[PDF] Les enjeux du diagnostic de rejet humoral en transplantation

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Les enjeux du diagnostic de rejet humoral en transplantation pulmonaire The diagnostic chalenges of humoral reject in lung transplantation

C. Ngo1, S. Duong-Quy1,2

1: Université Paris Descartes. Paris, France

2: Collège de Me1decine de Lam Dong. Dalat - Vietnam

Auteur correspondant: Dr. NGO Carine. Université Paris Descartes. France

E-mail: carine.ngo@curie.fr

REVUE GÉNÉRALE

SUMMARY

En transplantation pulmonaire, il existe une reconnaissance accrue du rôle délétère des DSA dans la dysfonction chroni-

que du greffon pulmonaire. Afin de mieux optimiser les stratégies thérapeutiques et de guider les essais cliniques, une

GpILQLPLRQ VPMQGMUGLVpH GHV ŃULPqUHV GX 5+ HQ PUMQVSOMQPMPLRQ SXOPRQMLUH V·MYqUH QpŃHVVMLUHB

IH GpS{P HQGRPOpOLMO GX ŃRPSOpPHQP F4G PpPRLQ GH O·MŃPLYMPLRQ GX ŃRPSOpPHQP VHŃRQGMLUH j O·LQPHUMŃPLRQ GHV G6$ MYHŃ OM

cellule cible, est un biomarqueur fiable du RH en transplantation rénale et cardiaque. Cependant, les mêmes critères histo-

SMPORORJLTXHV GX 5+ HQ UHLQ HP HQ ѱXU MSSOLTXpV j OM PUMQVSOMQPMPLRQ SXOPRQMLUH VRQP PRLQV URNXVPHVB IHV UpVXOPMPV SMU

%LHQ TX·MXŃXQH GpILQLPLRQ VXU OHV ŃULPqUHV GX 5+ Q·MLP pPp pPMNOLH O·H6+I7 HQPHUQMPLRQMO 6RŃLHP\ IRU +HMUP MQG IXQJ 7UMQV

plantation) recommande une approche multidisciplinaire du RH en transplantation pulmonaire, incluant le trépied dia-

JQRVPLTXH 1 SUpVHQŃH G·XQH G\VIRQŃPLRQ ŃOLQLTXH 2 SUpVHQŃH GH G6$ HP 3 SUpVHQŃH GH OpVLRQV OLVPRSMPORORJLTXHV GRQP OH

dépôt endothélial de C4d dans les capillaires alvéolaires. KEYWORDS: Lung transplantation, humoral reject, C4d, DSA, ISHLT

In lung transplantation, there is a increased recognition on the deleterious role of DSA for chronic dysfunction of pulmo-

nary graft. In order to optimize the therapeutic stategies and to guide clinical trials, the standardized definition of humoral

reject (HR) criteria in lung transplantation proves to be necessary.

The deposit of C4d complement, confirming the activation of secondary complement in interaction between DSA and tar-

get cells, is a reliable biomarker of HR in renal and cardiac transplantations. However, with the same histopathological

criteria from HR of kidney and heart, which is less robust when applying in lung transplantation. The sometime contradic-

tory results of C4d are in part linked to variability between medical centers and in the interpretation of this marker.

Although no definition of the criteria of HR had been established, ISHLT (International Society for Heart and Lung Trans-

plantation) recommends a multidisciplinary approach to HR for lung transplantation, including the tripod diagnosis: 1)

presence of clinical dysfunction, 2) presence of DSA and 3 ) presence of histopathological lesions of C4d with endothelial

deposit in the alveolar capillaries.

RÉSUMÉ

MOTS CLES: Transplantation pulmonaire, rejet humoral, C4d, DSA, ISHLT

J Func Vent Pulm 2015;19(6):2-8

2

VOLUME 6 - NUMERO 19

JOURNAL OF FUNCTIONAL VENTILATION AND PULMONOLOGY

2015 JFVP. www.jfvpulm.com. Print: ISSN 2264-7899. Online: ISSN 2264-0754

J Func Vent Pulm 2015; 19(6): 1-73

DOI: 10.12699/jfvp.6.19. 2015.2

LES BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET HU-

025$I (1 75$163I$17$7H21 G·25*$1(6

SOLIDES

Les anticorps dirigés contre le donneur (DSA)

La physiopathologie du RH repose sur le rôle délétè- re des anticorps dirigés spécifiquement contre les antigènes du donneur (donor specific antibodies ou DSA) présents dans le sérum du receveur [1]. Ces anticorps peuvent être préformés, présents au mo- ment de la transplantation ou peuvent se développer de novo MSUqV OM PUMQVSOMQPMPLRQB IHV MQPLJqQHV ŃMSM NOHV G·LQGXLUH XQH UpSRQVH LPPXQLPMLUH OXPRUMOH conduisant au rejet sont nombreux mais les rejets dus aux anticorps dirigés spécifiquement contre les antigènes HLA (de classe I et II) du donneur repré- sentent de loin la situation la plus fréquente et la plus redoutée en pratique courante. IHV JqQHV GX ŃRPSOH[H PMÓHXU G·OLVPRŃRPSMPLNLOLPp F0+ MSSHOp ŃRPSOH[H +I$ ŃOH] O·ORPPH VRQP organisés en régions codant trois classes de molécu- les: - Les gènes HLA de classe I ŃRGHQP GHV JO\ŃRSURPpLQHV exprimées à la surface de pratiquement toutes les cellules nucléées; la fonction essentielle de ces gènes est la présentation des antigènes peptiques aux cellu- les T cytotoxiques (TcB IHV PROpŃXOHV +I$ GH ŃOMVVH I sont codées par les locus A, B et C et sont appelées molécules de classe I classiques. Les locus E, F, G et H codent pour les molécules de classe I non classi- TXHV GRQP O·H[SUHVVLRQ HVP OLPLPpH j ŃHUPMLQV P\SHV GH cellules mais qui pourraient avoir des rôles haute-

PHQP VSpŃLMOLVpV GMQV O·LPPXQLPpB

- Les gènes HLA de classe II ŃRGHQP GHV JO\ŃRSURPpL nes exprimées essentiellement sur les cellules pré- VHQPMPULŃHV GH O·MQPLJqQH PMŃURSOMJHV ŃHOOXOHV GHQ dritiques et lymphocytes B), où elles présentent des peptides antigéniques aux cellules T auxiliaires (TH). Les molécules du HLA II sont également exprimées par les cellules endothéliales de la microcirculation HP SMU G·MXPUHV ŃHOOXOHV HQ UpSRQVH j GHV VPLPXOL H[Pp rieurs. Elles sont codées par les régions DP, DQ et DR et sont appelées molécules de classe II classiques. Comme pour les molécules de classe II, il existe des molécules de classe II non classiques dont la molécu- le HLA-DM. - Les gènes HLA de classe III ŃRGHQP GLYHUVHV SURPpL nes sécrétées qui ont des fonctions immunitaires, parmi lesquelles figurent des composants du systè- me du complément et des molécules impliquées

GMQV O·LQIOMPPMPLRQB

Les locus qui constituent les gènes HLA sont très SRO\PRUSOLTXHV Ń·HVP-à-dire que de nombreuses variantes alléliques existent au niveau de chaque locus. Bien que la réponse immune aux antigènes HLA de classe I et II soit principalement impliquée dans les UHÓHPV G·MOORJUHIIH LO M pJMOHPHQP pPp PRQPUp TXH GHV antigènes non-HLA peuvent induire une immunité, parmi lesquels: les antigènes anti-A et B de groupe sanguin, présents à la surface des cellules épithélia- les, des cellules endothéliales et des globules rouges, responsables également de réactions sévères de RH; OHV MQPLJqQHV PLQHXUV G·OLVPRŃRPSMPLNLOLPp OHV MQPL gènes apparentés à HLA, MICA et MICB (MHC class I-related molecules A and B), qui sont notamment exprimés par les cellules endothéliales des auto- MQPLJqQHV LQŃOXMQP OH UpŃHSPHXU GH O·MQJLRPHQVLQH HH type I, la vimentine et la myosine; des cibles antigé- niques non identifiées dont les anticorps sont dits " anti-cellules endothéliales » [2].

Les mécanismes lésionnels du rejet humoral

La première description du RH aigu en transplanta- PLRQ UpQMOH MX GpNXP GHV MQQpHV 1EE0 M SHUPLV G·L dentifier deux caractéristiques distinctes: 1/ une in- filtration de polynucléaires neutrophiles (PNN) dans OHV ŃMSLOOMLUHV SpULPXNXOMLUHV 2C OM SUpVHQŃH G·MQPL corps de novo dirigés spécifiquement contre les mo- lécules HLA de classe I du donneur. Les auteurs ont suggéré que le rejet aigu associé à la production de novo de DSA constituait une entité clinico- pathologique de mauvais pronostic et que le princi- pal mécanisme physiopathologique mis en jeu dans le développement des lésions médiées par les anti- ŃRUSV pPMLP O·MŃPLYMPLRQ GX V\VPqPH GX ŃRPSOpPHQP HP le recrutement in situ de PNN. FH Q·HVP TX·HQ 2003 TXH OH 5+ M pPp GpILQLPLYHPHQP reconnu comme une entité clinico-pathologique dis- tincte du rejet cellulaire médié par les lymphocytes T. Le RH peut être classé, sur le plan antomo- clinique, en RH hyperaigu, aigu et chronique. - Le RH hyperaigu apparaît dans les minutes suivant la greffe et est caractérisé par une thrombose des vaisseaux qui provoque la nécrose du greffon. Il est dû à la présence de DSA anti-HLA préformés qui se IL[HQP VXU O·HQGRPOpOLXP GX JUHIIRQ HP HQPUMLQHQP classique. Ceci conduit à une stimulation de la cellu- le endothéliale qui va relarguer des facteurs procoa- gulants tels que le facteur von Willebrandt, provo- TXMQP O·MGOpVLRQ HP O·MJUpJMPLRQ GHV SOMTXHPPHV UHV ponsables de la thrombose des artères et de la nécro- se hémorragique du greffon. Les anticorps anti-HLA SUpIRUPpV VRQP MŃTXLV MX ŃRXUV G·pYpQHPHQPV LPPX nisant tels que transfusions, grossesses ou greffe an- térieure et sont majoritairement des immunoglobuli- nes (Ig) de classe G (IgG). De nos jours, ce type de rejet est évité grâce aux tests de crossmatch lympho- cytaire évaluant la compatibilité HLA entre le don- neur et le receveur. - Le RH aigu apparaît de quelques jours à quelques années après la transplantation et résulte de la pré- sence des DSA préformés ou de novo. Comme dans le cas du RH hyperaigu historique, les DSA se fixent C. NGO REJET HUMORAL EN TRANSPLANTATION PULMONAIRE

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à la surface des cellules endothéliales, ce qui entraîne leur activation et celle de la voie classique du com- plément (24) (Figure 1). Quoique similaire au RH hy- peraigu, le processus du RH aigu est toutefois moins sévère, dû à la mise en place de mécanismes de régu- lation élaborés par les cellules endothéliales limitant

O·MŃPLYMPLRQ GX V\VPqPH GX ŃRPSOpPHQPB

GMQV OM ŃMVŃMGH GH O·MŃPLYMPLRQ GX ŃRPSOpPHQP OH composant C4 est clivé en deux fragments: un petit fragment C4a ² une anaphylatoxine, ou médiateur GH O·LQIOMPPMPLRQ quotesdbs_dbs31.pdfusesText_37

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