnstetig differenzierbar. Damit ist Fweiterhin lokal Lipschitz. IstM?Rnein Kompaktum, so ist die Einschr¨ankung vonFaufMglobal Lipschitz. F¨urZ0?M\∂Mexistieren also einδ >0 und eine eindeutig bestimmte L ¨osungZ: [0,δ)→Mf¨ur (2) (siehe [PW10, Kapitel 2]). Wir betrachten die Differentialgleichung auf einem quaderf

¨ormigen Kompaktum

M= [a1,b1]× ··· ×[an,bn]

mitai,bi?R,ai< bif¨uri= 1,...,n. Um die Quasi-Steady-State Approximation auf diese Differentialgleichung anwen- den zu k ¨onnen, gehen wir im Folgenden davon aus, dass Funktionenf0:M→Rk undg0:M→Rn-kexistieren, so dass sich Gleichung (2) mitZ= (X,Y) schreiben l

¨asst als

d dtX=f0(X,Y), X(0) =X0(3a) d dtY=g0(X,Y), Y(0) =Y0(3b) undg0die folgenden Bedingungen erf¨ullt. 7

Bedingungen (Q):

1. Es existiere eine eindeutig bestimmte stetig differenzierbare Funktion

q:M1→M2mit g

0(X,q(X)) = 0

f ¨ur alleX?M1. Dabei seienM1?RkundM2?Rn-kmitM=M1×M2.

2. Es existiere eine Konstanteα >0, so dass f¨ur alleX?M1undY,Y??M2

gilt

Die Quasi-Steady-State Approximation f

¨ur das System (3) lautet dann

d dtXred=f0(Xred,q(Xred)), Xred(0) =X0.(5) Pavliotis und Stuart zeigen in [PS08, S. 240], dass Bedingung (4) die in der heuri- stischen Herleitung geforderte Eigenschaft garantiert, dass f¨ur ein festgehaltenesX die Dynamik gegenq(X) konvergiert: Ist?tX(Y0) mit d dt?tX(Y0) =g0(X,?tX(Y0)), ?0X(Y0) =Y0, so gilt wobei? · ?die Euklidische Norm bezeichne. Wir wollen nun ein geeignetesεbestimmen. Der Parameterεsollte ein Maß daf¨ur sein, wie schnell sich dieX-Dynamik im Vergleich zurY-Dynamik¨andert. Wir sahen bereits in Ungleichung (6), dassαein Maß f¨ur die¨Anderungsgeschwindigkeit der Y-Dynamik, genauer gesagt, die Geschwindigkeit, mit der sich dieY-Dynamik der Mannigfaltigkeit (X,q(X)) ann¨ahert, ist: Je gr¨oßerαist, desto schneller konvergiert der Abstand zur Mannigfaltigkeit gegen 0. Wir definieren die charakteristische Rate f

¨ur dieY-Dynamik durch

Y=α.

Wir wollen nun etwas Analoges f

¨ur?tY(X0), derX-Dynamik bei festgehaltenemY,

definieren. Sei dazuC >0 mit DieX-Dynamik¨andert sich desto langsamer, je kleiner die KonstanteCist, denn ??tY(X0)-X0?=????? t 0 f(?sY(X0),Y)ds???? t 0 8 Also setzen wir als charakteristische Rate f¨ur dieX-Dynamik X=C. Die charakteristischen Raten sind nicht eindeutig,τYsollte aber stets so groß undτX so klein wie m ¨oglich gew¨ahlt werden. Die Annahme, die uns zur Quasi-Steady-State

Approximation f

¨uhrte, war, dass im vollen System dieY-Dynamik viel schneller gegen die Mannigfaltigkeit (X,q(X)) konvergiert, als sich dieX-Dynamik¨andern kann. Also fordern wir

X?τY

und erhalten so den gesuchten Parameter

ε=τX

τY=Cα.

Um unsere Differentialgleichung auf die gesuchte Form (1) zu bringen, f¨uhren wir nun die neue Zeit

T=τX·t

ein und erhalten f

¨ur die Funktionen

x(T) =X(T/τX) undy(T) =Y(T/τX) (7) die Differentialgleichungen d dTx=1τXf

0(x,y),

d dTy=1τXg

0(x,y).

Setzen wir nun

f(x,y) :=1

τXf

0(x,y),

g(x,y) :=1

τYg

0(x,y),

so erhalten wir d dTx=f(x,y), x(0) =X0,(8a) d dTy=1εg(x,y), y(0) =Y0.(8b) Wir bemerken, dass nach dieser Transformation die Funktionenfundgim All- gemeinen vonεabh¨angen werden und wir eigentlichf=fεundg=gεschreiben m ¨ussten. Vorerst werden wir jedochεals festen Parameter betrachten und k¨onnen 9 daher zun¨achst auf diese Notation verzichten. F ¨ur die Funktionenfundgaus den transformierten Gleichungen gilt sowie f ¨ur allex?M1undy,y??M2. Als reduzierte Gleichung erhalten wir d dTxred=f(xred,q(xred)), xred(0) =X0.(11) Dafundqnach Voraussetzung stetig differenzierbar sind, ist die Funktionf(·,q(·)) : M

1→Rklokal Lipschitz. Also existiert einδ >0 und eine eindeutige L¨osung

x red: [0,δ)→M1f¨ur Gleichung (11) (siehe [PW10, Kapitel 2]).

2.3 Konvergenzanalyse der Quasi-Steady-State Approximation

In diesem Abschnitt soll untersucht werden, unter welchen Bedingungen wir die Konvergenz der Quasi-Steady-State Approximation zeigen k

¨onnen.

Im Beweis der Konvergenzaussage verwenden wir folgendes Lemma 2.1(Gronwall (differentielle Form), siehe [PS08, S. 61] ).SeiT >0und η: [0,T]→[0,∞)eine stetig differenzierbare Funktion, die der Differentialunglei- chungd f ¨ur allet?[0,T]gen¨ugt. Dabei seia?Rundψ: [0,T]→[0,∞)eineL1- integrierbare Funktion. Dann gilt 0+? t 0 exp(-as)ψ(s)ds? f

¨ur allet?[0,T].

Folgender Satz gibt eine Fehlerabsch

¨atzung f¨ur die Quasi-Steady-State Approxi- mation an. Theorem 15.2 aus dem Buch [PS08] ist hier f

¨ur den Spezialfall unserer

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