[PDF] pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]

LES AGENTS MORPHINOMIMÉTIQUES

Agonistes –antagonistes : effet plafonds, action antagoniste Plus un médicament est affine pr un récepteur plus la ½ vie de dissociation sera longue et plus le médicament sera puissant Mode d’action : Directe sur moelle épinière (inhibition de l’influx nociceptif) Indirect supraspinal (interruption du signal au niveau du SNC)

UE 211 : Pharmacologie et thérapeutiques PHARMACODYNAMIE

• Antagoniste : Les antagonistes atténuent l’effet des agonistes et agissent également en s’opposant aux agonistes (agoniste compétitif) Les antagonistes compétitifs possèdent une affinité ( meilleur car compétitif) pour le récepteur mais leur

Antagonistes - sofiamedicalistesfr

Type Antagoniste des curares Antagonistes des BZD Antagoniste des morphiniques Mode d’action Ligand du récepteur GABA : - agoniste faible - affinité forte - spécificité élevée Posologie - Ne pas antagoniser trop tôt : 2 au TOF pour les curares d’action intermédiaire 4 au TOF pour le pancuronium

UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament

4) Propriétés d'un agoniste Antagoniste 1) Antagoniste pharmacologique 2) Antagoniste fonctionnel ou physiologique 3) Antagoniste chimique 4) Agoniste partiel 5) Agoniste inverse (antagoniste négatif) C- Étude de la sélectivité de la molécule 1) Deux types de sélectivités 2) Mécanismes de sélectivité III- Pharmacodynamie clinique

CHAP 1: CIBLES DES MEDICAMENTS

­ agoniste partiel: lorsque la réponse cellulaire est la plus maximale possible Ligand = agoniste et antagoniste et tout autre composé capable de se lier au récepteur d’un médiateur ou à toute autre molécule de l’organisme sans préjuger les

Bases de la pharmacologie générale

Agoniste ou antagoniste ? Agoniste : Molécule capable d’engendrer, par sa liaison à ses récepteurs, une réponse biologique semblable à celle du médiateur endogène (utilisation du même site sur le récepteur) = il mime une réponse de type cellulaire physiologique

pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]

Pour un agoniste La réponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie d’un agoniste à un autre, la réponse maximale tient compte d’un facteur αpropre à chaque agoniste : c’est l’activité intrinsèque de l’agoniste Un agoniste entier ou pur ( α=1) peut produire l’effet maximal alors qu’un agoniste partiel

Chapitre 1 : Aspects Pharmacodynamiques

Courbe dose-réponse de l’agoniste, en présence de l’antagoniste Quantification de la puissance d’un antagoniste Log C Effet Emax Agoniste C1 C2 = 2 C1 pA

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PharmacodynamiePharmacodynamie

Etude de l"interaction médicamentEtude de l"interaction médicament--ciblecible

Réginald RIWER

Pharmacien Centre Hospitalier Carcassonne

25 novembre 2015

PLAN

1. Introduction - Définition

INTRODUCTION

L"effet d"un médicament médicament

est lié à l"interaction du médicament avec son site d"actionsite d"action , qui est généralement un récepteur mais qui

peut aussi être une enzyme, une protéine de peut aussi être une enzyme, une protéine de transport, un canal ionique ....L"interaction entre le médicament et son site d"action implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le médicament doit avoir une certaine

affinitéaffinité pour son site d"action.

INTRODUCTION

L"interaction du médicament avec son site

d"action va entraîner, via des mécanismes mécanismes de signalisation intracellulairede signalisation intracellulaire, un effet

pharmacologique quantifiable au niveau de pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, d"un organe isolé (ex : contraction d"artère isolée, ...) ou de l"organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle). Cet effet pharmacologique est suivi d"un effet thérapeutique.

INTRODUCTION

Nous allons étudier :

- l" affinitéaffinité d"une substance pour son site d"action (analyse de la liaison ligand/récepteur)ligand/récepteur)- l"

étudeétude

qualitative et quantitative de l"effet l"effet pharmacologiquepharmacologique (étude fonctionnelle, courbe dose/réponse) - l"étude de la sélectivitésélectivité de la molécule

AffinitéCible (récepteur)médicament

reconnaissance mutuelle des 2 partenaires

Sélectivité

Transduction intracellulaire

Réponse biologique ⇒effet ActivitéCouplageavec des effecteurs reconnaissance mutuelle des 2 partenaires Aucun médicament n'est 100% spécifiqued'une cible biologique

Augmentation de la doseAugmentation de la doseApparition d'autres effetseffets secondaires, voire toxiques

Liaison à d'autres cibles de l'organisme

Médiateur endogène

ciblecellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicaments

Exemples :

cellule

Réponse cellulaireex :contraction cellules

musculaires lisses, ou sécrétion, ou métabolisme, ...

Modification du fonctionnement d'un organe

Modification d'une fonction de

l'organisme

Médiateur endogène (ex : noradrénaline)

ciblecellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentscellule Réponse cellulaireContraction cellules musculaires lisses

Modification du fonctionnement d'un organe

Réactivité et

diamètre artères

Modification d'une fonction de

l'organisme

Résistances périphériques

pression artérielle

(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)Ex : Médicament antagoniste de la cible (antagoniste alpha)

ciblecellule

Mécanisme de

signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentscellule

Réponse cellulaire

Pas de

contraction cellules musculaires lisses

Modification du fonctionnement d'un organe

Réactivité et

diamètre artères

Modification d'une fonction de l'organisme

Résistances périphériques

pression artérielle Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur Ex : Médicament agoniste de la cibleRécepteur b2adrénergique et asthme

Asthme

Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires

Exposition

àdivers

stimuli ou facteurs déclenchants

¨Récepteur

b2adrénergique (RCPG)

Exposition

àdivers

stimuli ou facteurs déclenchants ⇒obstructions des voies aériennes supérieures etbronchoconstriction(¯diamètre des bronches) cible d'un médicament antiasthmatique= salbutamol (Ventoline®

Agoniste

b2 dilatation par innervation noradrénergique

¨Mécanisme d'action du salbutamol

Salbutamol (aérosol)

Activation des Récepteurs b2bronchiques

relaxation des muscles lisses des voies respiratoires

Bronche durant la crise d'asthme

Traitement de la crise d'asthme

dilatation bronchique

Bronche après traitement

DEFINITION

AGONISTE

C"est un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (on parle

aussi d"effet mimétique).aussi d"effet mimétique).ANTAGONISTEC"est un médicament qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d"effet mais qui peut ainsi bloquer l"action du médiateur endogène en s"opposant à la liaison du médiateur à son récepteur.

AGONISTE

Seconds messagers

ANTAGONISTE

Cascade enzymatique

- phosphorylations - déphosphorylationsRéponse cellulaire - contraction - sécrétion - croissance et division

Absence de signal

intracellulaireAbsence de réponse cellulaire

Seconds messagers

PLAN

1. Introduction - Définition

2. Données théoriques de la liaison au récepteur

Données théoriques de la liaison au

récepteur*Ehrlich et Langley, il y a un siècle constataient déjà l"existence d"une relation entre la dose administrée et l"effet obtenu. En 1905 ils ont introduit le concept de " substance réceptive » *Clark développa l"hypothèse selon laquelle l"interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d"action de

masse (défini l"équilibre d"un système réactionnel).

Données théoriques de la liaison au

récepteur // Loi d"action de masse

Méthode de saturation

Objectif : déterminer la capacité de fixation : " l"affinité » On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de ligand radioactif (L*).

Permet de déterminer

Kd : la [L] permettant d"occuper 50% des Récepteurs

Données théoriques de la liaison au

récepteur

Permet de déterminer

Kd : la [L] permettant d"occuper 50% des Récepteurs L* récepteurs L*R

Incubation

Séparation

Mesure

Mélange

scintillant radioligand L* en présence d'une population de récepteurs (conditions précises de temps, pH, T C) ⇒formation complexe L*R

Centrifugation ou

filtration ⇒séparation ligand libre L* et complexe L*R

Radioactivité retenue

sur le filtre⇒quantification complexe L*R Méthode de déplacement (L* radioactif non disponible) Objectif : déterminer la capacité de fixation : " l"affinité » On utilise le déplacement d"un ligand connu marqué et ajouté au préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur à

étudier.

Données théoriques de la liaison au

récepteur

étudier. ⇒

Permet de déterminer Ki: la [I] permettant d"inhiber 50% de la liaison du ligand * [R] fixe :

Radioligand [L

*] fixe [I] croissantes : ¨¨ **CI50 - log [I]

50 %100 %

Liaison spécifique du

radioligand [L*R]

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa liaison du ligand au récepteur est une liaison spécifique qui déclenche un effet biologique ou au contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors qu"une

Cette liaison est

saturable alors qu"une liaison avec un site non spécifique tel qu"une liaison à l"albumine plasmatique ne déclenche pas d"effet biologique et n"est pas saturable. Comparaison de la liaison spécifiqued'un ligand à 3 récepteurs R1, R2, R3 en fonction de la concentration du ligand > 100 ⇒Ligand sélectif de R1 par rapport à R3 < 10 ⇒Ligand non sélectif de R1 par rapport à R2K DR3 K DR1

Rapport := 1000

K DR2 K

DR1Rapport := 3

Liaison médicament-récepteurLiaison réversible

État d"équilibre

Données théoriques de la liaison au

récepteur

Théorie de l"occupation des récepteurs

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa théorie de l"occupation des récepteurs, théorie du début du XX°siècle, se base sur

l"analogie entre les courbes concentration-réponse et les courbes concentration de réponse et les courbes concentration de médicament-occupation des récepteurs.Selon cette théorie, basée sur la loi

d"action de masse, l"effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et l"effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés.

Données théoriques de la liaison au

récepteurRelation concentration - effet

Données théoriques de la liaison au

récepteurSelon cette théorie plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R est

élevée plus l"équilibre est déplacé vers la droite et l"effet pharmacologique qui en droite et l"effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d"amplification et le caractère multifactoriel de la réponse.Si M active le récepteur c"est un agoniste.Si M n"active pas le récepteur c"est un antagoniste

Données théoriques de la liaison au

récepteurEn fait l"expérience a montré que cette théorie n"est pas exacte puisque l"effet maximal peut être obtenu sans que tous les récepteurs disponibles ne soient occupés. occupés. En général, l"occupation d"une faible proportion de récepteurs suffit pour obtenir l"effet maximum. Les récepteurs non impliqués dans l"effet pharmacologique sont dits récepteurs de réserve

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa recherche de la relation dose-réponsed"une molécule est indispensable pour obtenir une information quantitative sur l"importance de l"effet pharmacologique et pour

comparer entre elles différentes molécules elles différentes molécules

L"effet pharmacologique est mesuré pour des

doses croissantes de la substance à étudier, cet effet pharmacologique peut être mesuré sur des modèles in vivo (chez l"Homme ou chez l"animal) ou bien sur des organes isolés (modèles ex vivo, par exemple mesure de la réponse contractile sur des artères isolées).

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa représentation graphique de l"effet en fonction du logarithme de la concentration est une courbe appelée sigmoïde.

La partie médiane de la

sigmoïde peut être assimilée à une droite dont la pente est l"une des assimilée à une droite dont la pente est l"une des caractéristiques de l"activité de la molécule

Le bas de la droite

représente la dose seuil : dose

à partir de laquelle un effet apparaît.

Le haut de la droite

est la dose à partir de laquelle l"effet maximal est atteint.

Données théoriques de la liaison au

récepteurRelation concentration - effet

Données théoriques de la liaison au

récepteurLe plateau représente l"effet maximum : Emax, pouvant être obtenu.La concentration entraînant 50 % de l"effet maximum définie la concentration efficace maximum définie la concentration efficace

50: CE 50. Cette CE50 caractérise la

puissancede la moléculeLa relation concentration - effet d"un agoniste est définie par la puissance, la pente et le Emax.

Données théoriques de la liaison au

récepteurRelation concentration - effet

Données théoriques de la liaison au

récepteurLa pentede la droite est une caractéristique de l"activité de la molécule : plus la pente est

forte (raide), plus une faible augmentation de dose entraîne une forte augmentation de l"effet dose entraîne une forte augmentation de l"effet ce qui confère une plus ou moins bonne maniabilité du médicament.

Données théoriques de la liaison au

récepteur

Données théoriques de la liaison au

récepteurPour des doses supérieures à la dose qui provoquent l"effet maximal : le plateau de l"effet est atteint : l"augmentation de la dose

n"entraîne pas d"augmentation de l"effet n"entraîne pas d"augmentation de l"effet pharmacologique. Toute augmentation de dose

au-delà de E max est inutile. Une augmentation de dose expose à la survenue ou à l"aggravation d"effets indésirables

Données théoriques de la liaison au

récepteur La courbe dose-effet est utilisée pour décrire un effet pharmacologique. En pharmacologie clinique, elle peut également servir à établir la relation entre posologie et effet thérapeutique ou entre posologie et effets indésirables (s"ils sont dose -dépendants et effets indésirables (s"ils sont dose -dépendants PLAN

1. Introduction - Définition

2. Données théoriques de la liaison au récepteur

3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe

dose-réponse

3.1. Pour un agoniste

-agoniste entier, agoniste partiel-agoniste entier, agoniste partiel-notion de puissance et d"efficacité

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

La réponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie d"un agoniste à un autre, la réponse maximale tient compte d"un facteur

αpropre à chaque agoniste : c"est l"activité intrinsèque de l"agoniste. intrinsèque de l"agoniste.

Un agoniste entier ou pur (α=1) peut produire

l"effet maximal alors qu"un agoniste partiel (0<α<1) ne peut pas produire l"effet maximal enregistré par les agonistes entiers de ce même récepteur.

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

La courbe dose réponse d"un agoniste permet de

définir :-L"efficacité : l"effet maximal = Emax : c"est la

hauteur du plateau. L"effet maximal dépend de hauteur du plateau. L"effet maximal dépend de l"activité intrinsèque de l"agoniste.- La DE50

(dose efficace 50) : dose d"agoniste qui permet d"obtenir 50% de son effet maximum.

La DE50 caractérise la puissance

de l"agoniste.

Plus la DE50 d"un agoniste est faible, plus

l"agoniste est puissant.

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

Distinction des notions de puissance et d"efficacité La comparaison des courbes dose-effet obtenues pour plusieurs agonistes d"un même récepteur permet de les classer en comparant leur puissance et leur efficacité.Sur la figure ci -après, A est plus puissant que B et C. La

Sur la figure ci

-après, A est plus puissant que B et C. La notion de puissance s"appuie sur celle de l"affinité : plus l"affinité d"un agoniste pour un récepteur est grande plus sa puissance est élevée.A, B et C sont capables de produire l"effet maximal, ils ont la même efficacité et ce sont des agonistes entiers.

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

Un agoniste entier peut induire une réponse maximum par une occupation d"un nombre limité de récepteurs, les récepteurs qui ne sont pas nécessaires et que l"on peut détruire sans perdre l"effet maximum sont appelés récepteurs de réserve récepteurs de réserve

Un agoniste partiel peut induire une réponse

proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre l"effet maximum atteignable par un agoniste complet. Pour un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu"un agoniste entier.

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

Intérêt d"un agoniste partiel

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

ATTENTION

L"efficacité et la puissance sont deux notions

indépendantes l"une de l"autre. Une molécule plus puissante peut avoir un Une molécule plus puissante peut avoir un effet thérapeutique moins grand.

Exemple des diurétiquesExemple des diurétiquesTubule rénal

Diurétiques de l"anse, exemple furosemide (Lasilix)Diurétiques de l"anse, exemple furosemide (Lasilix)

Diurétiques thiazidiquesDiurétiques thiazidiques exemple exemple hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide ((EsidrexEsidrex)) Diurétiques Diurétiques épargneursépargneurs de potassiumde potassium exemple exemple spironolactonespironolactone ((AldactoneAldactone))

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

L"activité natriurétique de ces deux diurétiques est exprimée en valeur absolue (mmol/kg/5h), l"excrétion urinaire du Na+ provoquée par le furosémide est nettement plus élevée que celle induite par le thiazidique. Le furosémide est plus efficace que le cyclothiazide.

Courbe dose-réponse

Pour un agoniste

La réponse est exprimée en pourcentage de l"effet maximum respectif de chacune des substances, on observe que le furosémide a une DE50 de 60 mg/kg ; par contre, le cyclothiazide a une DE50 de 0,05 mg/kg. Le cyclothiazide est plus puissant que le furosémide. PLAN

1. Introduction - Définition

2. Données théoriques de la liaison au récepteur

3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe

dose-réponse

3.1. Pour un agoniste

-agoniste entier, agoniste partiel-agoniste entier, agoniste partiel-notion de puissance et d"efficacité

3.2. Pour un antagoniste

-compétitif -non compétitif -à activité intrinsèque

Courbe dose-réponse

Pour un antagoniste

Deux types d"antagonistes sont décrits : les antagonistes compétitifs , l"antagoniste se lie

sur le même site que le médiateur endogène sur le même site que le médiateur endogène les antagonistes non compétitifs

, l"antagoniste se lie à un autre site du récepteur. L"antagoniste n"ayant pas d"effet propre, pour évaluer l"effet d"un antagoniste il faut réaliser des courbes dose-réponse de l"agoniste avec des concentrations croissantes d"antagoniste.

Courbe dose-réponse

Pour un antagoniste

Antagonistes compétitifs

Lorsque l"antagoniste se lie au niveau du récepteur sur le même site que l"agoniste, il y a compétition entre l"agoniste et l"antagoniste vis à vis du même site d"action.

En présence de l"antagoniste, il est nécessaire En présence de l"antagoniste, il est nécessaire d"augmenter la dose d"agoniste pour obtenir la même réponse

qu"en son absence : les courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations d"agoniste plus élevées.

L"effet maximal est toujours obtenu mais avec une

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