[PDF] Défi du dénombrement microbien dans lindustrie pharmaceutique

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AVERTISSEMENT

thesebum@ujf-grenoble.fr

UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES

FACULTÉ DE PHARMACIE DE GRENOBLE

Année : 2016 N°

DEFI

DU DENOMBREMENT MICROBIEN DANS :

LES NOUVELLES METHODES ALTERNATIVES SONT-ELLES APPLIQUEES

THÈSE

DIPLÔME

Laura TORDJMAN-VALENCY

THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE PHARMACIE DE GRENOBLE Le : 13 Septembre 2016

DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE

opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. 2 3 4 5

Remerciements

A Monsieur le Professeur Aziz Bakri

travail. gratitude.

A Madame le Docteur Nawel Khalef

y de thèse et merci

A Madame le Docteur Catherine Peyret

Je vous remercie de faire partie de ce jury de thèse et de nous faire profiter de votre expertise.

a respectueuse considération. projet "uggéré ce sujet de

A mes parents

6

A mon mari,

Jonathan, mrtes quotidiennement : ta patience, ton écoute attentive et la donné Lior. Mon chéri, cette

A mon frère Mica

Tu es notre grand frère qui tient si bien son rôle ensemble

A mes grands parents

Merci pour votre sagesse, votre bienveillance, et votre amour. Tendrement, merci. Aux

Vous faites partie de ce cocon familial si important à mes yeux. Je souhaite que tous ces repas de

A mes amis

Nous partageons tant de souvenirs

A mes amis de

Un grand

7

Table des matières

Liste des tables

Liste des figures

Liste des

Liste des abréviations

1 Introduction

2 Quand suivre

2.1 Les matières premières

2.2

2.3 Le produit pen

2.4 Le suivi environnemental

2.4.1

2.4.2 Contrôle microbiologique des surfaces

2.4.3 Contrôle du personnel

3 Les méthodes de dénombrement de germes recommandées par la

3.1 Les techniques classiques de dénombrement de germes

3.1.1 Principe des différentes méthodes

3.1.2 Efficacité des milieux de culture et validité de la méthode de dénombrement

3.1.3 Solutions et milieux de

3.1.4 Agents neutralisants

3.1.5 Recherche de germes spécifiés

3.2 Spécifications des limites de contamination en fonction de la forme

3.3

4 Les nouvelles méthodes microbiologiques

4.1 Intérêts des méthodes alternatives rapides

4.1.1

4.1.2 Diminution des investigations

4.1.3 Diminution des erreurs humaines

4.2 La Réglementation

4.2.1 Chapitre 5.1.6 de la Ph.Eur

8

4.2.2 USP <1223>

4.2.3 International Conference on Harmonisation (ICH)

4.2.4 Rapport du PDA n°33: "

4.3

4.3.1 Identification des besoins

4.3.2 Sélection de la nouvelle méthode

4.3.3

4.3.4 Evaluation financière

4.3.5 Etude de faisabilité

4.4

4.4.1 Analyse de risque

4.4.2 Qualification de conception

4.4.3

4.4.4 Qualification opérationnelle

4.4.5 Qualification de la performance

4.4.6 Les critères de performances

5 Les différentes familles de méthodes alternatives

5.1 Les méthodes dépendantes de la

5.1.1 5.1.2

5.1.3 La fluorescence

5.1.4 -

5.2 Les méthodes indépendantes de la croissance microbienne

5.2.1 Fluorescence et principe de la

5.2.2 -

5.2.3 La spectroscopie Raman

5.3 Le ScanRDI®

pharmaceutique

5.3.1 Principe de la métho

5.3.2 Applications de la technologie ScanRDI®

5.3.3

6 Conclusion

Liste des tables

Table I.

10

Liste des figures

Figure 1: Méthode par sédimentation pour réaliser un

Figure 3 : La luciole, Photinus pyralis

Figure 4 : La réaction de bioluminescence

Figure 5 : Le système Milliflex® Rapid

Figure 6 : Principe de la coloration fluorescente [37] Figure 7 : Le système Milliflex® Quantum [37]

Figure 8: Détection des micro

Figure 9 : Représentation schématique d'un cytomètre en flux [46]

Figure 10 :

Figure 11 : Longueurs d'ondes d'excitation et d'émission des principaux fluorochromes util

Figure 12: Cibles de marquage d'un micro

Figure 13 : Le 7000 RMS® [53]

Figure 14: Seuil de détection des différentes techniques [54] Figure 15: Marquage fluorescent de la bactérie [54]

Figure 16: Principe de la méthode

Figure 17: Etapes de l'analyse avec le ScanRDI® Figure 18: Résultat de la corrélation pour le système d'eau " nouveau ", sans biofilm [61]

Figure 19: Résultat de la corrélation pour le système d'eau " vieux ", avec possibilité de formation

Figure 20 : Comparaison des méthodes ScanRDI® et du dénombrement sur boîte de Pétri, sur 20

11

Liste des annexes

Annexe 1 : Définitions des critères de performance Annexe 2 : Utilisation du Milliflex® Quantum (Millipore) 12

Liste des abréviations

AMDEC :

NPP :

AMM :OOS :

ATP :PA :

BPF :PAT :

CDC :Ph.Eur :

CMF:QbD :

Eau PPI :QP :

EDQM :

QRM :

EHP :SSC :

EP : TR33 :

FDA :UFC/g :

FSC UFC/ml :

ICH : URL :

MA :ZAC :

MO : NAS : 13

1 Introduction

pharmaceutique, non seulement personnel et matières premières

avoir une charge microbienne très faible, voire nulle comme exigé pour les formes injectables. Il

une microflore biocharge. En effet, les bonnes pratiques de (BPF) et en respectant les exigences microbiologiques le suivi de procédures et de méthodes soigneusement mises au point et validées. a

ƒ Les essais qualitatifs-

exemple pou contaminant dans le produit testé.

ƒ Les essai-

14 appliquée en der ne dont la présence est indésirable. Par exemple, dans " microbi tolérée selon la forme pharmaceutique du produit. mises en place spectrométrie de masse. thèse

Bioburden

réglementai spécialisés dans la 15 lle, à savoir plus simples, plus es nouvelles méthodes

Comment les industriels doivent

Comment la valider et la mettre en place en routine au laboratoire 16

2 Quand suivre la biocontamination

La fabrication de produits pharmaceutiques

la stérilité : aucun micro bsence de bactéries pathogènesEscherichia coli, Staphylococcus aureus, ou

Salmonell

la non banale en faible concentration) au

édiée aux

produits finis. La rigueur de ces contrôles est un gage de qualité : elle garantit la sécurité du

test bioburden de stérilité( effectué

électro

17

Test de bioburden Test de stérilité

Produit non stérile Produit attendu stérile

Test quantitatif (en UFC/ml ou g) Test qualitatif (produit stérile ou non)

Un milieu de culture utilisé à une

température

Deux milieux de cultures utilisés à deux

températures : 5 jours minimum : 14 jours

Test effectué sous poste de sécurité

microbiologique Test effectué sous isolateur

Les tests de dénombrements de germes

durant le procproduction.

2.1 Les matières premières

Celles

a donc conformité de la charge microbienne (en UFC/g ou UFC/ml). Il doit éga 2.2 18 leu

ƒ Eau purifiéeErreurII

Table II

Essai EP en vrac EP conditionnée

en récipient

Carbone organique total < 0,5 mg/l < 0,5 mg/l

Acidité ou alcalinité Non Oui

Conductivité (à 20° C) 4,3 µS/cm 1,1 µS/cm

Substance oxydables Oui Oui

Nitrates : < 0,2 ppm Oui Oui

Sulfates Non Oui

Aluminium : < 10 ppb Oui Oui

Ammonium : < 0,2 ppm Oui Oui

Calcium et Magnésium Non Oui

Métaux lourds : < 0,1 ppm Oui Oui

Contamination particulaire Non Non

Stérilité Non Non

Endotoxines bactériennes < 0,25 UI/ml

Germes aérobies viables totaux 100 UFC/ml 10 UFC/ml 19

ƒ Eau hautement purifiée

Table

Carbone organique total < 0,5 mg/l

Acidité ou alcalinité Non

Conductivité (à 20 °C) 1,1 µS/cm

Substance oxydables Non

Nitrates : < 0,2 ppm Oui

Sulfates Non

Aluminium : < 10 ppb Oui

Ammonium : < 0,2 ppm Oui

Calcium et Magnésium Non

Métaux lourds : < 0,1 ppm Oui

Contamination particulaire Non

Stérilité Non

Endotoxines bactériennes < 0,25 UI/ml

Germes aérobies viables totaux 10 UFC/100 ml

ƒ Eau pour préparations injectables

20 en vrac et stérilisée (Monographie 0169 de la Pharmacopée

Essai EPPI en vrac EPPI stérilisée

Carbone organique total < 0,5 mg/l < 0,5 mg/l

Acidité ou alcalinité Non Oui

Conductivité (à 20 °C) 1,1 µS/cm 25 µS/cm (< 10 ml)

5 µS/cm (> 10 ml)

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