[PDF] Régulations fonctionnelles des lymphocytes T par les cellules

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N°d'ordre NNT : 2018LYSE1023

THESE de DOCTORAT DE L'UNIVERSITE DE LYON

opérée au sein de l'Université Claude Bernard Lyon 1

Ecole Doctorale ED 205

(Ecole Doctorale Interdisciplinaire Sciences Santé) Spécialité de doctorat : Biologie cellulaire et immunologie Soutenue publiquement le 28 Février 2018, par :

Marwa CHEHIMI

Régulations fonctionnelles des

Devant le jury composé de :

Dr VIDAL, Hubert Président Dr DUGAIL, Isabelle Rapporteur Dr LANGIN, Dominique Rapporteur Dr CAPEL, Frédéric Examinateur Dr NATAF, Serge Examinateur Dr EL JAAFARI, Assia Directrice de thèse 2

Président de l'Université

9LFHprésident du Conseil d'Administration

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2EVHUYDWRLUHGH

s Sciences de l'Univers de Lyon

3RO\WHFK/\RQ

,QVWLWXW8QLYHUVLWDLUHGH7HFKQRORJLHGH/\RQ Ecole Supérieure du Professorat et de l'Education ,QVWLWXWGH6FLHQFH)LQDQFLqUHHWG $VVXUDQFHV 'LUHFWHXU0)'(0$5&+, 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU)7+(9(1$5' 'LUHFWHXU0PH&)(/,; 'LUHFWHXU0+DVVDQ+$00285, 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU6$..28&+( 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU*720$129 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU+%(1+$',' 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU-&3/(1(7 'LUHFWHXU0<9$1328//( 'LUHFWHXU0%*8,'(5'21, 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU(3(55,1 'LUHFWHXU0*3,*1$8/7 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU&9,721 'LUHFWHXU0OH3URIHVVHXU$028*1,277( 'LUHFWHXU01/(%2,61( 3 " A trop se soucier de l'achèvement des choses, on n'entreprend jamais rien.»

Phrase prononcée par François 1

er au démarrage de la construction du prestigieux Château de Chambord.

A mes parents Khaled & Lina,

A ma soeur et mes frères,

A mon mari,

A joud,

4

Remerciements

5 pour m'avoir soutenue et Merci pour tous vos précieux conseils et de m'avoir poussé pour m'avoir permis de préparer mon doctorat dans son qui m'ont fait l'honneur d'être les rapporteurs de ce travail de thèse. Luciano Pirola avec qui j'ai collaboré pour mes deux articles.

personne extêmement appréciable avec qui j'ai énormément d'affinité. Tes conseils ont été très

à nos fous rires ...

Marion Michaud qui m'ont été d'une grande aide les derniers mois . Marion j'avoue que sans ton aide techniqueje n'aurais pas pu présenter les dernières figures de l'article. Tu es une personne très gentille et admirable. JiJi merci pour toute les fois où vous m'avez proposé votre aide. ue l'on a pu avoir en fin de !! Mon cher Pascal, j'ai eu un grand plaisir de te rencontrer et de travailler avec toi bonne humeur, ton côté humain et ton sens de l'écoute font de toi un être rare. ible d'oublier mes fameuses stagiaires Marine, . J'ai eu suis sûre et je l'ai toujours dit, tu es un excellent chercheu

The Makki's Lab

"Habibi", "You are the sunshine of my life", "Marwa Marwa tu là"... entendu sans la mélodie ça n'a plus de sens e année n'aurait pas été la même sans vous. 6 plupart d'entres vous mais je vous aime quand même. ille, qui m'a soutenu ma grossesse. Vous m' deux je n'aurais toujours pas merci d'avoir été là et de m'avoir soutenu jusqu'au dernier jour.. Ta présence à 7

Table des matières

8

Liste des publications et participation aux congrès............................................................................................10

Liste des abréviations.............................................................................................................................................13

I. L'OBESITE ET LE DIABETE DE TYPE II ................................................................................................ 20

A. Définitions .................................................................................................................................... 20

B. L'obésité et le diabète de type 2 en quelques chiffres ..................................................................... 20

C. Facteurs de l'obésité et du diabète de type 2 ................................................................................. 22

D. Les maladies liées à l'obésité ......................................................................................................... 24

II. LE TISSU ADIPEUX BLANC : LIEU DE NAISSANCE DE L'OBESITE ......................................................... 27

A. Localisation et composition du tissu adipeux ................................................................................. 28

B. Les adipocytes ............................................................................................................................... 32

1. La lipogenèse ............................................................................................................................................ 32

2. La lipolyse ................................................................................................................................................. 34

3. Régulation par l'insuline ........................................................................................................................... 34

C. Les cellules souches adipocytaires et l'adipogenèse ........................................................................ 36

D. La fonction sécrétoire du tissu adipeux .......................................................................................... 38

III. INFLAMMATION DU TISSU ADIPEUX ............................................................................................. 40

A. Défaut de stockage des lipides dans le tissu adipeux et insulino-résistance ..................................... 41

B. Les voies inflammatoires conduisant à l'inflammation chronique ................................................... 44

1. La voie TLR4/NFkB .................................................................................................................................... 44

2. L'inflamasomme ....................................................................................................................................... 46

IV. LES CELLULES IMMUNITAIRES INFILTRANT LE TISSU ADIPEUX ........................................................ 49

A. Acteurs de l'immunité innée impliqués dans l'insulino-résistance du tissu adipeux ......................... 50

1. Les macrophages ...................................................................................................................................... 50

2. Les cellules dendritiques .......................................................................................................................... 57

B. Acteurs de l'immunité adaptative .................................................................................................. 59

1. Les lymphocytes T CD8

............................................................................................................................ 61

2. Les lymphocytes T CD4

............................................................................................................................ 61

V. LES LYMPHOCYTES TH17 PATHOGENIQUES .................................................................................... 66

A. Caractérisation des Th17 ............................................................................................................... 66

1. Différenciation des Th17 à partir de CD4

naïfs ....................................................................................... 66

2. Régulation de la différenciation des Th17 ................................................................................................ 68

3. L'IL-17 et son récepteur IL-17RA/IL-17RC ................................................................................................. 70

4. Marqueurs des Th17 ................................................................................................................................. 74

B. Fonction primaire des Th17 en réponse à une infection .................................................................. 74

C. Fonction pathogénique des Th17 ................................................................................................... 75

D. L'obésité amplifie le nombre de Th17 dans le tissu adipeux ............................................................ 78

E. Mécanismes d'induction des Th17 dans le tissu adipeux dans l'obésité ........................................... 79

1. Rôle des macrophages dans l'induction des Th17 ................................................................................... 79

2. Rôle du métabolisme glucidique et lipidique ........................................................................................... 82

F. L'obésité amplifie d'autres cellules sécrétrices d'IL-17 dans le TA .................................................... 85

9 VI. LES CELLULES SOUCHES ADIPOCYTAIRES PARTICIPENT-ELLES A L'INFLAMMATION DU TISSU ADIPEUX

A. Les cellules souches mésenchymateuses sont des acteurs majeurs de l'immunomodulation ........... 86

1. Caractérisation des MSC ........................................................................................................................... 86

2. Immunogénicité des MSC ......................................................................................................................... 87

3. Les MSC immunosuppriment la réponse lymphocytaire ......................................................................... 87

4. Mécanismes d'action des MSC ................................................................................................................. 88

B. Les cellules souches adipocytaires, une alternative à l'utilisation des MSC de la MO ....................... 92

1. Caractérisation et localisation des CSA du tissu adipeux ......................................................................... 92

2. Les CSA du tissu adipeux sont aussi capables d'immunomoduler l'inflammation : exemple de plusieurs

pathologies ...................................................................................................................................................... 97

C. L'obésité altère le nombre et la fonction des CSA du tissu adipeux ............................................... 100

1. L'obésité altère le nombre de CSA dans le tissu adipeux ....................................................................... 101

2. L'obésité altère le sécrétome des CSA ................................................................................................... 101

3. L'obésité altère la fonction physiologique des CSA ................................................................................ 102

VII. OMEGA-3 ET INFLAMMATION DU TISSU ADIPEUX AU COURS DE L'OBESITE ................................ 105

A. Structure, métabolisme et mécanismes d'actions des AGPI .......................................................... 105

1. Structure ................................................................................................................................................. 105

2. Métabolisme des -6 et -3 .................................................................................................................. 107

3. Mécanismes d'action des -3 dans l'inhibition de l'inflammation ........................................................ 108

B. Sources alimentaires, recommandations et intérêts pour la santé ................................................ 119

1. Sources alimentaires .............................................................................................................................. 119

2. Recommandations nutritionnelles ......................................................................................................... 119

3. Intérêts pour la santé ............................................................................................................................. 121

C. Effets connus des

Z-3 sur la sensibilité a l'insuline ........................................................................ 121

1. Etudes chez les animaux ......................................................................................................................... 121

1. Etudes chez l'Homme ............................................................................................................................. 123

B. Effets connus des

1. Etudes dans les modèles animaux .......................................................................................................... 125

2. Etudes chez l'Homme ............................................................................................................................. 126

C. Effets connus des

REVUE 1: Pathogenic role of IL-17-producing cells in obesity, and related inflammatory diseases ..........134

OBJECTIFS DE LA THESE........................................................................................................................................135

DESCRIPTION DU MODELE DE CO-CULTURE .....................................................................................................138

ARTICLE 1: Adipose Tissue-Derived Stem Cells From Obese Subjects Contribute to Inflammation and Reduced Insulin Response in Adipocytes Through Differential Regulation of the Th1/Th17 Balance and

Monocyte Activation.............................................................................................................................................141

ARTICLE 2: Adipocytes, like their progenitors, contribute to inflammation of adipose tissues through

promotion of Th17 cells and activation of monocytes, in obese subjects........................................................146

ARTICLE 3 EN PRÉPARATION: Alpha linolenic acid prevents adipose stem cells-mediated Th17 cell

polarization through a STAT3 and ICAM-1 dependant mechanism..................................................................149

DISCUSSION & PERSPECTIVES..............................................................................................................................160

ANNEXE: REVUE 2..................................................................................................................................................201

10 Liste des publications & participation aux congrès 11

Assia Eljaafari, Maud Robert*, Marwa Chehimi*, Stephanie Chanon, Christine Durand, Guillaume Vial, Nadia

Marwa Chehimi, Maud Robert, Michel El Bechwaty, Guillaume Vial, Jennifer Rieusset, Hubert Vidal, Luciano Pirola*

Marwa Chehimi and Assia Eljaafari

Marwa Chehimi, Hubert Vidal, Assia Eljaafari

12 " Polarisation par les cellules souches adipocytaires des lymphocytes T infiltrant le tissu adipeux vers la voie Th-17 et impact sur l'inflammation » " Mécanismes induisant l'inflammation du tissu adipeux et l'insulino-résistance au cours de l'obésité » " Contribution des cellules souches adipocytaires du sujet obèse dans la

tumorigenèse des cellules hépatiques via la polarisation des lymphocytes Th17 et l'activation des

monocytes » " Les oméga-3 inhibent l'activation des Th17 médiée par les cellules souches adipocytaires chez le patient obèse » " Contribution des cellules souches adipocytaires du sujet obèse dans la

tumorigenèse des cellules hépatiques et mammaires, via la polarisation des lymphocytes Th17 et l'activation

des monocytes » "Contribution of adipose stem cells from obese subjects to hepato-or breast- carcinoma tumorogenesis, through promotion of Th17 cells" 13

Liste des abréviations

14

CMH : complexe majeur d'histocompatibilité

15

Résumés

16 implication dans l'inflammation chronique et l'insulino En condition d'obésité, lest le théâtre d'infiltration et d' immunes. Les mécanismes d'activation et de prolifération des Th17 au sein du (CSA) dans l'induction de l'inflammation médiée pa s, sont capables d'induire l'activation des Th17 et des monocytes, qui en retour activent la sécrétion d'IL6 par les CSA. L'environnement inflammatoire, induit par cette interaction, est à l'origine de l'inhibition de l'adipogenèse et de la réduction de l'insuline des adipocytes. De plus, tout comme les CSA, les adipocytes issus de sujets obèses

3, inhibent spécifiquement l'activation des Th17 mais

n'ont aucun impact sur les monocytes inflammatoires, dans notre modèle, possiblement lié à une

inhibition de l'expression d'ICAM ou d'adip vicieux où l'inflammation est maintenue et amplifiée. in-vitro 17 18

Introduction

19 Tableau 1: Seuils de corpulences définis par l'OMS. 20

L'OBESITE ET LE DIABETE DE TYPE II

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a défini lrpoids et l'obésité comme " Le surpoids et l'obésité sont liés à un apport calorique supL'indice e (IMC) permet d'estimer la corpulence d'une personne développer des maladies liées au surpoids ou à l'obésité

L'excès de masse gras

. Dans un premier temps, l'excès d'app production excessive d'insuline pour maintenir une glycémie stable. L s (exprimant le récepteur à l'insuline)par l'insuline entraine

à l'insuline

n'assimil élevée. On parle alors d'hyperglycémie chronique. Dans un second temps, le l'hyperglycémie'insuline jusqu'à épuisement de la cellule . C'est

Selon l'OMS, u

L'obésité et le diabète de type 2 en

Les problèmes de santé commencent généralement dès l'apparition d'une surcharge A l'échelle mondiale, la surcharge pondl'obésité sont associé plus importante que l'insuffisance pondérale. relation avec l'obésité. L'OMS emploie le terme d'épidémie mondiale.

La prévalence de l'obésité et

majeur. L'obésité et ses qu'en 2014, 21
22
milliards d', dont 671 millions d'adultes obèses

2014, 422 millions d'adultes

sont associés à l'obésité.L'OMS a estimé qu l'hyperglycémie a provoqué 3,7 millions de décès en 2012 donc passer inaperçu. Ainsi, l'Institut de veille sanitaire estime qu'entre 500 000 et 800 000 , l' Depuis peu, ces maladies prennent de l'ampleur chez l'enfant. En 2014, l'OMS a estimé que plus de 41 millions d'enfants étaient en surpoids ou obèses dont près de la moitié obèses à l'âge adulte, estimé que d'ici 2030, Les facteurs impliqués dans le développement de l'obésité sont multiples. Leur

Facteurs de l'obésité et du

Le déséquilibre entre l'apport calorique e

de l'obésité. a consommation d'aliments hyper e de l'activ conduire à l'obésité. De plus, l'industrialisation est incontestablement responsable de l'de l'obésitéeffet, l'accessibilité l''augmentation de l'apport calorique l'augmentation de la prévalence de l'obésité 23
24
Limiter la consommation de sucre, de gras et de sel souvent en excès dans les plats cuisinés

industriels pour préserver son capital santé, se sentir mieux. ... en plus d'une activité physique

régulière", c'est le message de la Fédération française des dia confort de vie apporté par l'industrialisation tels que l'utilisation de la voiture et des

conduisent à une baisse d'activité physique et donc à une diminution de la dépense énergétique. La

nature sédentaire de certains métiers peut aussi être à l'origine du développement de l'obésité.

L'excès d'

l'augmentation de la prévalencede l'obésité dans le monde. , l'exposition à des s comme capables d'

survenue de l'obésité. La suralimentation des femmes enceintes expose les foetus dès la vie intra

utérine à un environnement propice au développement de l'obésité pendant l'enfance et à l'âge

C'est notamment

l'exemple d'individu par une hyperphagie sévère dès l'enfance

Les maladies liées à l'obésité

à travers l'alimentation riche en

par le manque d'ac 25
26
cite les principales maladies associées à l'obésité (liste non

L'obésité est un facteur de risq

associée à de l'hypertension et une hyperlipidémie (augmentation est la plus nocive pour l'organisme, et est

L'apnée du sommeil

Néanmoins, l'obésité et le syndrome métabolique du diabète augmentent le risque de manifester des

l'augmentation de la masse grasse ui obstrue les voies aériennes. D'autres maladies ées en condition d'obésité, notamment l'asthme. comme l'arthrose multiplié par 2 de développer l'arthrose des mains De plus, l'obésité est

facteur de risque et d'aggravation de maladies inflammatoires chroniques. Ainsi, l'obésité accroît la

sévérité de la polyarthrite rhumatoïde avec des taux plus élevés d'anticorps dirigés contre le

. L'obésité est corrélée avec des taux

élevés d'acides

L'obésité et le syndrome métabolique constituent un facteur de risque certains cancers comme celui du sein, de l'utérus (endomètre), de la prostate, du colon et du 27

Ainsi chez l'obèse,

Alors qu'il est peu détectable dans le tissu mammaire des femmes Des études ont montré un lien entre l'IMC et la survenue de certaines d'Alzheimer La pratique d'une activité physique régulière et le contrôle d d'l'espérance de vie.quotesdbs_dbs50.pdfusesText_50

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