[PDF] Les critères de jugement composites

Les critères de jugement dans l’essai clinique

Le critère de jugement d’un essai doit être : • Pertinent : par rapport à la maladie, au traitement, à la question posée [encore faut-il que cette question (= l’objectif ) soit explicite dans le protocole ( et l’article)]

Critères de jugement cliniques (échelles)

Dyskinésies de milieu et début/fin de dose (au maximum, lorsqu’il y a des dyskinésies) : Score d’intensité I__I/5 0 absent 1 sévérité minimale : le patient de se rend pas compte des dyskinésies 2 le patient est conscient de la présence de dyskinésies mais cela n’interfère pas avec ses mouvements volontaires 3

Les critères de jugement composites

Critères de Jugement en Cancérologie Critère clinique : une caractéristique qui est le reflet de ce que le patient perçoit (QoL), d’une fonction (QoL/PRO Patient Reported Outcome) ou d’une survie (SG) Marqueurs biologiques : une caractéristique qui est objectivée par une mesure quantitative et évaluée

COMMENT J’EXPLORE Les critères de jugement dans les essais

CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL Le critère de jugement principal devrait être celui qui est le plus important du point de vue clinique ou en terme de santé publique Force est cependant de reconnaître que le critère choisi peut dépendre d’autres facteurs, importants pour la firme pharmaceutique qui supporte l’essai

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Critères de jugement dans les essais thérapeutiques sur le cancer colorectal métastatique MISE AU POINT pronostique ne sera pas nécessairement un bon critère de substitution de la SG (figure 1) [9] En outre, pour les 2 étapes, une corrélation suffisamment forte est requise pour que le critère de substitution soit jugé acceptable (9

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Critères de jugement des offres servant de base au mémoire du candidat 2 5 – Proposition d’un planning, faisant apparaître les grandes étapes du projet, les réunions de restitution, et intégrant les contraintes pour la MOA et l’association (maximum 2 diapositives de

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au placebo sur le critère de jugement composite 3P-MACE, avec des limites méthodologiques, en particulier le choix d’une borne de non-infériorité jugée peu exigeante (à savoir 1,8), - de l’absence de démonstration de la supériorité du sémaglutide administré par voie orale par rapport

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critère(s) de jugement principal(aux), critères de jugement secondaires et, si besoin, méthodes utilisées pour s'assurer de la qualité des données recueillies, méthodes détaillées de randomisation, éventuellement variable(s) de stratification,

ANNEXE COMMISSION DE LA T - Haute Autorité de Santé

de maladie cardiovasculaire, en sus de leur maladie diabétique, en prévention primaire ou secondaire Il sagit détudes de non -infériorité puis de supériorité sur un critère de jugement principal

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Intervenant et titre de la présentation P TARDIEUX –Intégration des critères environnementaux dans le commande publique Un renforcement du volet environnemental (SEVE) Les rapports SEVE sont identifiés comme critère a hauteur de 20 dans l’analyse des offres à enjeu environnemental

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Les critères de jugement composites

composite endpoints

Critères de Jugement en CancérologieCritère clinique : une caractéristique qui est le reflet de

ce que le patient perçoit (QoL), d"une fonction (QoL/PRO Patient Reported Outcome) ou d"une survie (SG) Marqueurs biologiques : une caractéristique qui est objectivée par une mesure quantitative et évaluée comme un indicateur du processus pathogénique ou de la réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique : PFS/ DFS/ RECISTetc. ... Critère substitutif ("Surrogate Endpoint") : un marqueur biologique intermédiaire qui a pour objet de se substituer à un critère clinique. Un critère intermédiaire doit prédire le bénéfice clinique des traitements évalués = évaluation statistique 2 DéfinitionUn critère composite ("composite endpoint") est un critère qui prend en considération simultanément plusieurs événements cliniques en général binaires. La survenue successive de plusieurs des composantes du critère composite ne donne lieu qu"à une seule occurrence du critère composite. Le nombre d"occurrences du critère composite n"est en général pas la somme des nombres d"occurrences de chacune de ses composantes. Il doit obligatoirement être défini dès le protocole +++ 3 ExempleSurvie sans progression : durée jusqu"au critère composite décès ou progression de la maladie nécessitant un traitement (chirurgie) 4 AvantagesPermet d"augmenter la puissance (en augmentant la probabilité de survenue de l"événement) Le nombre de sujets nécessaires est moindre avec un critère composite qu"avec une seule de ses composantes

Pas de problème de comparaisons multiples

Regrouper des équivalents du même phénomène clinique Le regroupement au sein d"un même critère des événements influencés favorablement par le traitement et de ces effets indésirables donne une mesure de la balance bénéfice risque. 5

InconvénientsDéfinition• Non standardisée : tous les décès ?• Non consensuelle• Mal reportée dans les essaisGrande variabilité des définitionsCritère composite = hétérogénéité des définitionsDifficultés de comparaison inter-essaisAnalyse longitudinale d"événements multiples +/compétitifs

6

Construction d"un critère compositeTrois règles à respecter :• Le choix doit reposer sur la supposition que chacune

des composantes est également importante pour le patient. • L"incidence d"événements doit être similaire pour la composante la plus importante et pour la composante la moins importante. • L"efficacité attendue du traitement doit être similaire sur ces différents critères composant le critère composite. Importance de la construction du critère composite dans le protocole initial et non en cours d"étude. 7 Intérêts des critères composites1- Regrouper des équivalents du même phénomène clinique

Dans certaines situations, différents types

d"événements cliniques peuvent être dus au même processus morbide ; phénomène que cherche à enrayer le traitement étudié. Dans ce cas, la survenue de l"un de ces événements a la valeur d"échec du traitement. Vis-à-vis de l"action du traitement étudié, ces différents événements sont donc équivalents.

Leur regroupement permet de prendre en compte la

diversité des manifestations d"un processus pathologique. 8 Intérêts des critères composites2- Mesurer de la balance bénéfice-risque Le regroupement au sein d"un même critère des événements influencés favorablement par le traitement et de ces effets indésirables donne une mesure de la balance bénéfice risque. 9

Intérêts des critères composites3- Sensibiliser la recherche d"un effetLa fréquence de survenue d"un critère composite est

supérieure à la fréquence de chacune de ses composantes. De ce fait, les critères composites augmentent la puissance de la recherche de l"effet traitement. Le nombre de sujets nécessaires est moindre avec un critère composite qu"avec une seule de ses composantes. 10

4- Analyse statistiqueUne analyse stratifiée sur les composantes d"un critère

composite augmente la puissance du test statistique, en utilisant, par exemple, un test du logrank stratifié avec les données de survie 11 Intérêts des critères compositesCette utilisation pose cependant plusieurs problèmes. En cas de regroupement d"événement de pertinence clinique variable, le critère global va être principalement le reflet des événements de moindre importance si ces derniers sont prépondérants en fréquence. Ainsi, lorsque le critère clinique pertinent n"est que l"une des composantes d"un critère combiné, la mise en évidence d"un effet sur le critère composite ne permet souvent pas d"inférer un effet sur le critère clinique pertinent. 12 Difficultés d"interprétationLes critères composites posent assez fréquemment des problèmes d"interprétation, principalement quand l"effet du traitement n"est pas uniforme sur toutes les composantes.Dans les exemples suivants, un critère composite est utilisé pour appréhender l"effet d"un traitement sur la morbi-mortalité, ce critère regroupant décès et événements non mortels. L"utilisation de ce critère combiné peut conduire à des conclusions paradoxales dans certaines situations. 13

Difficultés d"interprétation 1/3

14

Dans cet exemple, le résultat obtenu au niveau du critère composite pourrait s"interpréter comme une

réduction signification de morbi-mortalité. Pourtant la mortalité n"est pas modifiée, mais comme son

poids dans le critère composite est faible (17% du critère composite) elle influence peu le total. La

réduction obtenue au niveau du critère principal est uniquement due à un effet sur une des composantes. La conclusion à une réduction de morbi-mortalité est excessive , car aucun effet sur la mortalité n"a été enregistrée. T+ T- RR (IC 95%) p

Décès

20/500 (4%)

20/500 (4%)

1 (0.54;1.84)

1.00 NS

Événements non mortels

72/500 (14.4%)

100/500 (20%)

0.72 (0.55;0.95)

0.02

Critère composite

92/500 (18.4%)

120/500 (24%)

0.77 (0.6;0.98)

0.03

Difficultés d"interprétation 2/3

15 Dans cet exemple, le traitement entraîne une réduction de la mortalité mais pas de la fréquence des événements non mortels. Par un phénomène de dilution, le critère

composite ne permet pas de conclure à l"efficacité du traitement. L"effet sur la mortalité est

dilué par l"autre composante car elle ne représente que 44% du critère composite. Le

résultat obtenu au niveau du critère composite tendrait à faire conclure qu"aucune efficacité n"a été mise en évidence sur la morbi-mortalité, alors qu"il existe une réduction de la composante la plus pertinente du critère composite, la mortalité.

T+ T- RR (IC 95%) p

Décès

57/500 (11.4%)

80/500 (16%)

0.71 (0.52;0.97)

0.03

Événements non mortels

97/500 (19.4%)

100/500 (20%)

0.97 (0.76;1.25)

0.81

Critère composite

154/500 (30.8%)

180/500 (36%)

0.86 (0.72;1.03)

0.09

Difficultés d"interprétation 3/3

16 Cette situation est la situation idéale. Les deux composantes sont modifiées de la même façon par le traitement, mais aucun des effets n"est significatif au niveau des composantes. Par contre, leur regroupement met en évidence un effet statistiquement significatif. La conclusion que le traitement réduit la mortalité et la fréquence des événements non mortels est assez plausible dans ce cas. T+ T- RR (IC 95%) p

Décès

41/500 (8.2%)

50/500 (10%)

0.82 (0.55;1.22)

0.32

Événements non mortels

79/500 (15.8%)

100/500 (20%)

0.79 (0.6;1.03)

0.08

Critère composite

120/500 (24%)

150/500 (30%)

0.8 (0.65;0.98)

0.03 Interprétation cliniqueUne non concordance peut être donc observée entre l"efficacité évaluée au niveau du critère composite et celle observée pour une ou plusieurs de ses composantes. Les critiques insistent donc sur la nécessité d"un choix hiérarchisé, lors de l"inclusion de plusieurs événements par individu dans le critère composite, choix généralement non mentionné, comme ne sont rapportés ni le nombre d"événements individuels ni le nombre de participants dans chaque cas. Ces derniers auteurs concluent que l"évaluation générale d"une

efficacité par un critère composite ne peut être extrapolée àune efficacité similaire pour chacune des composantes de ce critère composite

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