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GENETIQUE ET INFERTILITE

Gérard Tachdjian

-Embryologie-Cytogénétique

Hôpitaux Universitaires Paris Sud

Faculté de Médecine Paris Sud

DES Endocrinologie 17 mai 2014

Introduction

ƒ 15 % des couples ont des difficultés à procréer ƒ Infertilité masculine, féminine ou mixte

ƒ Causes variées :

anatomique hormonale immunitaire infectieuse génétique

Infertilité de cause génétique

ƒ Anomalies chromosomiques

ƒ Microdélétion du chromosome Y

(infertilité masculine)

ƒ Anomalies monogéniques

Les gènes sont portés par les chromosomes

Un chromosome = une succession de gènes

La cellule

(par ex:

Lymphocyte)

Chromosome

ADN Noyau = Hybridation in situ fluorescente (FISH), puce à ADN (CGH-array) = Caryotype sanguin = Recherche de mutations

G·XQ JqQH CFTR"

= Recherche Microdel Yq Analyse génétique & Troubles de la reproduction cytogénétique des gamètes

La reproduction

ƒ Fonction par laquelle les êtres vivants perpétuent leur espèce

Gamète mâle

(n)

Gamète femelle

(n)

Fécondation

Zygote

(2n)

Embryon

(2n)

Méiose

Individu

(2n )

Mitoses

Spermatogenèse / Ovogenèse

ƒ blocage du processus méiotique

infertilité ƒ production de gamètes déséquilibrés anomalies chromosomiques - non-disjonction (anomalies de nombre) - cassures chromosomiques ƒ nécessité de la méiose pour que le zygote issu de la fécondation comporte 46 chromosomes (deux lots de 23 chromosomes, 2n)

Anomalies de la méiose

ƒ Appariement des chromosomes homologues lors de la méiose ƒ Méiose mâle: appariement X-Y (X-Y pairing) par les régions PAR ƒ Cet appariement peut être perturbé suite à un remaniement absence de formation des bivalents sexuels arrêt de la spermatogenèse (infertilité masculine)

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

ET INFERTILITE

Généralités

ƒ Analyse du caryotype sanguin :

prélèvement sanguin mise en culture des lymphocytes analyse des chromosomes (nombre, structure) ƒConséquences des anomalies chromosomiques : - Troubles de la fertilité

7 % des hommes infertiles

10- (blocage de la méiose, rôle de la vésicule sexuelle) - Fausses couches à répétition

ƒ 23 paires de chromosomes = 46 chromosomes

ƒ 1 paire de chromosomes sexuels (gonosomes)

Formule chromosomique féminine : 46,XX

Formule chromosomique masculine : 46,XY

CARYOTYPE

Femme normale

Caryotype 46,XX

Homme

Caryotype 46,XY

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

ET INFERTILITE

ƒ anomalies de nombre

= aneuploïdie sexuelle

45,X (Turner)

47,XXY (Klinefelter)

ƒ anomalies de structure

= cassure(s) chromosomique(s), un ou plusieurs recollements anormaux - inversion (inversion péricentrique) - translocation Robertsonienne - translocation réciproque - marqueurs chromosomiques surnuméraires

47,XXY

Syndrome de Klinefelter

SYNDROME DE KLINEFELTER

Phénotype

Variabilité phénotypique

Taille supérieure à celle des membres de la famille

Gynécomastie

Testicules petits

Stérilité/Hypofertilité (azoospermie)

Intelligence normale

Syndrome Klinefelter

et Infertilité

ƒ Hypofertilité / Stérilité

dégénérescence des tubes séminifères fibrose des tubes séminifères azoospermie

Syndrome de Klinefelter

et Infertilité

ƒ Hypofertilité / Stérilité

ƒ biopsie testiculaire

+ ICSI (micro- = risque peu élevé pour la descendance (cellules XXY non compétentes pour la méiose mosaïque XY/XXY = production de spermatozoïdes)

Syndrome de Turner

45,X

Syndrome de Turner

Phénotype

grande variabilité phénotypique ++ petite taille (142 cm sans traitement) dysgénésie ovarienne cardiopathie mosaïques 45,X/46,XX : = phénotype féminin peut être normal

50% 45,X

20% 45,X/46,XX (mosaïque)

30% X normal + X de structure anormale

= isochromosome i(Xq)

Syndrome de Turner

Caryotype

Syndrome de Turner

et Fertilité ƒ dysgénésie ovarienne (ovaires aplasiques)

ƒ aménorrhée primaire

ƒ puberté spontanée possible / puberté induite (10 à 15 % des cas mosaïque 45,X/46,XX)

ƒ stérilité habituelle

(cryopréservation ƒ fertilité possible (1 à 2 % des patientes)

TRANSLOCATIONS

Généralités

ƒ anomalies de structure

ƒ aberrations portant sur deux chromosomes

ƒ deux cassures sur deux chromosomes différents

échange des segments cassés

recollement

ƒ 2 formes majeures :

translocation Robertsonienne translocation réciproque

Translocation Robertsonienne

= entre les chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22)

Translocation Robertsonienne

45,XY,der(13;14)(q10;q10)

45,XY,rob(13;14)(q10;q10)

Translocation Robertsonienne

et Fertilité ƒ infertilité masculine : atteinte variable de la spermatogenèse (les chromosomes transloqués vont bloquer la méiose, rôle de la vésicule sexuelle) ƒ risque pour la descendance (conseil génétique ++) formation de gamètes normaux ou équilibrés formation de gamètes déséquilibrés = trisomie 21 = trisomie 13 = fausse couche

ƒ diagnostic prénatal (DPN)

ƒ diagnostic pré-implantatoire (DPI)

Méiose Gamète normal

13 14 14 13

Translocation Robertsonienne

Ségrégation méiotique

ségrégation méiotique alterne trivalent normal équilibré 13 14 Après fécondation : enfant à caryotype normal enfant ayant hérité de la translocation parentale

Translocation Robertsonienne

Ségrégation méiotique

ségrégation méiotique adjacent trivalent déséquilibré déséquilibré déséquilibré déséquilibré trisomie 13 13 14 trisomie 14 monosomie 14 monosomie 13

Trisomie 13 par translocation

46,XY,+13,der(13;14)(q10;q10)

46,XY,+13,rob(13;14)(q10;q10)

Translocation réciproque

ƒ cassure de deux chromosomes

ƒ échange réciproque des segments cassés

ƒ nombre total de chromosomes inchangé

= caryotype à 46 chromosomes ƒ tous les chromosomes peuvent être impliqués

ƒ variabilité des chromosomes impliqués,

des points de cassure ƒ ségrégation méiotique ++ (pachytène)

Translocation réciproque

et Fertilité

ƒ altération de la spermatogenèse

ƒ fausses couches à répétition

ƒ risque pour la descendance (malségrégation méiotique): formation de gamètes normaux ou équilibrés ou gamètes déséquilibrés

ƒ DPN, DPI

MICRODELETION

DU CHROMOSOME Y

46,XY
microremaniement chromosomique

Microdélétion Yq11

ƒ non vue sur le caryotype

ƒ analyse moléculaire du chromosome Y

(amplification PCR, marqueurs STS = sequence tagged sites) ƒ rôle de la région Yq11 dans le maintien de la spermatogenèse

ƒ délétion AZF (AZoospermia Factor)

3 loci différents (AZFa, AZFb et AZFc)

Microdélétion Yq11

ƒ associées à une infertilité masculine

ƒ azoospermie : 10-15 % de microdel Yq

ƒ oligozoospermie (< 5 millions / ml) : 5-7 % de microdel Yq

Microdélétion Yq11

oligozoospermie/azoospermie délétion AZFc : la plus fréquente corrélation génotype-phénotype + délétion est large + phénotype sévère

Recherche des Microdélétion Yq

Rapport des experts de la HAS (Haute Autorité de Santé) Ȯ 2006

Pathologie

transmissible (transmission père-fils) incurable et potentiellement évolutive en terme de fertilité

Indication =

" Patients présentant une infertilité non obstructive avec un nombre de spz < 1.106/ml sur deux spermogrammes successifs »

ANOMALIES MONOGENIQUES

ET INFERTILITE

ANOMALIES MONOGENIQUES

ET INFERTILITE

ƒ mutation du gène CFTR

(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, gène de la mucoviscidose) = Dyskinésie Ciliaire Primitive

Mutations du gène CFTR

et infertilité masculine ƒ absence de mucoviscidose cliniquement décelable

ƒ " forme génitale » de mucoviscidose

ƒ agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD)

ABCD et mutations de CFTR

ƒ ABCD = 6 à 8 % des azoospermies excrétoires ƒ faible volume du sperme éjaculé (< 2ml)

ƒ examen clinique, échographie

étude du gène CFTR (chromosome 7) :

50 % mutation sur les 2 chromosomes

30 % mutation sur 1 chromosome

20 % mutations non dépistées

ABCD et mutations de CFTR

ˆ mutation sur les 2 chromosomes:

une mutation " sévère » (type F508) une mutation " modérée

ˆ variant 5T

protéine CFTR non fonctionnelle effet délétère ˆ tester la conjointe pour évaluer le risque pour la descendance du couple

ABCD, mutations de CFTR et AMP

ƒ azoospermie obstructive (obstacle)

ƒ testicules fonctionnent normalement

ƒ + ICSI

ƒ conseil génétique ++

étude du gène CFTR chez la conjointe

ƒ DPN et DPI peuvent être proposés

ANOMALIES MONOGENIQUES

ET INFERTILITE

= Dyskinésie Ciliaire Primitive Maladie respiratoire : dysfonction des cils des muqueuses respiratoires ORL (sinusites) et bronches (dilatation des bronches), infections respiratoires Lorsque le malade est un homme : atteinte du flagelle des spermatozoïdes spz immobiles (spermogramme)

Syndrome de Kartagener

Transmission AR

Très hétérogène sur le plan génétique (gène de dynéine DNAH1, DNAH5, DNAH11)

ANOMALIES MONOGENIQUES

ET INFERTILITE

ƒ Dyskinésie Ciliaire Primitive (cils immobiles) Microscopie électronique = anomalie du bras externe de dynéine

9 doublets de microtubules périphériques

une paire de microtubules centraux bras de dynéine accrochés sur les microtubules

ANOMALIES MONOGENIQUES

ET INFERTILITE

ƒGènes impliqués dans la formation des spermatozoïdes s gène DPY19L2 et spz globozoocéphales (spz à tête ronde dépourvus d'acrosome) gène aurora kinase C et spz macrocéphales (AURKC) etc

Spermatozoïde globozoocéphale (à gauche) et spermatozoïde témoin (à droite) observés en

microscopie électronique à balayage. © Pierre Ray, CNRS

ANOMALIES MONOGENIQUES

ET INFERTILITE

ƒMaladies rares de la réceptivité hormonale mutation des gènes du récepteur de la FSH (FSHR), récepteur de la LH (mutations inactivatrices)

ƒPathologies hypothalamo-hypophysaires

Hypogonadisme Hypogonadotrope (HH)

ex: Syndrome de Kallmann etc

CONCLUSION

ƒLes facteurs génétiques de l'infertilité peuvent être : chromosomiques (caryotype) autosomiques, gonosomiques géniques (CFTR, régions AZFa,b,c ƒ Prise en charge du couple infertile doit faire intervenir une équipe multidisciplinaire (gynécologues, urologues, biologistes, généticiens et psychologues)quotesdbs_dbs35.pdfusesText_40

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